慢性肾脏病

慢性肾脏病 慢性肾脏病(CKD)的发生率较高，其定义如下: 1) 肾脏损害(肾脏的结构与功能异常)超过三个月，伴或不伴肾小球滤过率(GFR) 的下降。表现为下列2种情况之一:异常的病理改变;出现肾脏损害的标志，包 括血或尿成分异常以及影像学检查异常。 2) 肾小球滤过率小于60ml/min，持续时间超过3个月，伴或不伴肾脏的损害。 根据肾小球滤过率(GFR)将CKD可分为5期: 分期 描述 GFRml/min 治疗计划 1 肾损伤，肾小球滤过率正常或升高 ?90 减少心血管危险因素 2 肾损伤，GFR轻度降低 60---89 评估疾病进展 3 GFR中度降低 30---59 评估和治疗并发症 4 GFR严重下降 15---29 准备肾脏替代治疗 5 肾衰竭 ,15、透析 肾脏替代治疗 根据血肌酐水平估算的GFR往往较实际水平偏高，而且血肌酐水平还受肌肉量，饮食等其他诸多因素影响，因此根据血肌酐水平估算的GFR并不十分准确。 慢性肾脏病病因 在我国，引起慢性肾脏病的病因中原发性肾小球肾炎(50%)仍占第一位，其次是糖尿病肾病(13.5%)、高血压肾病(8.9%)和多囊肾(2.7%)。 1) 原发性肾小球肾炎，在我国仍是引起慢性肾脏病的主要原因。继发性肾小球肾 炎，如:狼疮肾肾炎，过敏性紫癜性肾炎等如不及时治疗也有可能发展为CKD。 2) 糖尿病肾病 是糖尿病全身微血管并发症之一，常见于病史超过10年的糖尿病 患者，是1型糖尿病的主要死亡原因。 3) 高血压肾小动脉硬化 研究显示，在高血压患者中，血肌酐水平与平均血压有 显著相关性。 4) 肾小管间质疾病 包括慢性间质性肾炎，慢性肾盂肾炎，梗阻性肾病，药物性 肾损害等首先侵犯肾小管和肾间质，引起肾小管萎缩和肾间质纤维化。 5) 肾血管疾病 包括肾动脉狭窄、肾动脉栓塞、深静脉血栓形成等。血管病变通 过减少肾脏灌注或阻塞静脉回流引起肾脏损害。 6) 遗传性肾病 包括多囊肾，薄基底膜肾病、先天性肾病综合症等。 慢性肾脏病进展机制 影响CKD进展的因素: 1. 不可控因素 主要有年龄、性别、种族、基因和原发性疾病及其病理类型 1) 年龄 老年患者由于肾脏储备功能下降及其内在性自发的纤维化改变 2) 性别 男性ESRD的患病率较女性高，男性患者GFR下降亦较快 3) 种族 不同种族CKD进展的速度也不同 4) 基因 糖尿病肾病具有家族聚集性 5) 原发性疾病及其病理类型 糖尿病肾病患者GFR下降速度最快，几乎每年平 均下降10ml/min。肾脏的病理类型是影响CKD进展的最重要因素，膜增生性 肾小球肾炎进展快，微小病变性肾病一般预后较好。 2. 可控因素 包括蛋白尿 高血压 高血糖 低蛋白血症 吸烟 贫血及高脂血症等。 1) 蛋白尿 蛋白尿是糖尿病、进展性肾脏病和心血管疾病的一种独立危险因素。 蛋白尿的严重程度和持续时间是提示肾脏疾病预后的最重要临床指标。 2) 高血压 血压升高肾功能下降加快。舒张压超过90mmHg的患者，其肾脏病进 展速度是血压正常者的2倍。高血压还能增加CKD患者动脉粥样硬化的发生 率和死亡率。 3) 高血糖 高血糖是糖尿病肾病发生和进展的重要危险因素之一。 4) 吸烟 能直接损伤血管内皮细胞，促使血栓形成，并促进血管收缩，造成血 压升高，影响肾脏血流动力学。 5) 高脂血症 6) 其他因素 醛固酮能在完全阻断肾素血管紧张素醛固酮系统的情况下促进肾 脏基质增生，加速肾小球硬化和间质纤维化。另外贫血可影响肾血流量，导 致肾脏缺氧，促进肾间质纤维化。 肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾血管硬化是慢性肾脏病进展的病理基础。 1) 肾小球硬化 慢性肾脏病时残余肾单位肾小球的高滤过、高灌注状态是导致肾 小球硬化和肾单位进一步丧失的重要原因之一。低密度脂蛋白也能诱导肾小球 系膜细胞凋亡增加，使肾组织损伤加重。 2) 肾小管-间质纤维化 慢性肾脏疾病时残余肾单位处于高代谢状态，氧耗量增 加，氧自由基增多，同时存在蛋白尿等因素造成肾小管细胞损伤。同时炎症细 胞浸润、肾间质成纤维细胞活化，使得细胞外基质在肾脏间质过多的堆积。 3) 血管硬化 肾脏纤维化的过程一般也伴随着肾血管的硬化，肾血管硬化造成的 缺血、缺氧也是肾脏纤维化形成的重要影响因子。 慢性肾脏病的临床表现 终末期肾脏病(ESRD)时患者多有贫血、恶心呕吐、皮肤瘙痒、心功能不全等多系统 表现，严重者可有急性心力衰竭，严重的高钾血症，消化道出血，中枢神经系统功能障碍等。 水、电解质代谢紊乱和酸碱平衡失调 1) 代谢性酸中毒 在肾小管受损明显的慢性肾脏病如慢性间质性肾炎、慢性肾盂肾 炎等，部分患者于早中期就可发生阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒，常 伴有低钾血症。在酸中毒时可出现厌食、乏力、恶心呕吐、深大呼吸等。这些症 状可能是由于严重酸中毒时体内多种酶的活性受到抑制所致。长期持续酸中毒会 引起负氮平衡，蛋白质分解增加、心血管功能障碍等。 2) 水钠代谢紊乱 大多表现为水钠潴留，ESRD患者肾脏对钠负荷过多或容量过多的 适应能力下降，不能排除体内多余的钠和水分，导致水钠潴留。表现为皮下水肿 和体腔积液，可引起血压升高，左心功能不全和脑水肿。容量负荷过多时ESRD 患者血压升高的最主要原因。ESRD患者的低钠血症以水负荷过多引起的稀释性低 钠为多见。 3) 钾代谢紊乱 ESRD患者高钾血症和低钾血症均可出现，以高钾多见，尤其是合并 钾摄入过多，酸中毒，消化道出血，感染和创伤等情况时更易出现高钾血症。肾 脏排钾能力降低时，粪便排钾增多。一般当肾小球滤过率GFR小于10ml/min时 或尿量少于600ml时才会出现高钾血症。低钾血症一般在钾摄入不足，胃肠道丢 钾过多(胃肠引流，反复呕吐等)、利用排钾利尿药等情况时发生。 4) 钙磷代谢紊乱 ESRD患者由于肾脏1-a羟化酶的产生减少，钙摄入不足而导致 1-25(OH)2维生素D3的缺乏，引起血钙水平降低。由于肾功能下降，磷排除减 少而导致血磷升高，血磷水平升高则会与钙结合为磷酸钙沉积于软组织，进一步 加重低血钙。高磷血症，低钙血症和维生素D3的缺乏会刺激甲状旁腺激素升高， 引起继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良。 5) 镁代谢紊乱 GFR小于20ml/min时由于肾脏排镁能力下降，可出现轻度高镁血症。 血镁浓度高于2.0mmol/L时可出现腱反射减弱与消失，肌肉无力，血管扩张引起 低血压。 蛋白质、糖类、脂肪和维生素代谢紊乱 ESRD患者蛋白质代谢紊乱一般表现为蛋白质代谢产物蓄积、低白蛋白血症、 必需氨基酸水平下降等，主要是由于蛋白质分解代谢增强而合成减少，负氮平衡 和肾脏排泄能力下降所致，可导致免疫功能和体力活动下降。 糖代谢异常主要 包括糖耐量减低和低血糖，表现为空腹或餐后血糖水平升高，一般不出现明显临 床症状。 高脂血症也较多见。 其中维生素A水平增高、维生素B6和叶酸水 平缺乏。 心血管系统表现 1) 高血压和左心室肥厚 在ESRD患者中容量负荷过度是引起高血压的主要原因。 长期高血压、容量负荷过重和某些体液因子可引起左心室肥厚。 2) 心力衰竭 ESRD患者心力衰竭的发生率高达65%--70%，以左心功能衰竭多见。 其发生=与长期容量负荷过重、高血压和心肌病变有关。急性左心功能衰竭发 作时可有阵发性呼吸困难、不能平卧、急性肺水肿等表现。 3) 心肌病变 多种代谢产物在体内蓄积以及长期处于贫血状态均会损伤心肌。尿 毒症患者各种心律失常发生率明显增高，与心肌损伤，缺血，尿毒症毒素及其 电解质紊乱等因素有关。 4) 心包疾病 ESRD患者可发生心包积液和心包炎。心包积液的发生与尿毒症毒素 的蓄积，低白蛋白血症，心功能不全有关，少数可为感染性或出血性心包积液。 心包炎可分为尿毒症性心包炎和透析相关性心包炎。 5) 动脉粥样硬化和血管钙化 其发生与高血压，脂质代谢紊乱，活性氧生成增加 及抗氧化物质减少等因素有关。由于钙磷乘积增高，钙分布异常等，患者的血 管及其他组织发生转移性钙化。 呼吸系统表现 ESRD呼吸系统症状多与酸中毒，体液过多，心功能不全等因素有关。可表现为气促，气短，呼吸深长和肺水肿等。合并感染可出现体温升高，咳簌，咳痰等。尿毒症毒素蓄积可增加肺毛细血管通透性，引起“尿毒症肺水肿”，胸部X线检查可见“蝴蝶翼”征。 血液系统表现 贫血和凝血功能异常时常见的血液系统疾病。贫血的主要原因是肾脏合成的促红细胞生成素相对减少，所以称为肾性贫血。ESRD患者凝血功能异常，即容易出血，也容易发生凝血甚至出现血栓形成，出血一旦发生，不易止血，后果严重。血栓的形成是由于多种因素使血管壁的完整性受到破坏、凝血、抗凝和纤溶系统改变和血液粘滞性增高所致。 消化系统表现 常见的症状有食欲不振、恶心呕吐、口腔尿素味。消化功能异常主要与尿毒症毒素蓄积，酸中毒等有关。ESRD患者的消化道出血发生率明显增高，可表现为便血和呕血。出血与血小板功能缺陷。胃粘膜糜烂和消化道溃疡有关。 神经肌肉系统症状 早期常出现精神功能异常，典型特征为感觉迟钝、失眠、疲乏、情感淡漠、注意力不集中及近期记忆力丧失等。随着肾功能下降，逐渐出现意识模糊，震颤，惊厥，癫痫发作，最终出现昏迷。 骨骼病变 1) 高转化型骨病 主要组织学特征是骨形成和骨吸收明显增加，骨小梁周围大量纤 维化，成骨细胞和破骨细胞活性增加。 2) 低转运性骨病 特点为骨转运和重塑降低伴随破骨细胞和成骨细胞数量减少及 活性减低，包括骨软化和骨再生不良。骨再生不良可能与铝过量有关。 3) 混合性骨病 甲状旁腺功能亢进性骨病和骨矿化障碍同时存在，既有大量纤维化 组织的生成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增加。 皮肤表现 病人面色萎黄、色素沉着，皮肤干燥脱屑无光泽，弹性差，尿素随汗液排出沉积于皮肤或继发性甲旁抗钙沉积于皮肤，引起顽固性瘙痒。 终末期肾脏病的治疗 1. 严格控制血压 ，CKD1—4期合并蛋白尿(大于1g/d)或糖尿病肾病患者， 其血压目标值小于125/75mmHg，CKD1—4期无蛋白尿(小于1g/d)的患者 血压目标值应小于135/85mmHg;而对于CKD5期的患者由于血压的影响因素 较为复发，血压的参考目标应为小于140/90mmHg。 2. 应用ACEI和ARB 能够通过降低全身血压减少肾小球高灌注、高压力和高 滤过。ACEI和ARB由于其扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，从而 可直接降低肾小球“三高”状态，保护肾脏功能。ACEI和ARB还可以降低 蛋白尿。研究表明其对蛋白尿大于0.5g/d的CKD患者具有良好的肾脏保护 作用，同时可延缓CKD进展。蛋白尿大于(0.15—1.0)g/d的各种慢性肾 脏病患者，无论其血压是否升高，都应接受ACEI和ARB治疗，且最好在出 现肾功能不全前开始治疗。在应用过程中应同时检测患者的血肌酐和血钾水 平。 3. 严格控制血糖 对于糖尿病肾病患者，严格控制血糖是减少尿蛋白，延缓 CK进展的重要措施。患者的血糖控制要求空腹血糖小于6.7mmol/L，餐后血 糖小于7.9mmol/L,糖化血红蛋白小于6.4%。 4. 低蛋白饮食 低蛋白饮食对肾脏保护作用的机制有:减少肾小球高滤过，高 灌注;减轻局部RAS兴奋以及氧化应激代谢产物活性氧簇的产生，包括肾脏 和心血管等方面;减少蛋白尿，同时加用ACEI和ARB可使降尿蛋白作用明 显增强;改善胰岛素抵抗，减轻继发性甲状旁腺功能亢进。同时可补充复方 a酮酸制剂。 5. 降脂治疗 降脂药物中以他汀类药物目前临床使用比较广泛，其在预防动脉 粥样硬化，稳定粥样斑块等方面作用以十分明确。 6. 纠正贫血 肾性贫血发生机制主要是促红细胞生成素的减少及铁等造血原 料的缺乏，因此肾性贫血的治疗主要是补充EPO和铁剂。 7. 降低体重 超重患者(BMI,27kg/m2)适度减轻体重后蛋白尿明显减少且肾 小球滤过率稳定。 8. 调节钙磷代谢紊乱 CKD患者普遍存在钙磷代谢紊乱，其激发的甲状旁腺功 能亢进及肾性骨病可引起血管、瓣膜钙化，增加心血管并发症的发生和死亡 风险。 9. 应用醛固酮抑制剂 醛固酮通过增加集合管对水盐的重吸收，进而增大血压 和血容量来损伤肾脏。同时醛固酮和直接促进肾脏硬化和通过诱导细胞因子 的合成进而间接参加肾脏硬化的过程。而醛固酮受体拮抗剂螺内酯可降低此 效应。 慢性肾衰竭 慢性肾衰竭(CRF)是发生在各种慢性肾实质疾病后期的一种临床综合病征，以肾功能持久性减退、代谢产物潴留、水电解质酸碱平衡紊乱并产生个系统症状为主要表现。根据肾功能损害程度可分为四期: , 肾功能不全代偿期 肾单位减少25%--50%，内生肌酐清除率(Ccr)70—50ml/min， 血肌酐(Scr)133—177umol/L，血尿素氮(BUN)正常，常无明显症状。 , 肾功能不全失代偿期 肾单位减少50%--70%，Ccr50—25ml/min， Scr186—442umol/L，BUN,7.1mmol/L.肾功能不足以维持内环境稳定，病人有夜尿 多，乏力，食欲减退，体重下降，轻到中度贫血等表现。 , 肾功能衰竭期 肾单位减少70%--90%，Ccr25—10ml/min，Scr上升至 451—707umol/L，BU N上升至17.9—28.6mmol/L。肾功能不全期的症状进一步加 重，并有少尿，等渗尿，血磷升高，血钾、钠可降低，常有代谢性酸中毒，但无并 发症。 , 尿毒症期 残存肾单位少于10%，Ccr小于10ml/min，Scr,707umol/L，BUN, 28.6mmol/L，病人常有严重的代谢性酸中毒和水电解质紊乱，尿毒症症状显著，包 括恶心呕吐，重度贫血，心包炎等全身各系统受累表现，其中神经精神症状尤为突 出，可出现烦躁不安，抽搐，嗜睡，昏迷等。 病因及发病机制 病因 慢性肾小球肾炎占慢性肾衰竭的50%--60%，慢性肾盂肾炎占15%--20%，多囊肾、肾小管性酸中毒，过敏性紫癜，痛风、糖尿病肾病、镇痛药和重金属(铅、铬、锂)中毒等。 发病机制 1) 健存肾单位的入球小动脉阻力下降，而出球小动脉阻力增加，导致肾小球内高 压力、高灌注和高滤过。此“三高”机械性损伤使血管内皮细胞完整性遭受破 坏，肾小球内微血栓，微血管瘤形成，基膜通透性改变，系膜细胞增生扩展， 最终导致肾小球硬化而功能丧失，健存肾单位进一步减少。 2) 矫枉失衡学说 当GFR小于30ml/min时，尿磷减少而血磷升高，磷阻止肠钙吸 收而导致血钙降低，随着肾单位的继续减少，血磷再度升高，形成反馈的持续 性刺激，导致继发性甲状旁腺功能亢进，PTH持续升高并成为毒性物质，促使钙 离子由细胞外向细胞内转移，骨钙游离到血中，引起骨质脱钙，肾性骨病，转 移性钙化和周围神经病变。