早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿预后分析

早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿预后分析 ? 丕兰三 论文作者签名: 指导教师签名: 论文评阅人?:篮翌黄筮煎 评阅人:翅塑:应垒丝 评阅人: :耋西旋投 至孑生‘曼 答辩委员会主席: 委员: 委员: 委员: 磁建等童让 委员. 委员: 知 .弘彳 答辩日期: 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研 究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果,也不包含为获得浙江太堂或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名: 导师签名: 玉兰乏 沙 签字日期: 芦门年 月珀日 弘月?夕日 签字日期:少,年 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解 有权保留并向国家有关部门或机构 浙江太堂 送交本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅。本人授权逝江太堂可以 将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播,可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 保密的学位论文在解密后适用本授权书 学位论文作者签名: 壶兰兰 锄张沙 签字日期: 月予日 签字日期:沙一年丫 划年?月哆日 浙江大学硕士学位论文 致谢 致谢 值此论文完成之际,首先我要感谢悉心关怀与培育我的导师王正平老师,王 老师广博深厚的学识,严以律己的作风,细心严谨的精神,随和耐心的态度, 深 深影响了我,不仅在我的学习中,而且在我的日常生活工作中,起到了潜移默 化 的作用,将使我终身受益。 此外,我要衷心地感谢产科何赛男、罗腾飞,妇科黄夏娣等诸多老师及全体 医护人员,感谢他们在临床工作中给予的指导、帮助和支持。 同时,我要特别感谢我的家人,朋友及同学,正因为有他们的支持与鼓励, 才使我能不断克服困难,进步学习。 最后,我要向审阅论文的专家们表示深深的谢意。浙江大学硕士学位论文 中文摘要 早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿预后分析 浙江大学医学院 妇产科学 上上. 硕士研究生 珂丘二二 王正平 导 师 中文摘要 目的 探讨早发型妊娠期肝内胆汁淤积症蛐 印,患者的围生儿预后。为临床早期筛查、诊治提供依据。 方法 收集浙江大学医学院附属妇产科医院年至年患者中起病孕 周小于周病例例作为研究组,对照组为随机抽取同期患者起病孕周大 于周病例共例,两组均排除双胎妊娠,子痫前期重度等合并有严重产科并 发症者。记录所有患者围生儿的孕龄、羊水粪染、胎心监护、体重、新生儿 评分、终止妊娠方式、胎儿存活状况等,并对其进行回顾性对照分析。 结果 起病孕周小于周的患者新生/『出生体重低于起病孕周大于周者 .;起病孕周小于周的患者围生儿死胎率,剖宫产率,早产率,重 度窒息率均高于起病孕周大于周者.;起病孕周小于周的患者 围生儿出现胎儿窘迫率,窒息率与起病孕周大于周者无显著性差异.。 结论 起病孕周小于周妊娠期肝内胆汁淤积症患者的围生儿预后明显差于起 病孕周大于周者,故孕期应加强筛查,并依据病情期待治疗,选择合适的 时机及方式终止妊娠,改善围生儿预后。 关键词 妊娠;胆汁淤积;围生儿;预后;早发型浙江大学硕士学位论文 英文 摘要 ? 够 ,? 耐闭, . 、 疝 坝 ?姗 砌 印砌 锄 . 甜, 铆 . 锄, 毋 们 “ 锄 . 、 、 、迳、、?鼻仃。 印 、 沁 ?锄【 、 、 肌 铆 础’ .,蛐 ,印 切 帆 俩 鲥 .. . 砌 砌 浙江大学硕士学位论文 英文摘要 . ; : 啪; 出;; ?浙江大学硕士学位论文 缩略词表 缩略词表 缩略词 英文全称 中文译名 艘 矗 三磷酸腺苷 甘胆酸 促红细胞生成素 、 表皮生长因子 册 砌 妊娠期肝内胆汁淤积症 印 . 无应激试验 早产 锄 巧仃 呼吸窘迫综合征 总胆汁酸总胆红素血管内皮生长因子 啪 目 录 致谢? 中文摘要? 英文摘要缩略词表一 目 录 正 文 前言??.. 资料和方法??.. 结果??一 讨论结论参考文献? 综 述??. 作者浙江大学硕士学位论文 正文一前言 早发型妊娠期肝内胆汁淤积症围生儿预后分析 浙江大学医学院 妇产科学 乐.址皿 硕士研究生 血二二 导 师 王正平 前言 妊娠期肝内胆汁淤积症 伊,是一种在妊 娠期出现皮肤瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠期并发症,好发于妊娠中晚期【】,但 近几年的临床观察中发现,早发型起病孕周在周前有所增加。在 各个国家的发病率有很大差异,有明显的地域和种族差异,北欧的瑞典、芬兰,南 美的智利、玻利维亚是高发地刚,而我国长江流域的四川、重庆和长江三角洲是 发病率较高的地区。在我国的发生率达.%【】 是一种表现比较特殊的疾 病,目前其确切的发病原因尚未十分明确,但从大量的流行病学材料以及临床观 察及实验室研究,可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以 及遗传因素、抗心磷脂抗体、硒等密切相关。的主要临床表现为瘙痒及黄疸, 伴有胆汁酸及胆红素增高。主要的危害不是对孕妇,而是对胎儿,致围生儿结 局不良,可导致早产发病率%一%【,胎儿宫内窘迫率%一%【?,胎 死宫内率.%一%【’。特别是妊娠晚期突发性胎儿死亡,称为胎儿猝死 .阿,既难以预料又无法有效监测。另有研究指出,不明原因的 死胎、死产中有半数是由引起。世纪年代以前对的认识不足,对 的处理只是一般的期待疗法等其自然分娩,其围生儿的死亡率达.%,之后 随着对的认识的增加,在产前采取加强监护,胎儿一旦成熟即选择性终止妊 娠,则的围生儿的死亡率下降到.%以下。 对围生儿的预后分析中,大量文献研究将血总胆汁酸、胎动改变、羊水粪染 情况、血清转氨酶、发病孕周作为预测围生儿预后不良的敏感指标,及影响胎儿浙江大学硕十学位论文 正文一前言 死亡的高危因素。 的胎儿窘迫发生率和围生儿死亡率较高。戴钟英的年例 围生儿死亡率为.%,远较同年的围生儿死亡率 .%为高【】。而发 现血胆酸水平越高,胎儿窘迫发生率也越高【】。发现母体胆汁酸水平每增 加/,新生儿呼吸窘迫综合征、国发生的可能性就增加.%【】,对 例妊娠其中例进行的一项前瞻性队列研究,研究表明患者 血清胆汁酸水平与胎儿出现并发症早产、胎儿宫内窘迫、羊水胎盘粪染的可 能性呈正相关,当母体血清胆汁酸岬?/时将出现更高的危险性【。另 有研究表明,孕妇胆汁酸达/后,血中的胆汁酸每增加啪/,出现 胎儿并发症的可能性就增加%一%【”】。多数研究者认为,出现胎儿死亡或产 时胎儿窘迫可能是胎儿急性缺氧的结果。年报告用不同浓度的胆 酸对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定的关系,即高浓度时,血管收缩 明显,因此重度,高胆红素血症可使胎盘绒毛表面的血管痉挛,血管阻力增加, 流经胎盘间隙的氧合血流量明显降低,导致胎儿灌注及氧交换急剧下降而引起胎研究发现, 儿窘迫,胎儿体内胆酸淤积越多,其窘迫率越高【】。曲 患者胎儿窘迫率为%.%,羊水污染率为%【胎儿体内高胆酸可刺激胎 儿结肠运动排出胎粪,导致羊水粪染。起病孕周越早,往往血胆酸水平越高, 尤其是早期未发现,未及时诊断及治疗的患者。 有研究者认为,虽然研究表明母体和胎儿循环胆汁酸水平与胎儿不良结局有 某种相关性,但高胆汁酸水平却不能直接解释胎儿不良结局。因为患者子宫 及胎盘血流量监测显示子宫动脉血流、脐动脉血流和胎儿大脑动脉的血流速度指 数与正常对照相比无显著差异,而胎儿缺氧是一个急性过程,往往在临产前才突 然发生,而此时血循环中胆汁酸可能处于高水平已经较长时间。出现胎儿缺氧或 死胎时往往伴有宫缩,如果母体血和脐血高胆汁酸水平是导致胎儿缺氧的直接原 因,那么胎儿缺氧表现就应该与血清高胆汁酸水平有某种同步性,而不应该是一 个临产时才表现出来与宫缩有关的急性过程,因此在高胆汁酸水平与胎儿不良结 局之间应该还存在其他环节,但目前的研究没有进一步的相关证据。 浙江大学硕士学位论文 正文一前言 以往的研究表明,多发生于妊娠晚期,但近几年来,随着对认识的增 加,临床医生及孕妇对此疾病的关注,以及临床检验技术的进步,越来越多的患 者在孕中期就诊断为,由此引发出早发型的概念,但尚缺乏其导致早产、 胎儿窘迫、新生儿窒息、围产儿死亡等围生儿预后系统研究。. 本研究通过收集浙江大学医学院附属妇产科医院年至年年的 起病孕周小于周病例例,与同期起病孕周大于周病例例进行回顾 性对照研究,来探讨早发型患者的围生儿预后情况,以引起临床医生及孕妇 足够的重视,为临床筛查、诊治及有效地改善早发型围生儿预后提供依 据。浙江大学硕士学位论文 正文一资料和方法 资料和方法 .临床资料 选择年月一年月在浙江大学医学院附属妇产科医院分娩的 患者例,排除双胎妊娠,子痫前期重度,中央性前置胎盘,疤痕子宫等合并 严重产科并发症病例。以起病孕周前为界划分为早发型,共有例 患者纳入本研究组,患者孕龄.岁,平均孕龄为岁。对照组为随机抽取同 期患者中孕周大于周起病的病例共例,孕龄.岁,平均孕龄为 岁。 . 的诊断【’】 ’ ’’ ’’ ? ?妊娠期出现皮肤瘙痒,或伴不同程度的黄疸;?实验室检查:血清总胆汁酸 水平升高/,或血甘胆酸水平升高吲,伴或不 伴转氨酶刖一及、血胆红素升高;?妊娠是引起皮肤瘙痒及生化异常的唯一 原因;?妊娠终止后症状体征和生化异常指标迅速消失或恢复正常。 .胎儿窘迫的诊断标准【】 ?羊水粪染一?度。?宫缩间歇期听诊次以上,胎心率次/或 次/或次/。 次次/重度胎心率异常为 ?胎心 电子监测出现晚期减速,频发变异减速。 ?基线率异常、变异减少或消失, 无反 应型。 ?胎动每小时小于次或较原来的胎动次数增加/或减少/,经观 察,仍不能恢复者。达到以上任一项即可诊断为胎儿窘迫。 .研究方法 ..排除双胎妊娠,子痫前期重度,中央性前置胎盘,疤痕子宫等合并严重 产科并发症病例。将起病于周前病例 例患者纳入本研究组,随机抽取 同期患者中起病于周后病例例。 ..病史收集:记录所有患者的孕龄,发病孕周,分娩时羊水粪染程度, 胎心监护,胎动,体重,新生儿评分,终止妊娠方式,有无死胎等情况。然后对 浙江大学硕士学位论文 正文一资料和方法 其结果进行统计、整理与分析。其中羊水的观察分级为【卅:。为羊水清亮 且呈现浅 绿色;。为羊水呈黄绿色并浑浊;?。则是羊水稠厚,呈棕黄色。而新生儿. 评分为【川: 分为无窒息状态, ?分无轻度窒息,一分为重度窒 息。 ..所有数据均采用统计软件进行处理,计量资料采用检验,计 数资料采用矛分析检验,检验水准..浙江大学硕士学位论文 正文一结果 结果 .两组新生儿早产率比较 两组新生儿早产率差异有统计学意义检验,早发型患者的早产率 %明显高于晚发型患者的早产率%。 表两组新生儿早产率比较 .,.木。 .两组新生儿出生体重比较 两组新生儿出生体重差异有统计学意义检验,.,早发型患者 的新生儿出生体重.士.明显低于晚发型患者的新生儿出生体 重.士.。 表两组新生儿出生体重比较士 组别 新生儿体重 周 .士. ?周 .士. .毋.。 .两组死胎率比较 两组死胎率差异有统计学意义矛检验,早发型患者的死胎率% 高于晚发型患者的死胎率%。 浙江大学硕士学位论文 正文一结果 表两组死胎率比较 矛.,. .两组剖官产率比较 排除死胎所致的引产,两组剖宫产率差异有统计学意义 检验,早发型 患者的剖官产率.%高于晚发型患者的剖宫产率.%。 表两组剖官产率比较 .,. .两组胎儿窘迫率比较 两组胎儿窘迫率差异无统计学意义检验,早发型患者的的胎儿窘迫 率.%与晚发型患者的胎儿窘迫率.%无显著差别。 表两组胎儿窘迫率比较 .,.浙江大学硕士学位论文 正文一结果 .诊断胎儿窘迫的不同临床指标构成比比较 两组诊断胎儿窘迫的临床指标中,均只含羊水粪染及胎心监护异常,而无胎 心率变化、胎动异常。两组构成比差异有统计学意义矛检验,胎儿窘迫的诊 断 依据中,早发型患者羊水粪染的构成比.%低于晚发型患者的的 羊水粪染的构成比%。 表两组胎儿窘迫诊断的不同临床指标构成比比较 . .两组新生儿窒息率比较 两组新生儿窒息率差异无统计学意义检验,早发型患者的新生儿窒 息率.%与晚发型患者的的新生儿窒息率.%无明显差别。 表两组新生儿窒息率比较 .,. .两组新生儿窒息程度的比较 两组新生几发生窒息中窒息程度有统计学意义检验,早发型患者的 新生儿重度窒息率%高于晚发型患者的的新生儿重度窒息率%。浙江大学硕十学位论文 正文一讨论 讨论 本研究结果表明:对胎儿危害极大,尤其是早发型,虽胎儿窘迫率、 新生儿窒息率两者无显著性差异,但其死胎率,早产率,剖宫产率,重度窒息率 却明显高于晚发型,故需加强对的早期筛查及早期治疗。早期主要依靠对 的临床表现的重视。每次产前检查时,妇产科医师都应仔细询问病史,有无搔 痒及发生部位,并及时检测肝功能、胆酸水平,对已确诊的孕妇,在产前产 时应重点监护,积极处理。包括对胎儿监护、改善胎盘循环、加速胆汁酸排泄、 促胎肺成熟等治疗。致胎儿官内死亡常常是难以预测的猝死,在确定胎肺成熟 之后适时终止妊娠,是预防胎儿猝死的主要方法。 许多研究者就妊娠期肝内胆汁淤积症致胎婴儿不良预后的病理生理机制做了 大量研究。 胆汁酸作用: 胆汁酸的细胞毒性作用:研究表明胆汁酸对红细胞、肝细胞、胃肠黏膜上皮 细胞及心血管内皮细胞等均有浓度及时间依赖的细胞毒性作用。胆汁酸通过抑制 线粒体的氧化磷酸化使合成下降,能量减少,钙泵活力降低;而细胞膜对 的通透性增加,细胞外内流,严重的钙超载,促发和加重继发性脑损伤,导致 神经细胞凋亡及死亡,影响神经细胞的结构和功能。此外,胆汁酸引起细胞凋亡 及坏死与其浓度及作用时间相关,低浓度的胆汁酸可致肝细胞凋亡,高浓度的胆 汁酸可致肝细胞坏死。而当胆汁酸处于高浓度时,即使与细胞短时间接触,也可 引起凋亡,而羊膜细胞的凋亡可引起胎膜结构异常,最终引发胎膜早破。总之, 胆汁酸通过其细胞毒性作用使细胞能量衰竭,氧自由基损伤,生物膜及细胞凋亡、 坏死等方式导致胎儿的不良预后。 胆汁酸对胎盘血流灌注的影响:对患者的胎盘进行组织形态学研究,发 现其绒毛水肿、绒毛间腔狭窄,这均与胆汁酸淤积有关。据文献报道四患者的 胎盘绒毛间隙仅为正常间隙的%,而胎盘绒毛交换的表面积及绒毛胎儿毛细血 管表面积与正常胎盘相比并无差异,胎盘小叶对氧气的转运速度在各时间点与正 浙江大学硕士学位论文 正文一讨论 常胎盘小叶相似,这说明患者胎盘血流灌注的变化对胎盘血流交换的影响并 不大,故不足以导致胎儿宫内慢性缺氧。故目前认为胎盘绒毛间隙狭窄 只是引起胎盘的氧储备能力下降,使其处于临界状态,当临产时出现规律而强大 的官缩时,胎儿难以承受而出现官内窘迫。 胆汁酸对促红细胞生成素的影响:有报道称患者的脐血水 平明显低于正常胎儿【。高浓度胆汁酸可影响具有膜脂类双层结构的红细胞,干 扰膜组织成分的有序排列,引起膜脂质和膜蛋白的丢失,细胞形态及功能改变, 红细胞膜流动性降低,变形能力减退。有学者检测母体红细胞膜酶的活 力,发现酶活性随病情加重而下降,且与胆酸浓度呈负相关,由此推测可能存在 代谢障碍,使胎儿合成不足,影响红细胞的生成、分化及成熟,致胎儿 的血液携氧能力降低。这可能与所致胎儿生长受限相关, 使其在急性应急情 况如宫缩时更易致急性缺氧窒息。 胆汁酸对子宫肌的作用:等【】学者通过对人体离体子宫肌的研究, 发现当胆汁酸与子宫肌细胞一起培养时,缩官素受体表达会增加,从而对缩宫素 的敏感性增加。与正常孕妇相比,孕妇在更低浓度的缩宫素下即可产生次/ 分钟的子宫收缩,故易致早产。 胎盘因素:胎盘是胎儿与母体间进行物质交换的器官,胎儿血液是经绒毛毛 细血管与绒毛间隙中的母血进行物质交换的,故绒毛间隙面积的改变将直接影响 【】 胎盘功能及宫内环境,而患者的胎盘绒毛间隙仅为正常间隙的%。 等研究发现胆汁酸可损害细胞器,导致多核细胞的生理功能失常,从而影响胎盘的 也 合成和转运功能。此外,血管内皮生长因子 如’ 分布于胎盘滋养层细胞,胎盘血管及绒毛间质,由血管平滑肌、内皮细胞产生, 具有促进新生血管生成,维持血管壁的完整性和通透性,调节内皮细胞间及内皮 细胞与基质间的相互作用。在妊娠早期胎盘滋养细胞产生,促进胎盘血管网 络的发育。在妊娠晚期血管生成量下降时调节血管通透性,维持母胎之间的 营养 交换功能。研究发现的高浓度胆汁酸的毒性作用可以损伤血管内皮细胞,导 致患者血管内皮细胞分泌减少,造成胎盘毛细血管发育不良或通透性降低,浙江大学硕士学位论文 正文一讨论 这也可能成为患者胎儿窘迫和胎死宫内的一个重要原因。 胆红素的协同作用:胆红素本身具有细胞毒性,可以抑制神经细胞的氧化磷 酸化,使触曙生成减少。当胆红素与小脑神经元一起培养时,可选择性地诱导小 脑颗粒神经元凋亡;与脐血红细胞一起培养时,可引起红细胞酶活性下降。 同时,间接胆红素在水中的溶解度很低,易与细胞膜脂类结合,降低细胞膜的流 动性,并且胆红素可以增加胆汁酸的细胞毒作用,使胆汁酸的毒性加大,可能是 通过增加胆汁酸与磷脂的比率有关【】。此外,时母体高浓度的胆红素通过胎 盘进入胎体,使红细胞胞膜上的/一酶也受到影响,导致携氧能力降低。 代谢障碍:孕妇的胎儿对类固醇物质代谢障碍,无力将胎盘产生的大量 一一羟基一去氢表雄酮转变为惰性较大的雌三醇,而只能转变为活 性较大的雌二醇,而其可以上调子宫内膜的催产素受体表达,影响子宫收缩蛋白 的表达,使子宫反应进一步增强。同时,患者因肠腔内胆汁酸淤积, 导致脂溶性维生素如维生素、等吸收障碍,维生素减少,加上时血硒/ 胎盘硒水平降低,使机体内氧化与抗氧化系统失衡,体内有害的过氧化物增多,异常 的脂质过氧化作用可损伤细胞生物膜,引起组织细胞肿胀和反应性增生,而这可能 与患者胎盘的绒毛水肿、血管合体膜增厚、绒毛纤维素坏死及合体细胞结节 反应性增生等有关。从而引起绒毛间隙狭窄,胎盘氧储备能力降低,胎儿缺氧, 同时患者体内胰岛素生长因子..,表皮生长因子,., 等生长因子及细胞因子均有不同程度的改变,使羊水基质金属蛋白酶及其抑制物 失衡,而诱发胎膜早破。此外,族维生素减少导致凝血机制异常影响胎儿凝血 功能。 以上因素综合作用,致使患者的围生儿预后不良,易出现胎膜早破,早 产,胎儿官内生长受限,胎儿官内窘迫,胎儿窒息甚至胎死宫内等并发症。 本研究显示: 早发型患者的早产率%明显高于晚发型患者的早产率 %。文献报导的早产率为%一%【’,本研究与文献报导的的 早产发病率基本相符。等学者的研究表明当胆汁酸浓度增加时,缩宫素受浙江大学硕十学位论文 正文一讨论 体表达增加,从而对缩宫素的敏感性增加,引起子宫收缩,且两者呈现一定的浓 度相关性,而患者的胆汁酸浓度远远高于正常水平,故易致早产。而早发型 患者由于早期未重视,发现时胆汁酸浓度往往已远远高于晚发型患者,故 更易出现早产。 早产仍是目前围产儿死亡的重要原因。国外报道的早产发生率一直居 高不下,美国早产发生率为%~%【。我国在早产发生率方面仍缺乏多中心 大样本资料,但不同地区差异较大,文献报道早产发生率为%一%。早产是 指妊娠满周而不足周间分娩者。此时娩出的新生儿体重多在一, 各器官发育不成熟,因而易出现呼吸窘迫综合征、坏死性小肠炎、高胆红素 血症, 脑室内出血、动脉导管持续开放、视网膜病变、脑瘫等并发症。分娩孕周越 小, 出生体重越低,围生儿预后越差【。英国年的《早产指南》中指出,孕周 以后分娩的早产儿存活率在%以上,而孕龄周的早产儿的不良转归则大大 增加【。故早期诊断早发型,并进行适宜的治疗,合理延长孕周能改善早产儿 的预后,降低早产儿的死亡率。 早发型患者的新生儿出生体重.士.明显低于晚发型 患者的新生儿出生体重.士.。既往研究认为新生儿出生体重与民 族【,胎盘重量相关【,且随海拔高度上升而下降【,此外,孕妇吸烟可导致新 生儿体重下降【,而本研究均无上述因素的影响。文献报导新生儿出生体重 平均 为. ,在~周体重增长最为迅速,周后体重有所下降【。故新生儿 出生体重与孕周密切相关。因而本研究所示早发型患者的新生儿出生体重低 于晚发型者,首先考虑孕龄不同引起,因早发型患者的早产率高于晚发 型。此外,需考虑胎儿宫内生长受限所致。对胎儿的影响之一为胎儿官内生长 受限。患者体内的微量元素和某些生长因子的改变,及患者对脂肪类以及脂溶 性维生素吸收障碍,使胎儿蛋白质合成减少,可能与胎儿生长受限有关,同时, 患者的胎盘细胞凋亡速度过快,可能也是患者引起胎儿宫内生长受限的机制 。、~ 专一【】 早发型患者的死胎率%高于晚发型患者的死胎率%。浙江大学硕士学位论文 正文一讨论 妊娠孕周在周以上而胎死宫内的称为死胎,近年来随着围产医学的发展和产科 质量的提高,死胎发生率在逐年下降【。文献报导刀死胎原因有:胎儿生长受限; 脐带因素,包括脐带缠绕、扭曲、打结、脱垂;胎盘因素包括胎盘早剥和中央性 前置胎盘;母亲因素,如子痫前期和子痫,妊娠肝内胆汁淤积症,妊娠期糖尿病 等。本研究所示的死胎率高于文献报导的.%一%【引,考虑本院接收的 患者病情重,多为下级医院无法进一步治疗而转至我院,故死胎率高于一般水 平。而导致胎死宫内与胆汁酸增高,胆红素增高,胎盘血流灌溉不足等密切 相关,并呈一定的浓度相关性。起病孕周越早,往往血胆酸水平越高,尤其是 早期未发现未及时诊断和及时治疗的患者,到孕晚期发现的时候,血胆酸水平 已远远高于晚发型的胆酸水平,而胆汁酸在妊娠期肝内胆汁淤积症致胎婴儿 不良预后的病理生理机制中起十分关键的作用,且其浓度高低与病情轻重呈一定 的相关性,故早发型患者的围生儿预后较晚发型差,胎死率高于晚发型 患者。 早发型患者的剖宫产率.%高于晚发型患者的剖宫产率 .%。剖官产是解决难产与其他产科难题的重要方法,可有效的降低孕产妇 及围生儿的死亡率。但近几年来,我国的剖宫产率却持续增长。文献报导【年 代,欧洲、北美国家的剖宫产率大多稳定在%左右,即使在剖宫产泛滥的智利 和巴西,剖宫产率也低于%。而我国在短短的年时间里,剖宫产率由年 的.%增加到年的.%,增长了 %,平均每年净增长.%,其中南 方的剖宫产率增长最快。本研究所示我院的患者的剖宫产率明显高于一般剖 宫产率,除了考虑我院接收的部分孕妇病情较重外,孕妇及家属对剖宫产存在的 误区、剖宫产指征宽松等与之也密切相关。因早发型多病情重于晚发型 患者,故其剖宫产率高于晚发型者。有研究称剖宫产率升高在一定范围内降 低了围生儿病死率,但剖官产率上升到一定水平后再盲目提高剖官产率,围生儿 病死率并不随之下降.,故需控制剖宫产率水平。而严格掌握剖宫产手术指征, 加强对孕产妇的宣教,可起到立竿见影的效果。同时,早期诊断,早期治疗, 有效控制病情,也同样能降低一定的剖宫产率。 浙江大学硕士学位论文 正文一讨论 此外,本研究表明早发型患者的的胎儿窘迫率.%与晚发型 患者的胎儿窘迫率.%无显著性差异,进一步研究表明胎儿窘迫的诊断 依据中,早发型患者羊水粪染的构成比.%低于晚发型患者的的 胎心率、羊 羊水粪染的构成比%。目前临床用于诊断胎儿窘迫的指标有: 水粪染、胎动、胎心监护。此外,尚有尿雌三醇、胎儿生物物理相评分、 脐动脉血流测定等。各指标均有一定诊断价值,但也有各自的局限性, 较常用的为前项。有报导称胎儿窘迫诊断的准确性随诊断指标项目的增多而提 高,而在各单项指标中,胎心率重度异常者的窒息率和胎儿窘迫的相关性最高, 而羊水粪染排在第三位【。羊水粪染过去一直被认为是胎儿窘迫的征象,但羊水 粪染只占同期分娩人数的%一%【】,然而大多数羊水粪染的新生儿并未发生 新生儿窒息。关于羊水粪染的原因目前有三种学说:第一,胎儿缺氧时,促进 胎 儿肠血管收缩,以致蠕动增强;第二,脐带受压导致迷走神经的活动增强;第三, 胎儿肠道成熟,具有排便功能。粪染程度与胎儿胃肠道吸收胎粪中水分量的多少 有关,而颜色的深浅则取决于胎粪胆红素的量【,故单凭羊水粪染作为胎儿窘迫 的诊断依据会出现较高的假阳性率。由此可知,本研究中部分诊断为胎儿窘迫的 并非真正意义上的胎儿窘迫,此外,因选取的早发型患者经过了及时的治疗, 病情得到有效的控制,也可致两者间无显著性差异。 本研究表明早发型患者的新生儿窒息率.%与晚发型患 者的的新生儿窒息率.%无显著性差异。进一步研究表明早发型患者的 新生儿重度窒息率%高于晚发型患者的的新生儿重度窒息率%,故 两者间窒息程度上仍存在显著性差异。新生儿窒息是围产儿死亡和新生儿神经系 统损伤及远期后遗症的主要原因。新生儿窒息是胎儿宫内窘迫的延续,凡引起胎 儿宫内窘迫的原因若不能及时发现和纠正,均可导致新生儿窒息?】。因选取的早 发型患者经过了及时有效的治疗,故与晚发型患者的胎儿窒息率无显著 性差别。但由于早发型患者的胆汁酸、胆红素等浓度往往高于晚发型患 者,故出现早发型患者的重度窒息率高于晚发型患者。浙江大学硕士学位论 文 正文一结论 结论 早发型患者的围生儿预后差于晚发型者。其新生儿出生体重低于后 者,且死胎率,剖宫产率、早产率、新生儿重度窒息率明显高于后者。故需对 早 发型引起足够重视,早期筛查,早期治疗,从而改善围生儿预后。 浙江大学硕士学位论文 正文一参考文献 参考文献 胡爱勤.熊脱氧胆酸联合腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症疗效观 察.中国临床保健杂志,,:?. 衄 , ,】 ,萄 .仃王 埘: :: 尹启萍,张丽娟.妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠围产结局观察.实用医学杂志, ,: , , , 咖 .仃 : 】 印 ,:.】.,础 , , , . 】 缸?仃咖 : . : ,,:. , ,?咖, .印谢 “【】. : .,,:. . , 】. 【】 ,,: . , . ,: . 仃 【】. ,, . 【】 ,: . . , 戴钟英,侯丽蓉.妊娠期肝内胆汁淤积症.实用妇产科杂志,,: 】 嬲 , . 【】 . ,,: 正文一参考文献 浙江大学硕士学位论文 蛐,,玎 , .印 【】 ? : ; 眺巧仃 , , : 仃;出. ::, , ,仃 】 帆朗: 【.,,: .、憾 船 , ,忆, 【】啪 锄秒 . ,,:, 习 舢 ,协印 :: 印 . 仇:吼 缸 口 劬甜 , : . 曹泽毅主编.中华妇产科学.北京:人民卫生出版杜.:一 曹缵孙,苟文丽.现代围产医学】.北京:人民卫生出版社,,: 刀础 万秀娟.妊娠期肝内胆汁淤积症例临床分析【】.中国实用医药,, % 一 : 乐杰主编.妇产科学【.第六版,北京:人民卫生出版社,: 【】 王晓东,刘淑芸,衡正昌.胎盘因素对妊娠肝内胆汁淤积症胎儿缺氧的影响 .华西医科大学学报,,: ,, , . : 【】 . ,: 浙江大学硕士学位论文 正文一参考文献 . 【】 ,,匈 , . : ,,,, .咖 面 【她 讪印伊姗】. ;: .能 , .,啪, . ,.. 仃,,: , . . , 锄】 唱, ... :. 曾蔚越.早产与早产儿.北京:人民军医出版社,: 【】 】丰有占,沈铿主编.妇产科学.北京:人民卫生出版杜.:一, ? . 】. 】, : , 啪. ?. 【赵尔民,陈晓莉,白润苓.乌鲁木齐新生儿体重及其有关因素分析.中华妇 产科杂志,,:~ 】付本燕,卢良英,周四平以.例足月新生儿体重与胎盘重量回归分 析.江西中医药,,:~ . 肌眦 . 】 曲,, .. ,,:~ , : 】钱水根.上海地区新生几出生体重的分布.中华妇产科杂志, 】臧惠珍,刘卫红等.新生儿出生体重及相关因素分析.中国妇幼保健, 年第卷,? 】常青,李俊男.妊娠期肝内胆汁淤积症患者胎盘与脐带中血管活性物质的表 浙江大学硕士学位论文 正文一参考文献 达及其意义重庆医学,,: 印 义明.首届全国性腺内分泌学习会议纪要.中华内分泌代谢杂志,年, : ? 管晓阳. 例死胎原因临床分析.河南外科学杂志,年月第卷 口刀 第期,? 踟 沈燕辉,李竹等.省个县市剖官产流行趋势及影响因素研究.中国妇 幼保健,年第卷,? 汪炼.剖宫产率上升与围产儿病死率的关系.实用妇产科杂志., 叼 : 鲁小红,黄醒华.剖官产率与围产儿死亡率的关系.中华妇产科杂志,, 叫 : 贝水琴.胎儿窘迫的诊断及其相关因素分析.苏州大学学报医学版,: 刘维超,蒋殷宗,顾美礼等.羊水胎粪污染与胎儿窘迫川中华妇产科杂 刁 志.,: 何秀妮.羊水粪染的现代争议【】.国外医学妇产科分册,,:. 乐杰主编.妇产科学.第版.北京:人民卫生出版社,:? 如卅 浙江大学硕十学位论文 综述 综 述 人工神经网络在临床的应用 孟兰兰综述 王正平 审校 人工神经网络 训觚,是一种模仿人的神经结构而发 展起来的计算机网络系统。该项技术以生物大脑的结构和功能为基础、以网络结 点模仿大脑的神经细胞、以网络连接权模仿大脑的激励电平、以简单的数学方法 完成复杂的智能分析,能有效的处理问题的非线性、模糊性和不确定性关系【】 因其具有大规模并行处理、分布式存储、自适应性、容错性等优点,故吸引了众 多领域科学家的广泛关注,现已被广泛地应用于生物、电子、计算机、数学和物 理等领域,但在医学领域则只是近十几年才逐渐得到人们的重视,目前已被应用 于临床医学、影像医学、基础医学等领域。本文综述了最近几年来人工神经网络 在临床中的应用状况,并探讨其应用前景。 .的发展 对人工神经网络的研究始于年代初,年,心理学家..和 数理逻辑学家提出了模型,这是首个用数理语言描述大脑的信息处 理过程的模型,为人工神经网络的发展奠定了基础。年,美国生物物理学家 ..首次提出一个新的神经网络模型?网络模型,首次引入网络 能量函数的概念,为神经计算机的研究奠定了基础。年,..啪硼和 .提出了误差反向传播算法,它是至今为止世界上影响最大的网络学 习方法之一。年.等人提出了细胞神经网络模型,进一步加快了人工 神经网络的发展【。而今,人工神经网络已在各领域得到广泛的应用,同时,在医 学领域的应用也得到了越来越多的关注。 .的简介 浙江大学硕士学位论文 综述 是模拟神经元之间相互联系及作用而构建的。可分为输入层、隐含层和 输出层,每一层包含若干个节点,层与层之间的节点互相联系如图示神经网络 模型。将特征参量作为输入层,隐含层包含一系列函数运算,而在输出层得到 对 应的结果,在运用前需要进行训练,在训练过程中使这些关联的权重随训练 过程的进行作不断的调整,从而使结果达到最优,即使输出结果同实际情况差异 最小。 举个简单通俗的例子,以人工神经网络对手写“”、“”两个字母的识别为例。 规定当输入“”时,应输出“”,而当输入为“”时,应输出“”。首先,给网络的 各连接权值赋予,区间内的随机值,将“”所对应的图象模式输入给网络,网 络将输入模式加权求和、与门限比较、再进行非线性运算,得到网络的输出。在 此情况下,网络输出为“”和“”的概率各为%,也就是说是完全随机的。这时若 输出为“”即结果正确,则使连接权值增大,以便使网络再次遇到“”模式输入时, 仍能作出正确的判断;若输出为“”即结果错误,则把网络连接权值朝着减小综 合输入加权值的方向调整,从而使网络下次再遇到“”模式输入时,能减小犯同样 错误的可能性。如此反复操作调整,网络经若干次练习后,当再次输入“”或“” 时,网络判断的正确率将大大提高。一般来说,网络中所含的神经元越多,则 它 记忆、识别的模式也就越多。 跨.容层 赣入詹 .的特征 由许多非线性的运算单元和位于这些运算单元间的许多连结所组成,是 以平行且分散的方式在运算,具有以下特性:?大规模的复杂运算系统,高度的浙江大学硕士学位论文 综述 非线性运算,通过大量可供调节的参数,执行高度并行的数据处理,具有高速运 算的能力;?具有自组织、自学习的潜力,极具可塑性,能自我整理及学习。它 能借着与环境交互作用时,改变及调整自身的结构。?高度分散的存储方式,具 有垒息联想的特征。?结合式记忆的特性,使它可以记忆曾经训练过的输入样式 以及对应的理想输出值。?具有高度可变的拓扑结构,具有很强的适应能力。? 具有容错性,在操作上具有很高的容忍度。?高度冗余的组织方式,具有很强的 坚韧性。?高度的集体协同计算,模拟处理与数字处理并存。 .的工作原理 大量科学研究表明,中枢神经的主要部分大脑皮层是由大量约忆个神 经元组成,那么多的神经元中可有不同的类型,但其结构基本上是一致的,由树 突,轴突,细胞体三部分组成。对每个神经元而言,树突可以由多个,它们是接 受来自其他神经细胞的刺激的通道;而细胞体只有一个,它接受刺激并进行相应 的处理;轴突也只能有一个,它负责输出刺激,通过神经连接传递给其他神经元。 当某个来自大脑或感受器的刺激发生时,神经细胞就通过树突.胞体.轴突.神经 连接.其他细胞这样的模式迅速将刺激传到细胞体,经处理后再传到其他神经细 胞。这样一条通路就是一个信息处理的通路。而整个神经系统由无数的神经细胞 及神经连接组成,构成一个神奇而巨大的信号处理系统。 一个神经元有个输入,一个输出,而神经元的非线性表现在它的输入输出 函数上,且两个神经元之间有连接权。最简单的神经元是将个带权的输入项相 加起来,而后通过非线性运算,即按神经元的输入输出函数作非线性变换,得到 这个输出项。 每个神经元接受个输入,?,对每个输入的灵敏度为 ,?,处理单元的处理功能用一个函数 爿?宰木?宰..乖.表示,则处理单元处理的结果就是输出 项。 常用的非线性输入输出函数有种【】:继电型砌,阈值逻辑型 ,型鲫,其他非常用的还有更复杂的结点。浙江大学硕士学位论文 综述 .在临床的应用 . 应用于临床疾病诊断 临床医生诊断疾病往往依据临床资料如症状、体征及各种检验、检查结果, 但各种资料对于疾病的诊断价值,也就是中的“权重”是不同的。人脑容量 虽 大但对大宗资料的整合能力却较差,但在这方面却具有明显优势,它能够通 过大宗样本的“训练”最终获得疾病诊断的能力,国内外已有许多成功的范 例。 年余捷凯等【】将砧州用于卵巢癌的诊断。用疏水蛋白芯片结合 表面增强激光解吸电离飞行时间质谱..技术检测卵巢癌患者与健 康人血清标本的蛋白质谱,从例卵巢癌患者与例健康者血清样本中,筛选 出个有明显表达差异的蛋白,其质荷比分别为,,,,再用 其中的例健康者及例卵巢癌样本作训练集和交叉验证后,用筛选出的个 蛋白质建立人工神经网络检测模型,对例健康者与例患者进行盲法测试, 研究表明该模型对卵巢癌检测的敏感性为%,特异性为.%,阳性率为.%。 早在年,【将用于心梗的诊断,通过训练的诊断心肌梗 死的敏感度为.%,特异度为.%,明显高于临床医生.%,. %】。而 则将应用于间质性肺病的诊断,研究中选取肺功能。 年龄等十项临床参数作为训练输入,经测试所得模型的正确性达.;当进一步 将影像学参数加入训练输入项时,模型的准确性提高到.】。国内吴拥军则将 应用于肺癌的诊断,将项血清学指标作为输入参量,资料构成是例肺 癌患者,例肺良性疾病 如肺结核,支气管炎等 以及例正常人的 ,,等项血清学指标,从中随机抽取例用于网络的训练,余 例用于检测,研究结果显示的肺癌识别率、预测率均为%,且能同时 区分是正常、良性疾病还是肺癌【。又如孙文恒则将应用于胰腺癌的诊断, 通过建立一个基于癌胚抗原、甲胎蛋白等钟血清肿瘤标志物的】、附诊断模 型, 来区别消化道疾病、胰腺炎与胰腺癌等疾病,为临床胰腺癌的诊断提供了有 参考 价值的资料【引。 浙江大学硕上学位论文 . 应用于临床医 由于具有自身工作原理的特征:即能够记忆、分析输入的信息并根据一 定的训练原则输出一个较为合理的预测结果,且是一种非线性判别模式,非 常适 】。因此可将应用于临床 合多变量的模式识别,优于传统的线性判别分析【 影像学,从影像学资料中筛选出有诊断和鉴别意义的影像学特征作为输入变 量。 然后通过训练后获得分辨能力,再将其用于医学影像学资料的辅助分析,提高影 像资料的利用度,降低资历医师培训花费。 年王黎明【】等将应用于附件包块良恶性的诊断。通过例附件 包块患者随机分为训练组和测试组,利用训练组筛选出对诊断良恶性有意义的单 项参数指标:包块的单双侧发生、边界是否清晰、内壁结构有无突起、壁的厚度、 回声情况囊性、混合性或实性以及包块血流的收缩期速度、舒张期速度、平均速 度、阻力指数和搏动指数的大小,而后由统计学多因素分析选出的参数年龄、包 块内壁突起、腹水及血流乎均速度作为输入层参数的三层神经网络模型较统 计学模型诊断性能高.。 将应用于帕金森病的诊断,其将例病人的一纹状体神 经多巴胺断层扫描图像输入卜小模型,所有图像资料同时用作训练及测试,最终 结果显示系统总正确率达.%【。而嗽则将技术应用于肺癌病人的 /图像的自动识别,采用肺脏分割算法分析例肺癌病人/图像, 并抽取其中项指标作为卜小模型的输入,结果显示系统准确率达%,大大提 高了肺癌病人/图像分析的水平【】。 . 应用于医学信号诊断分析 现阶段已用于脑电图、肌电图、心电图、图像等各种医学信号分析中。 卜小利用自身特点可以把专家知识融入数学框架,来提取特征、分类和识别 模式。 年刘清华等【】将应用于官颈图像的纹理改变,进而诊断宫颈炎症。 通过分析正常宫颈与病变宫颈图像的复杂度、近似熵和多尺度复杂度,组成 特征 矢量,利用人工神经网络对宫颈炎症进行计算机辅助诊断。用例样本建立浙 江大学硕士学位论文 识别模型,用例样本进行验证,研究显示对正常宫颈的识别率达%,轻度宫 颈炎症识别率达%,重度宫颈炎症识别率达%,研究显示能大大提高 诊断的准确性。 将应用于癫痫病人的分析,其利用癫痫病人癫痫发作时 近似熵锐减这一特性,通过训练样本建立起触州分析系统,试验测试该系 统的总精确率达%【】。而心电图分析是在信号处理领域得到成功应用的 又一典型,运用对心电图的信号进行分析诊断心室肥大【 。?则 利用.自组织模型来识别心电图,诊断心律不齐。网络具有灵活和高 精确度的特点,作者利用该网络对 例病人例房颤、例室颤、例心动 过速进行识别后,诊断准确率高达%以上。 . 应用于病理标本的分析 目前已成功用于肺小细胞癌经皮肺穿刺标本、乳腺细针穿刺细胞学标本、 病理血管组织、官颈巴氏涂片、血细胞识别等方面的计算机辅助诊断。 年,何苗等四将应用于宫颈细胞图像的识别。通过提取宫颈细胞 和细胞核的个形态学特征参数及个色度学特征参数,对个宫颈细胞按 正常、低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变、宫颈癌进行分 类识别。再利用软件盯 建立网络模型并进行训练,研究显示 网络对训练集的拟合度为 %,对测试集的分类准确率为 %。在测试集中, 正常细胞的识别率为%,细胞识别率为%,细胞识别率为%, 癌细胞识别率为%。 年李惠梅等【将应用于卵巢粘液性囊腺肿瘤细胞识别。通过 酏啪 软件中的神经网络工具箱州 ,以五个形态参数: 细胞核面积、周长、最大直径、等效圆直径、似圆度为输入,输出为正常、 良性、 交界和恶性四种形态类型。研究显示训练好的神经网络可以准确的对卵巢肿 瘤细 胞形态分类。 .应用于医学基础研究综述 浙江大学硕士学位论文 在医学基础研究中具有广阔的应用前景。目前主要应用于染色体、 蛋白质结构分析、测序和功能预测工作中。早在年就提出“完全自动 的基于神经网络人类染色体分析系统”。将与已知的非冗余基因组数据 匹配,根据得到的匹配结果建立基因检测模型【。则利用神经网络预测蛋 白质的亚细胞定位,其准确性高达.%【】。最早将用于蛋白质二级结构 的预测的是和虹【?,其用一个包含个蛋白质结构的学习集训练神 经网络并预测与学习集里蛋白质无明显同源性序列的二级结构,而使用这种办法 的预测精度可达到.%。而年, 亿和印【捌将人工神经网络与统 计学方法相结合,构造了另一种神经网络。其输出神经元直接表示结构类别的条 件概率,而概率形式的方法允许引入新的目标函数??互信息,互信息将作为预 测正确率度量的相关性概念转化为一种有用的训练方法。尽管概率的方法在精确 度上与其他方法相比无明显的提高,但训练集的正确率明显提高了,使用互信息 函数以牺牲卷曲结构的预测精度为代价而提高了对螺旋和折叠结构和预测精度。 .应用于临床预后的分析 在临床工作中,临床医生往往依据一个或几个预后因素来估计病人的生存时 间或预后,有时甚至凭临床经验来预测,而则能更为客观的分析临床预后, 因其可以处理多因素资料,甚至是因素与结果的关系不甚明确的资料。如危 重病 人的预后可通过疾病严重性记分系统进行评估,即【列 , 和?。此系统可根据患者的临床表现和 疾病分类, 对病人生存期进行预测。脏和可分别进行病情多变期分析 和长时期平稳情况分析,从而获得对重症监护病人治疗效果的预测。型 分析系统忽视变量之间可能存在的相互作用;而型逻辑回归模型考虑 某些基本因素的相互作用, 但在确定高频因素相互作用的效应中仍然受到限制。 有研究人员提出,多因素相互作用的系统性失调的危重病人这种复杂特性, 可作 为评价的理想模型。在对进行重症监护病人的治疗效果进行预测时, 同时能够获得标准的逻辑回归分析结果和更复杂的非线性相关回归分析结果。