Fbxw7研究进展

Fbxw7研究进展 14临本1班胡宝扬140101107 [摘要]:泛素 - 蛋白酶体系统(UPS)控制在空间和暂时的广泛细胞过程。UPS 的缺陷功能已与疾病的阵列,包括癌症。F-box家族蛋白是泛素蛋白酶体系统的重要组成部分,FBXW7是F-box家族蛋白中研究较多的成员之一。详细的了解的FBXW7调节在起始和癌症进展的蛋白质的网络的贡献将促进候选干预目标在人类癌症的鉴定[1]。 [关键词] :fbxw7;泛素蛋白酶体系统;癌症;mTOR信号;白血病 泛素-蛋白酶体系统一个多步骤反应过程,有多种不同蛋白质参与。蛋白质先被泛素(多肽)标记,然后被蛋白酶体识别和降解。通过这样一个需要消耗能量的过程,细胞以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解[2]。UPS主要通过一系列酶的共同配合发挥功能,即泛素激活酶(E1),泛素结合酶(E2),泛素连接酶(E3)以及26蛋白酶体[3]。E3泛素连接酶决定了泛素化过程的特异性,E 3泛素连接酶主要有两类,即:RING-指型蛋白和HECT-结构域型蛋白[4]。含有Cullin蛋白亚单位 的Ring类E3连接酶(cullin-ring-based E3-ligases,CRLs)是研究较多的一种[5], SCF (Skp-cullin-F-box)FBXW7 在结直肠癌中的研究进展龚建,等 791复合体是该连接酶的代表之一[6],该复合物由4个成员组成[7],即连接蛋白(Skp1)、支架蛋白(Cullin)、环指蛋白(Ring box 1,Rbx1)和F-box。Skp1连接Cullin蛋白和F-box 蛋白,在这个复合体中 发挥适配器的作用;Cullin蛋白是这个复合物结构的支架,与Skp1蛋白的氨基酸末端相连;Rbx1蛋白与泛素转移酶结合;F-box蛋白是底物和E3连接酶之间的桥梁,负责蛋白底物的特异性识别和泛素连接,决定了底物蛋白泛素化降解的特异性[8]。目前已知的F-box蛋白大约69种,因其有约40-50个氨基酸组成共同的结构域因此而得名[9]。UPS作为药物靶的重要性被成功使用蛋白酶体抑制剂的抗多发性骨髓瘤下划线。靶向UPS的其他成分的药物也显示出有希望的结果在临床前或早期临床试验[10]。重要的是,各种癌症进行影响UPS的突变。一个突出的突变目标是FBXW7时,SCF(SKP1-CUL1-F框)泛素连接酶复合物的衬底针对亚基。控制FBXW7胚胎干细胞(ESC)的多能性通过调节的关键蛋白质的稳定性,并影响诱导多能干细胞(iPS 细胞)的重编程效率。 1 FBXW7 基因的结构及功能特点 FBXW7最早于1976年被Hartwell在果蝇中作为细胞周期的调节蛋白被发现,命名为Cdc4[11]。 FBXW7基因在人类染色体中定位于4号染色体 (4q31.3),由1个特异性的外显子和 1 0个共有的外显子组成,经拼接产生FBXW7 α、FBXW7β和 FBXW7γ三种亚型[12],其中FBXW7α在细胞中含量最多[13]。这3个蛋白亚型的C端较保守,均含有F-box和W D重复的结构域,但其N末端结构不相同,造成了这三种蛋白亚型表达和功能的特异性。FBXW7α定位于细胞核内,受蛋白激酶 C的调节[14],主要在小鼠体内表达;FBXW7β主要位于胞质的内质网上,有助于细胞的抗氧化应激[15],在脑组织中表达较多。FBXW7γ主要在核仁,骨骼肌中含量较多。FBXW7不同亚型的蛋白对刺激的反应程度是不一样的,例如,化疗药物如顺铂、依托泊苷、长春新碱以及紫外线刺激能明显提高 FBXW7β mRNA表达,但是FBXW7α和FBXW7γ对这些化疗药物刺激不敏感,紫外线刺激可以上调 FBXW7β 但是降低FBXW7γ基因的表达[16]。有研究[17]表明,抑制FBXW7的表达有利于胚胎干细胞向多能诱导型干细胞的分化。这些研究给我们的启示是,不同的刺激可以影响不同FBXW7不同亚型的基因或蛋白,因此,FBXW7或其亚型的基因状态可能是影响药物疗效的因素之一。 2.国外在血癌上fbxw7的研究 FBXW7泛素连接酶在白血病和超越RSS新兴角色:FBXW7经常突变在T-ALL [18]。大多数突变导致WD40域形成一个β螺旋桨结构为磷酸化底物[19]的结合是重要的内氨基酸取代在三个关键的精氨酸残基(Arg465Cys /他的,Arg479Leu和Arg505Cys)。这些点突变频繁发现于一个杂合状态和因为FBXW7充当二聚体,它们差异影响其取决于FBXW7衬底亲和力基底的稳定性。 白血病起始细胞(低收入国家)由细胞组成的罕见亚群白血病的传播至关重要的。低收入国家像在几个方面,包括自我更新,多能性和静止[19]造血干细胞。低收入的静止状态已经提出向白血病耐常规化疗。此外,静止有助于慢性粒细胞性白血病(CML)的患者中完全缓解的复发,与酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗的停药后。因此,了解由低收入国家保持平静的机制是非常重要的。 FBXW7具有低收入静止维护通过降解c-Myc的中心作用。 FBXW7是慢性粒细胞白血病的开始和维持关键和调节LIC动态平衡。此外,FBXW7表达是必要的维护的c-Myc的有利的CML LIC细胞阈值。从治疗的角度看,FBXW7损失导致低收入的敏感性增加伊马替尼而治疗结合FBXW7消融和伊马替尼给药导致低收入根除在CML中[20](图1)的小鼠模型。有趣的是, FBXW7耗竭和化疗诱导凋亡的人类CML低收入国家的组合,同时使造血干细胞相对不受影响。 FBXW7消融和随后的c-Myc的积累消耗低收入国家慢性粒细胞白血病。在野生型FBXW7肿瘤,FBXW7目标的c-Myc的蛋白酶体降解和维护低收入国家。虽然化疗消除了大部分肿瘤,低收入国家活下来领先于停药(顶部)复发。在FBXW7缺陷肿瘤, c-Myc的积累导致p53依赖的LIC细胞凋亡。剩余的循环癌细胞易受化疗。FBXW7级别可能会导致在正常的蛋白质,因此有可能成为致癌的丰度细微量的变化。一个共同的突变体的功能,FBXW7 R465C,已经研究在T-ALL。 FBXW7突变协同作用与Notch 信号通路放松管制,加快白血病。小鼠移植骨髓细胞表达Notch1ΔE,Notch1基因的截短形式,是在一个配位体无关的方式组成型活性,和突变FBXW7开发疾病比移植了细胞表达Notch1ΔE和为野生型为FBXW7或FBXW7小鼠更快+/-。这表明,错义突变,破坏精氨酸残基,其结合的磷酸化底物,不是简单丧失功能的等位基因而是作为显性负等位基因。这解释了强进化选择在癌症的错义突变在这些严格的位置。 引人注目的是,Myc蛋白诱导的杂合FBXW7错义突变的中间水平没有损害的HSC功能。在LIC人口显著高于FBXW7 -mutant T-ALL比FBXW7野生型T-ALL。 FBXW7的突变导致的Myc蛋白质,键T-ALL癌基因的稳定化。通过在体内白血病进展跟踪Myc 的蛋白水平,研究者发现移植了高-Myc的低收入小鼠外周血中已显著增加白血病细胞的数目和屈服于T-ALL而低-Myc的接收者显示完整白血病 - 自由生存。 Notch1的和Myc基因,Notch1的直接转录目标,共同定位在大多数网站在T-ALL细胞。这导致Notch1的策划的致癌途径的Myc蛋白介导的扩增。靶向使用BET-BRD4抑制剂JQ1减少被上调由于突变FBXW7活性的基因的表达Myc的转录[21]。因此,小分子Myc在T-ALL和LIC人口的后续枯竭目标可能是一种有效的治疗策略。 3国外在急性淋巴细胞白血病上研究进展 在成人急性淋巴细胞白血病组研究(GRAALL)最近报道的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)窝藏NOTCH1和/或FBXW7(N / F)突变显著更好的结果与未突变的T-ALL相比。尽管这样,患者的N / F-突变T-ALL丰富的复发三分之一。 在一系列212成人包括在多中心随机GRAALL-2003和-2005试验T形承滴盘,我们搜寻了额外N / K-RAS突变和PTEN缺陷(突变和基因缺失)。 N /?F突变中的212例143(67%)鉴定,并缺乏N /?F突变证实要与预后不良相关联。的K-ras,N-RAS,和PTEN的突变/缺失的175例3 191(1.6%)191 17 (8.9%),和21(12%)进行了鉴定,分别。对N /?F突变的有利预后的意义仅限于患者无RAS / PTEN异常。这些意见使我们提出了一个新的T-ALL oncogenetic分类定义的低危患者为那些N /?F突变,但没有RAS / PTEN突变(97 189例; 51%)和所有其他患者(49%;其中13 %与N / F和RAS / PTEN突变)为高风险的患者。在多变量,这oncogenetic分类仍然是唯一显著的预后协变量(无事件生存率:风险比[HR],3.2; 95%CI,1.9?5.15,P <0.001;和总生存期:HR,3.2; 95% CI, 1.9?5.6; P <0.001)。 这些数据表明,为N /?F突变在不存在的RAS或PTEN的异常的存在下在成人T-ALL的近50%的预测好结果。相反地,由于没有N / F或的RAS / PTEN的改变存在标识的患者预后较差剩余队列。 4.国外FBXW7通过抑制mTOR信号限制髓鞘化的研究 脊椎动物中枢神经系统发展的一个重要特征是绝缘膜髓鞘轴突上特定量的形成。中枢神经系统髓鞘是由少突胶质细胞,神经胶质细胞扩展多个膜工艺包裹多个轴突产生。最近的数据显示,通过信令雷帕霉素的机械目标介导的蛋白(mTOR)丝氨酸/苏氨酸激酶促进髓鞘形成,但调控mTOR活性的髓鞘形成因素仍然定义不清。通过在斑马鱼的正向遗传筛选中,我们发现,突变FBXW7的,其编码SCF泛素连接酶靶向蛋白降解的底物识别亚基,导致hypermyelination。在已知的FBXW7目标是mTOR 的。在这里,我们提供的证据表明,mTOR信号通路活性升高的FBXW7突变的斑马鱼幼体少突胶质细胞系细胞。 mTOR的功能的遗传和药理抑制抑制从FBXW7功能丧失而产生的过剩的髓鞘基因表达,这表明mTOR的是FBXW7在少突胶质细胞的功能上相关的目标。 FBXW7突变幼虫包裹轴突与更多的髓磷脂膜比野生型幼虫和显性负FBXW7少突胶质细胞特异性表达产生更长髓鞘。我们的数据表明,FBXW7限制的mTOR 的髓鞘促进活性,从而用作对发育髓鞘的重要制动。 髓鞘,一个专门的,蛋白丰富膜的ensheaths和绝缘神经纤维,有利于电脉冲长距离的快速传导。在髓鞘形成或维持异常导致智力和运动障碍,提高必要旨在促进髓鞘形成的治疗策略。该mTOR激酶是髓鞘形成的强大推动力,但在髓鞘形成规范的mTOR功能的机理尚不十分清楚。我们的研究表明,FBXW7,一个泛素连接酶靶向其他蛋白质降解的一个亚基,通过限制的mTOR功能充当制动器对髓鞘形成。这些结果表明,FBXW7有助于调发展过程中产生髓磷脂的量和提高的可能性,FBXW7可能是髓鞘促进疗法的靶。 结语:新FBXW7基板积累数据加强了我们由FBXW7调控的各种致癌和非致癌途径的理解。热休克转录因子1(HSF1)是致癌的多方面的修改[22]。 HSF1是非癌基因成瘾的调解员和编排的转录程序,提供关键的救济癌细胞遇到的proteotoxic压力。通过保守HSF1 phosphodegron主题由GSK3β和磷酸化ERK1与HSF1 FBXW7交互。从外源应激[23]在恢复期间FBXW7缺乏导致核HSF1具体和有缺陷的热休克响应衰减稳定。在黑色素瘤,FBXW7经常发生突变或沉默[24]。 FBXW7缺乏导致核HSF1的积累和转移促进转录程序的后续激活黑色素瘤[25]。 FBXW7的基材包括调节复杂的转录程序,如MYC,Notch和HSF1的转录因子。这FBXW7调节CDK8模块通过针对MED13 / 13L降解势必中保量的调查结果表明,在全球转录调控的FBXW7作用可能会更广阔[26]。FBXW7的基因或者蛋白状态可能将会是指导临床个体化用药的一个的方面。研究制定靶向FBXW7基因治疗恶性肿瘤的策略将来可能会使肿瘤患者受益,但是目前还有很多问题摆在研究者面前,FBXW7作为抑癌基因和其他抑癌基因[如p53、APC (adenomatous polyposis coli)]的相互作用关系究竟是什么,是否FBXW7基因突变的肿瘤同时合并有其他基因的突变?同一组织中是否存在FBXW7与F-box家族其他成员竞争性降解底物蛋白?FBXW7基因状态与不同化疗药物耐药?不同亚型的FBXW7基因是否在肿瘤中的不同表达?虽然困难重重,但是可以相信,未来关于F-box家族蛋白在肿瘤中的功能的研究必将有一个新的视野。 参考文献: 国外文献:Emerging roles for the FBXW7 ubiquitin ligase in leukemia and beyond Kourtis, Nikos; 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