医学遗传学名词解释与简答题

医学遗传学名词解释与简答题 第一章 概 论 一、名词解释 1. 医学遗传学:是医学与遗传学相互渗透的一门边缘学科。它研究人类疾病与遗传的关系，主要研究遗传病的发病机制、传递规律、诊断、治疗和预防等，从而降低人群中遗传病的发生率，提高人类的健康素质。 2. 临床遗传学:侧重于研究临床各种遗传病的检出、诊断、治疗和预防等的学科称为临床遗传学。 3. 关联:是指两种遗传上独立的性状非随机地同时出现，而且并非连锁所致。 4. 遗传性疾病:简称遗传病，是指生殖细胞或受精卵细胞的遗传物质(染色体和基因)发生突变(或畸变)所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征。 5. 家族性疾病:具有家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中不止一个成员罹患同一种疾病称为家族性疾病。 6. 发病的一致性:是指双生中一个患某种疾病，另一个也发生同样的疾病。 7. 染色体病:染色体数目或结构异常(畸变)所导致的疾病。 8. 单基因病:主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体(同源染色体)上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病，单基因病呈孟德尔式遗传。 9. 微效基因:多基因遗传病中，数量性状的遗传基础是两对以上的等位基因，这些基因的遗传方式仍然按照孟德尔遗传方式进行，彼此之间没有显性与隐性的区别，而是呈共显性，但每对等位基因对多基因的性状形成的效应是微小的，称其为微效基因。 10. 体细胞遗传病:在体细胞中遗传物质的改变(体细胞突变) 1. 怎样区别遗传病、先天性疾病和家族性疾病, 答 先天性疾病是指婴儿出生时已发生的发育异常或疾病，不论其是否具有遗传物质的改变，故先天性疾病并不都是遗 传病。遗传病多数是先天性疾病，但有些遗传病出生时无症状，发育至一定年龄才发病，甚至可到年近半百时才发病。 家族性疾病是指某种疾病的发生具有家族聚集现象，即在一个家族中不止一个成员罹患同一种疾病，表现为亲代和子代中或子代同胞中多个成员患有同一种疾病，很多显性遗传病家族聚集现象尤为明显。某些家族性疾病并不是遗传病，而是由于共同生活环境所造成。遗传病往往表现为家族性疾病，具有家族聚集现象，但也可呈散发性，无家族史。 2. 对一种复杂的疾病，如何确定其是否由遗传因素控制, 答 对比较复杂的疾病，可采用疾病组分分析法进行研究，即可只对某一种发病环节(组分)进行单独的遗传学研究，如果证明该组分受遗传控制，则可认为这种疾病也受遗传因素的控制。 3. 研究遗传病的主要方法有哪些, 答 研究遗传病的主要方法有以下几种:?群体筛查法;?系谱分析法;?双生子法;?疾病组分分析法;?关联分析法;?染色体分析法。 第二章 遗传的细胞学基础 二、染色质与染色体 (一) 染色质的螺旋化和染色体的形成 染色质是细胞间期核内伸展开的DNA 蛋白质纤维，染色体则是高度螺旋化的DNA 蛋白质纤维，是间期染色质结构紧密盘绕折叠的结果。染色体由DNA 和两类蛋白质组成。每一条染色体是由一个线性的、完整的、双螺旋的DNA 分子，加上围绕其中的组蛋白和非组蛋白组成。染色质的基本单位是核小体。 (二) 常染色质和异染色质 常染色质(euchromatin)是指在细胞间期呈松散状态，染色较浅而且具有转录活性的染色质。异染色质(heterochromatin)是指在细胞间期呈凝缩状态，而且染色较深，很少具有转录活性的染色质。 (三) 性染色质 性染色质(sex chromatin)是指在间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。人类性染色质有X 染色质和Y 染色质。 2. 精子发生和卵子发生有何差异, 答 尽管在精子、卵子发生过程的减数分裂中染色体的行为基本相同，如出现同源染色体的联会和分离，非同源染色体的自由组合，非姐妹染色单体之间的交换等，但精子的发生过程和卵子的发生过程仍有一些差异。?1 个初级精母细胞经过减数分裂后，最终可形成4 个精子;而1 个初级卵母细胞经过减数分裂，最终形成1 个卵子和3 个极体。?精子的生成有变形期。?时间上的差异。男性:胎儿时期的细精管内，精原细胞已经存在，但直到青春期才进入精子发生期。女性:胎儿卵巢里卵原已分化成初级卵母细胞，约在第4 个半月到第5 个半月期间，胎儿卵巢里的卵原细胞和初级卵母细胞增殖到最大限度，约有700 万个，以后逐渐退化，出生时只剩下200 万个，其中约400 多个在生育年龄里排出。初级卵母细胞在胎儿时期已进入第一次减数分裂，在双线期末，染色体重新解旋，变成松散的核网状态，叫做核网期，此时初级卵母细胞终止分裂。从青春期起，在排卵之前，才完成第一次减数分裂，形成次级卵母细胞和1 个较小的第一极体。排出卵巢的次级卵母细胞在输卵管内进行第二次分裂，到中期停止，此时如果受精，即可完成第二次减数分裂，形成1 个成熟的卵子，排出第二极体;如未受精，次级卵母细胞就不能完成第二次减数分裂而退化、死亡。 第三章 遗传的分子基础 一、名词解释 1. 基因簇:一个基因的多次拷贝、序列高度同源、成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇;这些基因可能同时发挥作用，或在不同发育阶段表达，合成某些蛋白。例如珠蛋白基因簇由7 个相关基因组成，排列在16 号染色体。 2. 基因超家族:不同基因成簇地分布在几条不同的染色体上，它们序列有些不同，但是编码一类功能相关的蛋白，如HOX 基因是由38 个相关基因组成的4 个基因簇，分布在2、7、12 和17 号染色体上。 3. 假基因:是指与某些有功能的基因结构相似而不能表达基因产物的基因。假基因起初可能是有功能的基因，由于基因在复制时编码序列或调控元件发生突变，或是插入了mRNA 逆转录的cDNA，缺少基因表达所需的启动子序列，变成了无功能的基因。例如ψα1 基因结构中存在一系列的转录控制突变，ψα2 基因则缺乏整个启动子区。 4. 短分散核元件:占人类基因组的7,，长度为300,500bp，拷贝数目可达75 万以上，最常见的是由300bp 组成的Alu 重复序列。每个Alu 序列中含有一个限制酶Alu ?的识别部位AGCT，可被切割成170bp 和130bp 两个片段;平均每隔3kb 就有一个Alu重复序列，在基因组中有近100 万个拷贝。Alu 序列常位于基因的非编码区域，可能与基因表达的调控有关。 5. 割裂基因:核内基因DNA 序列是由编码顺序和非编码顺序构成，编码顺序是不连续的，被非编码顺序分隔开来，称为割裂基因。 6. GT-AG 法则:每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的一致顺序，即内含子5′末端大多数是GT 开始，3′末端大多是AG 结束，称为GT-AG 法则，是普遍存在于真核基因中RNA 剪接的识别信号。 7. 启动子:一般位于基因转录起始点上游100,200bp 范围，是能与DNA 聚合酶和转录因子相互作用的核苷酸序列，包括一些DNA 序列元件，能促进转录过程。 8. 增强子:是一个短序列元件，特异性地结合于转录因子，能够增强基因的转录活性;但与启动子不同，启动子位于基因上游，起始点是相对恒定的，而增强子可以在基因任何位置，且其功能与位置和序列方向无关，可以是5′?3′方向，也可以是3′?5′方向。结合增强子的蛋白可以同结合启动子的蛋白相互作用，增强基因表达。 9. 终止子:在一个基因的末端往往有一段特定顺序，它具有转录终止的功能，这段终止信号的顺序称为终止子，是由AATAAA和一段回文序列组成。 10. 异质核RNA:转录是把基因的外显子和内含子转换成RNA 序列，这个原始RNA 转录本称为异质核RNA。 11. 兼并性:每3 个碱基组成一个遗传密码，核酸分子中有4种碱基，可以组成64(43)个密码子。而氨基酸只有20 种，每个氨基酸平均有3 个密码子编码，只有蛋氨酸和色氨酸分别由一个密码子编码，精氨酸、亮氨酸和丝氨酸分别有6 个密码子，这种不同密码子编码同一氨基酸的特性为遗传密码子的兼并性。 12. 摇摆假说:即第一和第二碱基遵循A—U 和G—C 规律，第三碱基可以发生“摇摆”出现G—U 配对。 13. 突变:是指遗传物质的改变，如果人类基因组DNA 不变，人类就不可能进化。人是由在进化中适应环境进行选择性改变的最终遗传物组成。 14. 同义突变:是指碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，但是所编码的氨基酸没有改变，这是由于遗传密码的兼并性所致。同义突变常发生在密码子的第三碱基，因此并不影响蛋白质的功能。例如密码子GCA、GCG、GCC 和GCU 均编码苯丙氨酸，第三碱基发生突变并不改变所编码的苯丙氨酸。 15. 错义突变:是指碱基替换后使mRNA 的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子，改变了氨基酸序列，影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第一和第二碱基。例如DNA 序列中TCA 的T 突变为G，使mRNA 的密码子UCA 变成GCA，结果是苯丙氨酸替换了丝氨酸，所产生的蛋白质无活性或活性降低。 16. 无义突变:是指碱基替换后，使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的一个终止密码子(UAG，UAA，UGA)，造成多肽链合成的提前终止，肽链长度缩短，成为无活性的多肽片段。例如正常血红蛋白p 珠蛋白基因的第145 密码TAT 突变为TAA，mRNA 上UAA 为终止密码子，其结果是翻译提前终止，产生缩短的p 珠蛋白链而形成了异常血红蛋白Hb Mckees Rocks。 17. 终止密码突变:当DNA 分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变，这也是种延长突变。 18. 整码突变:如果在DNA 链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变。 19. 移码突变:DNA 编码序列中插入或丢失一个或几个碱基对，如果造成插入点或缺失点下游的DNA 编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变，这种突变称为移码突变。 20. 动态突变:人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数明显增加，从而导致某些遗传病的发生，称为动态突变。 1. 基因的一般特性有哪些, 答 基因的一般特性如下所述。 从分子水平来说，基因有3 个基本特性:?基因可自体复制，细胞周期中1 个DNA分子可以复制成2 个相同的DNA分子，DNA复制实际上也是基因复制;?基因决定性状，即基因通过转录和翻译决定多肽链的氨基酸顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，最终表达为某一性状;?基因的突变，即基因虽然很稳定，但也会发生突变，一般来说，新的突变的等位基因一旦形成，就可通过自体复制，在随后的细胞分裂中保留下来。 2. 原核生物与真核生物基因结构有哪些区别, 答 原核生物与真核生物基因结构的区别如下所述。 (1) 原核生物:一般只有1 个染色体，即1 个核酸分子(DNA或RNA)，大多数为双螺旋结构，少数以单链形式存在。这些核酸分子大多数为环状，少数为线状。例如大肠杆菌染色体是由4.2×106bp(碱基对)组成的双链环状DNA分子，约有3000~4000 个基因，目前已经定位的基因达900 多个。 (2) 真核生物:包括人类在内，首先，其基因多数存在于细胞核内线状的染色体上，少数位于环状的线粒体DNA 上。核内基因的DNA 顺序由编码顺序和非编码顺序两部分构成，编码顺序是不连续的，被非编码顺序隔开。其次，真核生物的基因大小差别很大，例如，人类血红蛋白的基因长仅约1700bp，而假肥大型营养不良症(DMD)基因全长2300kb，是迄今认识的最巨大的人类基因。 3. 成熟的mRNA 需要通过哪些加工才能形成, 答 成熟的mRNA 是原始RNA 转录本经过一系列的加工而成为合成多肽链的模板。加工一般包括剪接、戴帽和加尾等过程。(1) 剪接:转录是把基因的外显子和内含子转换成RNA 序列，这个原始RNA 转录本称为异质核RNA。把非编码内含子的RNA序列切掉，外显子的RNA 序列拼接起来的过程称剪接。剪接发生在外显子和内含子交接处的GU 和AG;剪接起始的GT 和相邻的保守序列组成了剪接供体部位(splice donor site)，剪接终止的AG和相邻的保守序列组成了剪接受体部位(splice receptor site)。在接近内含子末端有一个保守序列称分支部位(branch site)，一般位于AG 上游约30 个核苷酸处，这些序列构成了剪接信号。识别这些信号的是一些RNA—蛋白质复合体，又称剪接体，是由5 个小核RNA(snRNA) Ul、U2、U5、U4,U6 和50 多种蛋白质组成。每个snRNA 附着特定的蛋白质形成snRNP 颗粒。RNA 转录本和snRNP颗粒的RNA—RNA 碱基配对，决定了剪接反应的特异性。在剪接过程中首先是识别并切割剪接供体部位，游离的G 和分支部位的A 亲核作用形成套索结构，然后切割剪接受体部位，使内含子的套索结构分离，最后连接外显子。 (2) 戴帽:是指在RNA 转录本5′端连接上1 个甲基化核苷酸，即7-甲基鸟苷酸，由于RNA 分子上的第1 个核苷酸的5′C 和7-甲基鸟苷酸的5′C 形成磷酸二酯键，封闭了RNA 的5′端，称为戴帽。这个“帽子”有如下功能:?保护RNA 转录本避免外切核酸酶5′—3′消化;?有利于RNA 从细胞核运到细胞质;?便于RNA剪接;?有助于细胞质中的核糖体识别mRNA。 (3) 加尾:在RNA 转录本3′端有一序列AAUAAA，它是切割的主要信号，以在该信号下游15~30 个核苷酸为切割点;把切割点下游的一段核苷酸序列切除，在poly(A)聚合酶催化下，加上200个左右的腺苷酸(AMP)形成poly(A)尾，这一过程称为加尾。这个“尾巴”的生物学作用是:?促使mRNA 由细胞核运到细胞质;?稳定细胞质中某些mRNA 分子;?有利于核糖体识别mRNA。 4. 初始翻译产物需要经过哪些加工才能成为有一定生物活性的蛋白质, 答 初始翻译产物需要经过翻译后加工修饰，才能成为有一定生物活性的蛋白质，翻译后修饰主要是某些氨基酸的羟基化或磷酸化等简单的化学修饰，或是在肽链上加不同的糖基团或脂基团。从细胞分泌或输送到溶酶体、高尔基体、浆膜的蛋白都要糖基化，就是在某氨基酸侧链附着寡糖成为糖蛋白。一些膜蛋白上的脂酰基团起膜固定作用。许多初始翻译产物要经过氨基酸序列的剪切成为有活性的产物，如血浆蛋白、多肽激素、神经多肽、生长因子等。所有分泌型多肽都是先合成蛋白质前体，其N—末端的信号序列引导蛋白质前体定位于膜上，然后信号肽被切除。还有一些蛋白质含有其他的信号序列，例如转录因子、DNA 聚合酶、RNA 聚合酶的细胞核定位信号，使蛋白质从细胞质进入细胞 核，发挥生物学活性。 5. 基因突变的后果是什么, 答 根据基因突变对机体影响的程度，可分为下列几种情况。 (1) 变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化观点看，这种突变称为中性突变。 (2) 造成正常人体生物化学组成的遗传学差异，这样差异一般对人体并无影响。例如血清蛋白类型、ABO 血型、HLA 类型以及各种同工酶型。但在某种情况下也会发生严重后果。例如不同血型间输血，不同HLA 型间的同种移植产生排斥反应等。 (3) 可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处。例如，HbS 突变基因杂合子比正常的HbA 纯合子更能抗恶性疟疾，有利于个体生存。 (4) 产生遗传易感性。 (5) 引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短，这包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传酶病。据估计，人类有50 000 个结构基因，正常人的基因座位处于杂合状态的可占18%，一个健康人至少带有5~6 个处于杂合状态的有害突变，这些突变如在纯合状态时就会产生有害后果。 (6) 致死突变，造成死胎、自然流产或出生后夭折等。 6. 基因突变的种类有哪些, 答 基因突变的种类如下所述。 (1) 碱基替换指单个碱基被另一个碱基替代，这是最常见的突变。如果只是嘧啶之间或嘌呤之间的替代称转换;如果是嘌呤和嘧啶之间的替代称颠换。转换突变多于颠换突变。碱基替换可以发生在基因组DNA 序列的任何部位。当碱基替换发生在基因的调控区域，如转录因子结合的顺式作用元件，可能造成基因表达的提高和降低。如果突变发生在基因的编码序列，导致mRNA 的密码子改变，对多肽链中氨基酸序列的影响，可能出现不同突变效应。同义突变:是指碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，但是所编码的氨基酸没有改变，这是由于遗传密码的兼并性所致。同义突变常发生在密码子的第三碱基，因此并不影响蛋白质的功能。错义突变:是指碱基替换后使mRNA 的密码子变成编码另一个氨基酸的密码子，改变了氨基酸序列，影响蛋白质的功能。这种突变常发生在密码子的第一和第二碱基。无义突变:指碱基替换后，使一个编码氨基酸的密码子变为不编码任何氨基酸的一个终止密码子，造成多肽链合成的提前终止，肽链长度缩短，成为无活性的多肽片段。终止密码突变:当DNA 分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变，这也是种延长突变。抑制基因突变:当基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变。 (2) 碱基的插入和缺失:指在DNA 编码序列中插入或丢失一个或几个碱基。如果造成插入点或缺失点下游的DNA 编码框架全部改变，其结果是突变点以后的氨基酸序列都发生改变，这种突变又称移码突变。如果在DNA 链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变或密码子插入或丢失。 (3) 动态突变:人类基因组中的短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复，在一代代传递过程中重复次数发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生，称为动态突变。例如Huntington 病，是由于HD 基因5′端CAG 重复序列的拷贝数增加所致。在正常人体中CAG 拷贝数在6~35 范围，而患者拷贝数多在35~100 范围。动态突变可能的机制是姐妹染色单体的不等交换或重复序列中的断裂错位。 (4) 染色体错误配对不等交换:减数分裂期间，同源染色体间的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换，造成一部分基因缺失和部分基因重复，这种突变常用来解释大段多核苷酸的丢失和重复。 第四章 单基因遗传 一、基本概念 单基因病(single gene disease ,monogenic disease):指受一对主基因影响而发生的疾病。它的遗传符合孟德尔定律。 先证者(proband):指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance):指控制一种遗传性状或疾病的基因是显性基因，且位于1~22 号常染色体上的遗传方式。 常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance):指控制一种遗传性状或疾病的基因是隐性基因，且位于1~22 号常染色体上的遗传方式。 X 连锁遗传(X-linked inheritance):一些遗传性状的基因位于X染色体上，Y 染色体由于非常短小而缺少相对应的基因，故这些基因在上下代之间伴随X 染色体而传递，这种遗传方式称为X 连锁遗传。 X 连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance):指控制一种隐性性状的基因位于X 染色体上的传递方式。 X 连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance):指控制一种显性性状的基因位于X 染色体上的传递方式。交叉遗传(criss-cross inheritance):在X 连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来只能传给自己的女儿，不存在从男 性到男性的传递。Y 连锁遗传(Y-linked inheritance):指决定某种性状或疾病的基因位于Y 染色体上的遗传方式。 完全显性(complete dominance):指杂合子(Aa)患者表现出与显性纯合子(AA)患者完全相同表型。 不完全显性(incomplete dominance):指杂合体(Aa)的表现型介于显性纯合体(AA)与隐性纯合体(aa)的表现型之间，即杂合体中隐性基因的作用也得到一定程度的表现。共显性遗传(codominance):指一对等位基因之间没有显性和隐性区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。不规则显性遗传(irregular dominance):指杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式出现不规则。 外显率(penetrance):指在一个群体有致病基因的个体上，表现出相应病理表型人数的百分率。 表现度(expressivity):指一种致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同。 延迟显性(delayed dominance):指某种带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应性状，当达到一定年龄时致病基因的作用才表达出来。 从性遗传(sex-conditioned inheritance):常染色体上的基因所控制的性状，在表型上受性别影响而显出男女分布比例或表现程度差异的现象。 限性遗传(sex-limited inheritance):指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。 拟表型(phenocopy):指环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似的现象。 基因的多效性(pleiotropy):指一个基因可以决定或影响多个性状。 遗传异质性(genetic heterogeneity):指一种性状可以由多个不同的基因控制。 遗传早现(anticipation):指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度提高。 遗传印迹(genetic imprinting):指一个个体的同源染色体(或相应的一对等位基因)因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此所形成的表现也有所不同的现象。__ 四、问答题 1. 一对夫妇听力正常，生育1 个先天聋哑的孩子;另一对夫妇皆为先天聋哑，他们所生3 个孩子都正常。为何出现两种遗传现象, 1. 答 一对夫妇听力正常却生育了一个先天聋哑的孩子，是因为这对夫妇都是同一聋哑致病基因a 的携带者，Aa×Aa?3/4正常(AA、Aa)、1/4 聋哑(aa)，因此这样的婚配方式子女有1/4 的患病风险。另一对夫妇皆为聋哑而子女都不聋哑，这是遗传异质性所致，双亲的基因型分别设为AAbb、aaBB,Aabb×aaBB?AaBb，子女为致病基因a、b 的携带者，但表型正常。 2. 某医院妇产科，有甲、乙、丙3 位妇女同时生孩子，各生下一儿子，产程中有一次停电事故，产后甲夫妇怀疑停电时孩子弄错了，请求医院给予鉴定。后经鉴定，甲夫妇血型分别为A 型和B 型，乙夫妇血型分别为AB 型和O 型，丙夫妇血型都为A 型，三个孩子的血型分别为B 型、O 型、AB 型，试问这3 个孩子的父母分别是谁,为什么, 2. 答 B 型血孩子的父母是AB 型和O 型;O 型血孩子的父母都是A 型;AB 型血孩子的父母是A 型和B 型。 3. 有位女性色觉正常，其母亲为色盲，这个女性有一个儿子，现不知道这个儿子父亲色觉表型如何，试问这个儿子色盲的概率是多少, 3. 答 1/2。 4. 一个遗传性肾炎(XR)女性与一个正常男性婚配，其儿子、女儿的发病风险各是多少, 4. 答 其儿子、女儿的发病风险分别为1 和0。 7. 在一个医院里同一夜晚生了4 个孩子，出生后查出他们的血型分别为O、A、B 和AB 型。4 个孩子父母的血型分别为O 型和O 型，AB 型和O 型，A 型和B 型，B 型和B 型，请问4 个孩子的父母分别是什么血型, 7. 答 O 型血孩子的父母为O 型和O 型;A 型血孩子的父母为AB 型和O 型;B 型血孩子的父母为B 型和B 型;AB 型血孩子的父母为A 型和B 型。 第五章 线粒体遗传病 一、名词解释 1. 母系遗传:是指母亲可将她的mtDNA 传递给她所有的子女，但只有她的女儿们能将mtDNA 传递给下一代。 2. 线粒体病:从广义上讲，线粒体病是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及两者之间的通讯缺陷;狭义上仅指线粒体DNA突变(自发或遗传)所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体疾病为狭义的线粒体疾病即线粒体遗传病。 3. 同质性:在正常组织中，所有的mtDNA 都是一致的，称为同质性。 4. 异质性:如果mtDNA 发生突变，这将影响部分线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种mtDNA 共存，一种为野生型，另一种为突变型，称为异质性。 四、问答题 1. 人类线粒体基因组的结构特征是什么, 1. 答 人类线粒体DNA 是独立于细胞核染色体外的又一基因组，由16 569 个碱基对组成。mtDNA 分子为环状双链DNA 分子，外环为重链(H 链)，内环为轻链(L 链)。线粒体基因组含有37个基因，其中13 个为蛋白质基因(包括1 个细胞色素b 基因，2 个ATP 酶基因，3 个细胞色素C 氧化酶亚单位的基因及7 个呼吸链NADH 脱氢酶亚单位的基因)，2 个为rRNA 基因，还有22 个tRNA基因。 2. 人类线粒体基因组的遗传学特征有哪些, 2. 答 与核基因组相比较，线粒体基因组具有下面几个显著的特点。 (1) 半自主性:mtDNA 虽能独立复制、转录和翻译，但由于核基因编码大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位，故mtDNA 的功能又受核DNA的影响。 (2) 基因排列紧密:除与mtDNA 复制与转录有关的一小段DNA 区域外，人的线粒体基因之间无插入顺序，基因内也不含内含子，两条链都有编码功能，且部分区域出现基因的重叠。 (3) tRNA 的种数较少:在胞液内有30 或30 种以上与氨基酸对应的tRNA，而在线粒体中tRNA 兼用性较强，仅用22 个tRNA来识别48 个密码子。因此，线粒体基质内仅有22 种tRNA 用于线粒体蛋白质的合成。 (4) 遗传密码和“通用”密码不同:在线粒体遗传密码中，有4 种密码子与核基因的“通用”密码不同，最显著的是UGA 编码色氨酸，而非终止信号。 (5) 母系遗传:即母亲将她的mtDNA 传递给她所有的子女，但只有她的女儿们能将mtDNA 传递给下一代。这是因为精卵结合时精子提供的只是核DNA，受精卵中的细胞质全部来自卵子，即使精子中有少量mtDNA，与卵子所含的上万数目相比，几乎对基因型不产生影响。 (6) 同质性与异质性:人的细胞一般含有成百上千个mtDNA拷贝，在细胞分裂时它们又被随机分配到子细胞中。在正常组织中，所有的mtDNA 都是一致的，称为同质性。如果mtDNA 发生突变，这将影响部分线粒体基因组，或者造成在同一细胞或组织中两种mtDNA 共存，一种为野生型，另一种为突变型，称为异质性。 (7) 阈值效应:线粒体遗传病的发生有一阈值，即只有当突变的mtDNA 达到一定的比例时才发病，其表型与氧化磷酸化缺陷的严重程度及各种器官系统对能量的依赖程度密切相关。 (8) 突变率高:mtDNA 既无组蛋白保护，又缺乏有效的DNA损伤修复系统，且直接暴露于氧化磷酸化过程中产生的高反应氧中，其突变率比核DNA 高10~20 倍。 (9) mtDNA 可以稳定地整合到核基因组中:在人的胎盘组织、白细胞等基因组中均发现整合的mtDNA。__ 第六章 多 基 因 病 一、名词解释 1. 质量性状:其遗传性状是由一对基因所控制，相对性状之间的差异明显，可将变异的个体明显分为2~3 个群，中间无过渡类型，在群体中呈不连续分布。 2. 数量性状:其遗传性状是由两对以上的基因所控制，相对性状间没有质的差异，只有量的不同，中间存在一系列的过渡类型，在群体中呈正态分布。 3. 微效基因:在多基因遗传中，决定多基因性状的每对等位基因效应微小，但其作用有累加效应，称为微效基因。 4. 遗传度:在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的共同作用，其中遗传基础所起作用大小称为遗传度。 5. 易患性:在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体患病的可能性称为易患性。 6. 多基因病:疾病的发生不取决于一对等位基因，而是由两对以上的等位基因所决定，同时还受到环境因子的影响，这类疾病称为多基因病。 四、问答题 1. 多基因假说的主要论点是哪些, 1. 答 (1) 数量性状的遗传基础是2 对以上的基因。 (2) 这些基因呈共显性。 (3) 这些基因对表型的影响较小，称为微效基因,但它们有累加的效应。 (4) 环境因素对性状也有一定的影响。 2. 对多基因遗传病发病风险的估计应注意哪些问题, 2. 答 (1) 在遗传率为70%~80%，群体发病率为0.1%~1%的多基因遗传病中，患者一级亲属的发病率约等于群体发病率的平方根。 (2) 在一个家庭中有两个以上患者时，发病风险相应地增高。 (3) 病情严重的患者，其亲属中再发风险增高。 (4) 患病率有无性别差异。群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则该患者亲属的发病风险较高。 3. 哮喘病是一种多基因病，群体发病率约1%，遗传率约80%。一个婴儿的父亲患哮喘病，试问这个婴儿将来患哮喘病的风险如何, 3. 答 (1/100)1/2=1/10 或10%。 4. 假定在皮肤色素的遗传中涉及两对基因，黑种人的基因型为AABB，白种人的基因型为aabb，他们之间的婚配可预期生出什么肤色的人, 4. 答 AABB×aabb AaBb基因型AaBb，表现型:肤色介于黑白之间(黑白混血儿)。 5. 如果黑白混血儿(AaBb)和基因型相同的另一个黑白混血儿结婚，他们子女的肤色深浅如何, 5. 答 AaBb×AaBb AB Ab aB ab AB AABB AABb AaBB AaBb Ab AABb AAbb AaBb Aabb aB AaBB AaBb aaBB aaBb ab AaBb Aabb aaBb aabb 1/16 黑肤色(AABB);1/16 白肤色(aabb);14/16 色素强度介于黑白之间(其中4/16 深色，6/16 中等色，4/16 浅色)。 6. 对比单基因遗传病和多基因遗传病，其性状变异在群体分 布上有何不同,为什么会有这种不同, 6. 答 前者的变异在群体中的分布是不连续的，即表现的是质量性状;后者的变异在群体中的分布是连续的，即表现的是数量性状。因为前者的遗传基础只是一对基因，有显性和隐性的区别;后者的遗传基础是两对以上的基因，没有显性和隐性的区别，各基因对表型的影响较小但都有累加的效应，并且环境因素对表型也有一定的影响。 第七章 人类染色体和染色体病 一、名词解释 1. 染色体组:一个生殖细胞(配子)中所含的全部染色体数。 2. 端粒:在长臂和短臂的末端分别有一特化部位称为端粒。端粒起着维持染色体形态结构的稳定和完整的作用。 3. 随体:人类近端着丝粒的短臂末端可见球状结构，称为随体。随体柄部为缩窄的次缢痕，与核仁的形成有关，称为核仁形成区，或核仁组织区(nucleolus orgion, NOR)。 4. 核型:一般通过显微摄影或显微描绘的方法，将一个细胞内的染色体按照一定的顺序系统排列起来所构成的图像， 称为核型，代表个体或包括该物种所有细胞的染色体组成。 5. 组型:核型如以模式图的方式表示则称为组型。 6. 单倍体:指细胞核中含有一个完整染色体(n)。 7. 染色体不分离:在细胞分裂中、后期，如果同源染色体或两姐妹染色单体未分别向两极移动，而同时进入一个子细胞核中，细胞分裂后所形成的两个子细胞中，一个细胞染色体数目增加，一个细胞染色体数目减少，这一过程称为染色体不分离。 8. 染色体丢失:在细胞分裂过程中，染色单体由于某种原因未能与其他染色单体一起进入新细胞核，最终在细胞质中消失，称为染色体丢失。 9. 嵌合体:一个由两种或多种具有不同核型的细胞系所组成的个体。由于其不同核型的细胞系起源不同可分为:?同源嵌合体，不同核型的细胞系起源于同一合子者;?异源嵌合体，不同核型的细胞系起源于两个或两个以上的合子者，又称为开米拉。 10. 插入:指一条染色体的某一节段插入另一染色体中，也是一种易位。 11. 缺失:指染色体部分丢失。人类最常见的染色体缺失的疾病是猫叫综合征，为5p?。 12. 倒位:染色体发生两次断裂，断裂后的染色体片段倒转180 ο 后重新连接。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位;如果两次断裂发生在p 和q，倒位的部分包括着丝粒，称为臂间倒位。 13. 易位:染色体片段位置发生改变，称为易位。 14. 环状染色体:断裂发生在染色体两个臂的远端，有着丝粒节段的两个断端彼此重新连接,形成环形结构。 15. 等臂染色体:染色体断裂发生在着丝粒区，使着丝粒横断，结果使两条p 或q 各自成为等臂染色体。 16. 罗伯逊易位:两条近端着丝粒染色体在着丝粒或其附近处断裂后，形成两条衍生染色体，称罗伯逊易位简称罗氏易位。 17. 重复:指染色体上个别区段多出一份。 18. 双着丝粒染色体:两条染色体断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接，形成一个双着丝粒染色体，两个着丝粒都具有主缢痕功能。 19. 衍生染色体:两条染色体发生易位后形成的新的染色体称衍生染色体。 20. 两性畸形:性腺、内外生殖器和副性征具有两性特征的个体称两性畸形。 四、问答题 1. 简述莱昂假说及X 染色体检查的临床意义是什么, 1. 答 莱昂假说参见学习要点。X 染色体检查的临床意义有:对个体进行性别鉴定，在临床上可利用口腔上皮细胞、羊水细胞和绒毛细胞等材料进行检查;对怀疑有X 连锁隐性遗传病的个体或胎儿进行性别鉴定;对发育畸形的个体进行鉴别诊断。 2. 一对外表正常的夫妇，因多次习惯性流产来遗传咨询门诊就诊，染色体检查结果:男方核型为46，XY，女方核型为46，XX,t(4;6)(4pter?4q35::6q21?6qter; 6pter?6q21::4q35?4qter)。试问:(1) 女性核型有何异常,(2) 这对夫妇发生习惯性流产的原因是什么, 2. 答 ?该女性4 号和6 号染色体之间发生了相互易位，两条染色上的断裂点分别为长臂3 区5 带和长臂2 区1 带。?由于该女性带有4 号、6 号染色体部分片段相互易位后形成的衍生染色体，所以在减数分裂时，衍生染色体不能以正常的方式与完整的4号、6 号染色体进行联会。此时会形成一个特殊的结构——四射体，当四射体内的染色体发生重组时，可形成几种配子。在这几种配子中，一种是正常的，一种是带有两条易位染色体的，其余均是含有部分片段的单体型和部分片段的三体型。由第一种配子受精将发育成完全正常的胚胎;第二种配子受精将发育成一个易位染色体的携带者;其余皆由于含有部分片段的单体型和部分片段的三体型而导致流产。这就是这对夫妇婚后出现习惯性流产的原因。 3. 对一个已有一个21 三体型Down 综合征患儿的家庭进行了21 号染色体的RFLP 研究。这种RFLP 有7kb、6kb、5kb 和4kb这4 种等位基因。下面所示的是孩子、她的父亲和母亲的DNA 印迹杂交图。试问不分离发生在父母中哪一方，它发生在减数分裂的哪一阶段, 3. 答 因为患儿从父亲处遗传了两个等位基因，而从母亲处仅遗传了一个等位基因，所以不分离发生在父亲。而且，因为两个等位基因在父亲都出现，因此不分离事件发生在减数分裂I 期。 4. 下列显带染色体结构畸变核型的繁式及其意义是什么, (1) 46，XY，r(2)(p21q31) (2) 46,X,i (Xq)(3) 46,XX,del(1)(q21q31) (4) 46,XY,t(2;5)(q21;q31) (5) 46,XY,inv(2)(p13p24) 4. 答 (1) 核型46，XY，r(2)(p21?q31)表示第2 号染色体短臂2 区1 带与长臂3 区1 带断裂点相接成环形。 (2) 核型46, X, i(X) (qter?cen?qter)或46，X, i(X) (qter?q10::q10?qter)表示一条正常X染色体和一条X长臂等臂染色体，后者是从X 一长臂末端到着丝粒再到另一长臂末端止。 (3) 核型46,XX,del(1)(pter?q21::q31?qter)表示第1 号染色体长臂2 区1 带处和3 区1 带处断裂，中间部分缺失，它们又重新相接，所以保留从短臂末端到长臂2 区1 带，再与3 区1 带相接到长臂末端止。 (4) 核型46,XY,t(2;5) (2pter?2q21::5q31?5qter; 5pter?5p21::2q21?2pter)表示第2 号染色体长臂2 区1 带处断裂，其远 端部易位到第5 号染色体，而第5 号染色体3 区1 带处断裂，其远端部分易位到2 号上，重组形成2 条新的染色体。一条是自2号短臂末端到2 号长臂2 区1 带处，再接于5 号染色体的长臂3区1 带到5 号长臂末端;另一条是自5 号短臂末端到5 号长臂3区1 带处，再接于2 号染色体的长臂2 区1 带到2 号长臂末端。 (5) 46,XY,inv(2)(pter?p24::p13?p24::p13?qter)表示断裂和连接发生于2 号染色体短臂1 区3 带和2 区4 带处，这部分片段倒位后重接，使2 区4 带处和1 区3 带处连接，而1 区3 带处则与2 区4 带处连接，造成这部分顺序颠倒，但其着丝粒类型未变。 5. 下列人类嵌合体是怎样发生的, (1) XX/XO (2) XY/XO (3) XXY/XX 5. 答 (1) 有丝分裂后期?X 染色体丢失(如未与纺锤丝相连)。(2) 有丝分裂后期?Y 染色体丢失。 (3) Klinefelter 患者有丝分裂后期?Y 染色体丢失。 6. 基因型为XY 和YY 的精子是如何产生的,这样的精子与正常卵子结合其合子的染色体组成如何, 6. 答 ?二倍染色体数精子的产生，一定是精母细胞异常减数分裂形成的。XY 型精子为减数分裂的第一次分裂不分离造成的，YY 型者为第二次分裂不分离。? 这样的精子与正常卵子结合，其染色体组成是XXY(人类中的Klinefelter 综合征)和XYY(人类中的超雄患者)。 7. 一个由正常双亲所生的患Klinefelter 综合征的孩子同时患血友病，其双亲所形成的非分离配子如何判断, 7. 答 根据患儿的表型推知:其性染色体组成为XXY;而血友病为X 连锁隐性基因决定的。因此，患儿的基因型是XhXhY。因其父表型正常，推知XhXh 来自其母。而其母表型亦为正常，故其基因型为XXh(即血友病基因携带者)。可见，其母所提供的卵的基因型是XhXh。因此，X 染色体不分离发生在第二次减数分裂。 8. 一例有两性畸形的男性患者，经检查他的核型为46，XX，应该再进行怎样的检查才能作出准确的诊断, 8. 答 近来的研究表明，Y 染色体短臂(Yp11.2)上的SRY 基因对决定睾丸的发育有重要作用。对此性逆转病例可采用PCR 法检测SRY 基因，其结果为阳性时，表明该患者染色体中涉及SRY基因的易位。此时，如果用SRY 基因探针进行荧光原位杂交(FISH)，即可查明其易位的确切部位。 第八章 群体遗传学 一、名词解释 1. 群体:指同一物种生活于某一地区并能相互杂交的个体群。 2. 基因库:一个群体内的全部遗传信息称为基因库。 3. 基因频率:指群体中某一基因座位上某特定基因出现的数目与该位点上可能出现的等位基因总数目的比例。 4. 基因型频率:指群体中某一基因型个体占群体总个数的比例。 5. 适合度:指在一定环境条件下，某基因型个体能够生存并将其基因传给后代的能力。 6. 遗传漂变:由于群体小，所发生的基因频率的随机波动称为随机遗传漂变，简称遗传漂变。 7. 亲缘系数:指两个具有亲缘关系的个体在特定基因座位上具有共同祖先的同一等位基因的概率，又称血缘系数。 8. 近婚系数:指两个具有亲缘关系的个体可能从共同祖先得到同一基因，婚后又把同一基因传给他们子女的概率。 9. 遗传负荷:指在一个群体中由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。一般用群体中每个个体平均所携带的有害基因或致死基因的数目来表示。 10. 迁移:一个群体的居民迁入另一个群体并参与后一群体的婚配繁殖，称迁居或迁移。 11. 选择系数:与适合度有关的概念，并以此来表示选择的作用，它表明在选择作用下降低的适合度。 四、问答题 1. 某一特定常染色体隐性基因决定某遗传病，已知这种疾病以万分之一的频率出现。在这个群体中，预计该基因携带者的频率是多少, 1. 答 假定该群体为遗传平衡群体，即满足:p+q=1p2+2pq+q2=1患者之频率:q2=1/10000，所以:q=1/100而 p=1?q=99/100 因此，该基因携带者之频率:2pq=2×(99/100)×(1/100)=0.0198 2. 在一个杂合子Aa 是50%的人类群体中，基因A 和a 的频率是多少,(假定这个群体是遗传平衡群体) 2. 答 在遗传平衡的群体中，基因频率和基因型频率有如下关系:若P(A)=p P(a)=qP(AA)=P P(Aa)=HP(aa)=Q 则 p+q=1p2(PAA)+2pq(PAa)+q2(Paa)=1因此，当2pq=1/2，即pq=1/4也就是p(1?p)=1/4 时，可得p=1/2q=1?p=1?1/2=1/2 3. 色盲是性连锁隐性遗传病。在人类，女性色盲为36‰，并且处于平衡状态。试问: (1) 男性色盲的频率是多少, (2) 色盲基因杂合子女性的频率是多少, 3. 答 对色盲基因而言，已构成遗传平衡群体，并且对色盲性状的婚配是随机的。假定色盲基因之频率为f，则色盲女性个体之频率是:q2=36/1000q=0.19所以，当群体达到平衡时，色盲男性个体之频率即群体中色盲基因频率。因此，男性色盲人之频率为19/100。根据上述分析，在人类群体中色盲基因之正常等位基因的频率(p):p=1?q=81/100所以，色盲基因杂合子女性的频率是:2pq=2×(81/100)×(19/100)=31/100 4. 在某一人群中，白化病的发病率约为1/40000，假定该群体为遗传平衡群体，试问: (1) 携带者的频率是多少,(2) 携带者与患者的比例是多少, 4. 答 q2=1/40000, q=1/200 p=199/200 (1) 携带者的频率:2pq=2×199/200×1/200=0.00995; (2) 携带者与患者的比例:2pq/q2=2p/q=2×(199/200)?(1/200)=398:1 5. 某地区MN 血型分布比例约为M:23.74%，N:26.58%，MN:49.68%。该地区有一青年血型为MN，其母为N，其父已故，试问其父为M、N、MN 型的概率分别为多少, 5. 答 由于儿子血型为MN，其母为N，其父的血型必然含M 基因，只能为M 型或MN 型。在本地区M 基因的概率为 23.74%+1/2×49.68%=48.58%，所以其父为:M 型的概率为23.74%?48.58%=48.87%; N 型的概率为0;MN 型的概率为1/2×49.68%?48.58%=51.13%。 6. 什么是遗传平衡定律,影响群体遗传结构的因素有哪些, 6. 答 当一个群体符合下列条件群体很大或者无限大、群体内个体进行随机交配、没有突变发生、没有选择没有大规模迁移、没有遗传漂变时，群体的基因频率将代代相传，保持不变;而且无论群体起始基因频率如何，经过一代随机交配后，群体的基因频率将达到平衡，只要平衡条件不变，基因型频率亦代代保持不变。这是群体的遗传平衡定律。影响群体遗传结构的因素包括突变、选择、迁居、遗传漂变、近亲婚配。 7. 在一个遗传平衡的群体中，血友病A 的男性发病率为0.08‰，适合度为0.25，这个群体中控制该病的致病基因的突变率是多少, 7. 答 男性发病率=该致病基因的基因频率q=0.00008，f=0.25，S=1?0.25=0.75，突变率u=1/3×0.75×0.00008=20×106 第九章生化遗传病 1. 何为血红蛋白病,它可分为几大类, 1. 答血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它可分为两大类。?异常 血红蛋白病:它是一类由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构发生异常的血红蛋白病。珠蛋白结构异常可发生在类α珠蛋白链，也可发生在类β珠蛋白链。?地中海贫血:它是一类由于某种珠蛋白基因突变或缺失，使相应的珠蛋白合成障碍，导致类α珠蛋白链和类β珠蛋白链合成不平衡，进而引发的溶血性贫血。地中海贫血可分为α地中海贫血和β地中海贫血。 3. 一重型α地中海贫血的受累胎儿发展成为严重的贫血及宫内并发症(胎儿水肿)。与此相反的是，重型β地中海贫血的贫血症状一般直到出生几个月才有明显的临床症状。为什么这两个相关的疾病的发病时间如此不同, 3. 答α地中海贫血和β地中海贫血开始出现症状的相反时段可以用血红蛋白基因表达的发育模式不同来解释。从胚胎ζ 基因到成年α珠蛋白基因表达的转换发生在胚胎早期，严重的α地中海贫血缺乏α珠蛋白基因导致无法形成血红蛋白F。相反，从胎儿γ 到β珠蛋白基因表达的转换在生前开始，直到生后几个月才完成，只有到后期，当胎儿血红蛋白开始消失时β珠蛋白基因缺乏才产生临床症状。 4. 简述Hb Bart’s 胎儿水肿综合征的分子机制。 4. 答该病发病于胎儿期。患儿的基因型为α0 地中海贫血的纯合子(– –/– –)，即两条16 号染色体上的4 个α珠蛋白基因全部缺失或缺陷，不能合成α珠蛋白链，结果，不能生成正常的胎儿血红蛋白HbF(α2γ2)，而正常表达的γ珠蛋白链会自身形成四聚体γ4，称Hb Bart’s。γ4 对氧的亲和力极高，在氧分压低的组织中也不易释放氧气，使组织严重缺氧，引发胎儿水肿，可导致胎儿死亡。 5. 试述重型β地中海贫血的分子机制及主要临床症状。 5. 答重型β地中海贫血是由于β珠蛋白基因严重缺陷或缺失所引起。患者的基因型可能是β0/β0、β0/β+、β+/β+或δβ0/δβ0，其共同点是患者不能合成β珠蛋白链，或合成量很少，结果α珠蛋白链便大大“过剩”，它们可沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，使膜的变形能力下降，脆性增加，进而引发严重的溶血反应，导致溶血性贫血。患儿出生以后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。 6. 简述苯丙酮尿症的分子机制。 6. 答该病是由于患者体内苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变导致肝细胞中PAH 活性降低或完全丧失，使血中苯丙氨酸不能转化成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累。过量的苯丙氨酸经旁路代谢产生苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等由尿液和汗液排出，使患儿体表、尿液有特殊的“鼠尿味”。代谢旁路产物累积可抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，影响γ-氨基丁酸的生成，同时苯丙氨酸及其旁路代谢产物还可抑制5-羟色胺脱羧酶活性，使5-羟色胺生成减少，从而影响大脑的发育。代谢旁路产物累积还可抑制酪氨酸酶，使酪氨酸不能有效变成黑色素，使患者皮肤、毛发及视网膜黑色素缺乏而呈白化现象。 7. 你已经在一个甲型血友病患者的?因子基因外显子26 中检测出C?T 的置换，试问: (1) 它就是导致该患者甲型血友病的缺陷吗,除此以外，你还能解释该核苷酸的变化吗, (2) 如果这个置换改变了一个氨基酸(一个CGC 密码子变为TGC，导致一个Arg?Cys 的替换)，它能否改变你在问题(1)中的回答,(3) 你怎样来证明该突变是一个真正的甲型血友病突变, 7. 答 (1) 尽管这很可能是导致甲型血友病的突变，但单个核苷酸的变化也可能是一个静止的DNA 序列改变，并不导致氨基酸序列改变。 (2) 这个核苷酸改变导致了一个氨基酸改变，该事实进一步了很可能在该患者中存在缺陷。还值得注意的是，这是一个非保守氨基酸的替换。同样要注意的是，这是在CpG 二核苷酸处的一个C?T 转换。而CpG 是人类基因组突变的热点。然而这仍然可能是一个中性氨基酸变化，进而不影响?因子功能。 (3) 证明该核苷酸变化在这个患者中就是致病突变最直接的(也许是最明确的)方法是通过转染组织培养细胞以及检测重组?因子的功能来表达突变蛋白。如果这个核苷酸变化导致了功能的丧失，这就进一步证明了该突变与该病人患病的一致性。遗传学证据也能说明问题。例如，在两个或更多的非相关血友病患者中检测出同一突变，而在一大组正常个体中不能检测出该突变。这就强有力说明该突变是致病突变。 第十章 医学遗传学相关技术 一、名词解释 1. 基因文库:即DNA 文库，是用现代DNA 重组技术和DNA克隆方法人工构建的、含有基因组全部DNA 片段的DNA 克隆所组成的库。成千上万的携带有不同DNA 片段的DNA 克隆中含有基因组的全部基因即基因文库。 2. 载体:是指携带靶DNA 片段进入宿主细胞进行扩增和表达的工具。 3. 组织原位杂交:简称原位杂交，指组织或细胞经适当处理后，使细胞通透性增加，让探针进入细胞内与DNA 或RNA 杂交，它可以确定探针的互补序列在细胞内的空间位置。 4. 限制性片段长度多态性:是指用特殊限制酶切割不同个体DNA，出现的DNA 片段大小不同的差异。 5. 荧光原位杂交:是一种非放射性原位杂交方法。用特殊的荧光素标记DNA 探针，在染色体、细胞或组织切片标本上进行DNA 杂交，以检测细胞内DNA 或RNA 特定序列的存在与否。 三、问答题 2. 载体的特点是什么,常用的载体类型有几种,各有什么特点, 2. 答载体具备以下特点。 (1) 本身分子量较小，便于结合较大的DNA 片段，并能进入宿主细胞中繁殖。 (2) 有多种限制性酶切位点，但每种酶最好只有单一切点。 (3) 载体DNA 插入外源目的基因后，不影响其复制能力，而且对宿主细胞无害。 (4) 有便于选择的标记基因，如抗药基因等，以便于转化细胞的筛选。常用的载体类型有以下几种。 (1) 质粒:是一种细菌染色体外小型双链环状结构的DNA，分子大小为1~20kb，对细菌的某些代谢活动和抗药性表型具有一定的作用。质粒载体是在天然质粒的基础上人工改造拼接而成。最常用的质粒是pBR322。 (2) 噬菌体:噬菌体是感染细菌的病毒，按其生活周期分为溶菌型及溶原型两型。用野生型λ噬菌体改造和构建的噬菌体载体是线性双链DNA，基因组约为50kb，最常用的噬菌体为λDNA 及其衍生系列。 (3) 粘性质粒:是由质粒与噬菌体λDNA 组成的一种4~6kb 的环状杂种DNA。 (4) 大片段DNA 克隆载体:细菌人工染色体、P1 人工染色体和酵母人工染色体。 (5) 表达型载体:将上述细菌质粒载体或噬菌体载体接上启动基因及多聚核糖体的基因序列组成了表达型载体。 3. 分子杂交的原理是什么,其常用的方法有哪些, 3. 答分子杂交的原理如下所述。核酸分子单链之间通过碱基对之间非共价键(主要是氢键)形成稳定的双链区，这是核酸分子杂交的基础。由于DNA 一般都以双链形式存在，因此在进行分子杂交时，应先将双链DNA 分子解聚成为单链，这一过程称为变性，一般通过加热或提高pH 值来实现;使单链聚合成双链的过程称为退火或复性。分子杂交常用的办法有:菌落原位杂交、斑点杂交、Southern 印迹杂交、Northern 印迹杂交、组织原位杂交和固相夹心杂交。 4. PCR 的基本原理、扩增循环的主要过程及其应用的缺点分 别是什么, 4. 答 PCR 原理是基于DNA 的半保留复制特性。双链DNA在多种酶的作用下可以变性解链成单链，在DNA 聚合酶与启动子的参与下，根据碱基互补配对原则复制成同样的两个DNA 分子。DNA 在高温时也可以发生变性解链，当温度降低后又可以复性成为双链。因此，通过温度变化控制DNA 的变性和复性，并设计合成特异的寡核苷酸引物，加入DNA 聚合酶、4 种dNTP 作为合成DNA 链的底物，配合合适的缓冲体系就可以完成特定基因的体外复制。PCR 的每次扩增循环包括3 步。第1 步为变性，在高温下(90?~96?)把双链靶DNA 拆开;第2 步为退火，在较低的温度(引物的Tm 值附近，25?~65?)下使引物与靶DNA 互补;第3 步为延伸，在中间温度(70?~75?)和在Taq 酶作用下，沿模板从引物的5′端?3′端延伸使DNA 延长。典型的PCR 经过30周期循环，可使被扩增的靶核苷酸以几何级数扩增，达约109 个DNA 分子。PCR 的缺点:?需要靶DNA 的序列信息，应用时有一定的局限性;?常用的耐热TaqDNA 酶无3′?5′外切酶的校对机制，因而在扩增过程中错配率较高;?易出现假阳性，需严格控制扩增前后的DNA 污染。 5. Sanger 双脱氧末端终止法进行DNA 测序的原理是什么, 5. 答双脱氧链终止法的测序基础是以双脱氧核苷三磷酸为循环测序反应的链终止剂。2′，3′-双脱氧核苷三磷酸(ddNTP)与普通dNTP 不同之处在于其脱氧核糖的3′位置少一个羟基，可在DNA 聚合酶作用下通过其5′三磷酸基团掺入到正在增长的DNA链中，但ddNTP 因缺乏3′羟基而不能同后续的dNTP 形成磷酸二酯键，因此，当正在增长的DNA 链末端碱基为ddNTP 时，链延伸反应终止，不可能继续延伸。这样，在DNA 合成反应混合物的4 种普通dNTP 中加入少量的一种ddNTP 后，链延伸将与偶然发生却十分特异的链终止展开竞争，反应产物是一系列的核苷酸链，其 长度取决于从用以起始DNA 合成引物末端到出现过早链终止的位置之间的距离，结果将产生4 类寡核苷酸，它们分别终止于模板链的每一个A、C、G 或T 的位置上。 6. RFLP 的分析类型有哪几种, 6. 答 RFLP 的分析类型主要有以下3 种。(1) RFLP:由于碱基的变异可能导致酶切点的消失或新的切点出现，从而引起不同个体在用同一限制酶切时，DNA 片段长度出现差异。(2) 点多态:是由于单个或少数碱基的改变引起酶切点的出现或消失所致的RFLP，它们属经典的RFLP。这种点多态的RFLP一般只能检测到一种杂合性的两种形式，即“有”或“无”某个限制酶切位点，而且每个位点在人群中的杂合子频率通常不会超过50%，当被测个体为纯合状态时，利用RFLP 就无法得到所需要的多态信息。在人类基因组中已发现数以百计的此类多态位点，在基因组中此类点多态标记的分布是不均匀的。(3) 数目变异的串连重复(VNTR):在人类基因组中还存在一类DNA 重复序列，称为小卫星DNA。它们分布十分广泛，每一个单位通常只有16~28bp 长，但其重复次数在人群中是高度变异的，这类高度变异的串连重复序列即为VNTR。当用限制酶切割VNTR 区时，只要酶切点不在重复区内，就可能得到各种长度不同的片段。 7. 基因芯片的原理及其模式是什么, 7. 答基因芯片的原理是利用微点阵技术，将探针(通常是DNA 或cDNA)以高密度点阵的形式按一定的顺序固定排列在1cm2 的硅片(玻片、尼龙膜等)表面上，再将所研究的样本材料如DNA、RNA 或cDNA 用荧光标记，在芯片上与探针杂交;然后通过激光共聚光共聚焦显微镜等对芯片进行扫描，并配合计算机系统进行分析，从而快速、准确地得出所需信息。只需要一次实验，DNA 芯片便能够将成千上万的基因表达图谱下来。目前基因芯片包括两种模式:一是将靶DNA 固定于支持物上，适合于大量不同靶DNA 的分析;二是将大量探针分子固定于支持物上，适合于对同一靶DNA 进行不同探针序列的分析。 第十一章基 因 定 位 一、名词解释 1. 基因定位:是指用一定的方法将基因确定到染色体的实际位置。 2. 遗传图:又称遗传连锁图，是以研究家族的减数分裂来了解两个基因分离趋势为基础，从而确定基因在染色体上的相对位置的图谱。它是以基因之间的重组率为依据来表明基因之间的连锁关系和相对距离，以厘摩(cM)为单位，两个基因间有1%的重组率即为1cM。 3. 物理图:表示不同基因在染色体上的实际距离，彼此之间的距离以物理长度为单位，如染色体显带技术显示的带区、核苷酸对的数目等。 4. 体细胞杂交:又称细胞融合，是将两个或两个以上同种或异种细胞在体外合并成一个新细胞的过程。 5. 放射杂种:是用含有经射线照射随机切割的人染色体片段的细胞与啮齿类细胞融合产生的杂种细胞。 6. 原位杂交:用核酸探针通过分子杂交检测细胞中或染色体上特异的核酸序列的方法称为原位杂交。 7. 荧光原位杂交:用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交。 二、问答题 1. 运用基因剂量效应法进行基因定位的基本原理是什么, 1. 答一些基因表达产物的量与基因拷贝数成正比，即表现出明确的基因剂量效应。基因剂量效应法是利用某一基因产物的量与特定染色体或染色体片段拷贝的数目呈明显的比例变化，将这一基因定位到该特定染色体或染色体片段上。例如，如果发现某酶在某染色体三体和该染色体一片段的部分三体中活性与正常细胞的酶活性之比为3?2 左右，而该酶在该染色体片段的部分单体中这一比值为0.50 左右，就可将编码这一酶的基因初步定位到该染色体的这一片段上。 2. 为什么运用体细胞杂交法能够进行基因定位, 2. 答体细胞杂交又称细胞融合，是将两个或两个以上同种或异种细胞在体外合并成一个新细胞的过程。人的体细胞与小鼠等啮齿类的体细胞融合后形成的杂种细胞在培养过程中，随着细胞分裂，小鼠等啮齿类细胞的染色体能保留不变，而人细胞来源的染色体由于不明的原因逐渐随机丢失。经过若干代后，杂种细胞不再丢失染色体。此时的杂种细胞包含着小鼠等啮齿类的全套染色体和人的一部分染色体，甚至一条。这样就可能把人基因的性状与保留在杂种细胞中的某一特定的人染色体联系起来，进而把基因定位在染色体上。克隆嵌板的建立使得用体细胞杂交法进行基因定位更为 实用。当某几个杂种细胞克隆所含有的人的染色体包括了22 条常染色体、X 染色体和Y 染色体，由于不同杂种细胞克隆中在人染色体的保留或丢失方面往往有重叠，这几个杂种细胞克隆就构成了一个克隆嵌板。待定位的基因的性状出现于这几个杂种细胞克隆的一部分克隆，而在另一部分克隆中不出现，通过基因的性状的出现与染色体存在与否之间关系的比较分析，就可能将基因定位在特定的染色体上。放射杂种分析使基因定位更为精细。放射杂种是用含有经射线照射随机切割的人染色体片段的细胞与啮齿类细胞融合产生的杂种细胞。与啮齿类细胞融合产生放射杂种后，再用上述方法进行试验，将染色体的某一区段的有或无与某个基因的性状的存在或不存在联系起来，就可以将该基因定位于特定染色体的某一区段上。另外，两个基因的性状在同一杂种细胞克隆中同时出现的频率取决于它们原来在人染色体上距离的远近，距离越近，被射线随机切割分离的可能性越小，越可能位于同一片段中;反之亦然。这样就可以提供基因间相互位置的信息，非常有助于基因定位。 3. 运用荧光原位杂交进行基因定位的基本程序是什么, 3. 答用荧光物质标记探针进行的原位杂交称为荧光原位杂交。运用荧光原位杂交进行基因定位的基本程序如下。? 染色体标本和探针的制备。常取外周血制备人类外周血淋巴细胞染色体玻片标本。根据标记物的不同，探针的标记可分为直接标记和间接标记。直接用罗丹明或异硫氰酸荧光素等荧光物质标记核酸的方法为直接标记，杂交后可直接观察到荧光信号;用生物素或地高辛等半抗原标记为间接标记，杂交后需通过免疫荧光抗体检测以观察到荧光信号。? 染色体 DNA 和探针的变性。以使染色体DNA 和探针均成为单链。?探针与染色体标本杂交。将变性探针加到变性的染色体玻片标本上在一定条件下进行杂交反应。? 洗片。将杂交后的玻片标本在适当的洗涤剂中洗涤以洗去未杂交上的探针。? 杂交结果的检测和分析。探针若是直接标记的玻片标本，经适当染料复染后可直接用荧光显微镜观察;探针若是间接标记的，经免疫荧光显色、复染后用荧光显微镜观察。对杂交信号进行统计分析，染色体上杂交信号出现频率最高的部位就是所要定位的基因所在的位置。 第十二章人类基因组 一、人类基因组与基因组学 人类基因组是指人的所有遗传信息的总和。人类基因组包括两个相对独立而又相互关联的基因组:核基因组与线粒体基因组。如果不特别说明，人类基因组是指核基因组。人类核基因组的遗传信息总和包括 24 条不同染色体，即1~22号常染色体，加上X 和Y 染色体两种性染色体，组成这24 条染色体的为24 个线性DNA 分子，包括决定人类所有性状的3~4 万个基因。人类基因组学是研究基因组的科学。它的研究对象包括所有的基因与非基因序列，在整个基因组层次上，总体研究某一物种的所有基因的结构与功能，以及所有物种细胞的基因组在结构与功能上的异同与关系。 二、人类基因组计划 人类基因组计划是一项国际性的研究课题，目的是描绘人类基因组图谱。该项目由美国能源部和国立卫生院草拟和筹资，并在1990 年正式启动。其目标是通过以美国为主的全球性的国际合作，在大约15 年的时间里完成人类24 条染色体的基因组作图和DNA全长序列分析，进行基因的鉴定和功能分析。 (一) 人类结构基因组学 1. 遗传图谱 遗传图谱又称连锁图，是指基因或DNA 标志在染色体上的相对位置与遗传距离。遗传距离通常由基因或DNA 片断在染色体交换过程中分离的频率厘摩(cM)来表示。1cM 表示每次减数分裂的重组频率为1,。厘摩值越高表明两点之间距离越远，厘摩值越低表示两点间距离越近。 2. 物理图谱 物理图谱是指DNA 序列上两点的实际距离，是以已定位的DNA 序列作为标志，以DNA 实际长度(bp、kb、Mb)为图距进行基因作图。物理图谱反映的是DNA 序列上两点之间的实际距离，而遗传图谱则反映这两点之间的连锁关系。 3. 转录图 转录图是以表达序列标签(EST)为标志绘制的图谱。人类基因组中的基因数目约有3~4 万个。其转录产物mRNA 正不断地被测序成EST，在EST 图谱的基础上，测序的结果就是STS，经综合可参与组成人类基因组序列 4. 序列图 序列图即分子水平的最高层次的、最详尽的物理图。测定的总长度约为 1m，由30 亿核苷酸组成的序列图是人类基因 组计划中最为明确、最为艰巨的任务。 5. 基因鉴定 确定每一个基因，研究它的结构、特性和功能是人类基因组计划的另一个重要内容。通过对人类基因组全部DNA 序列的测定，可以利用数据库比对找出分布在DNA 两条互补链上所有可能编码蛋白质的基因。 第十三章 遗传病的诊断 一、名词解释 1. 限制性内切酶:能特异性地识别和切割特异的核苷酸序列，将双链DNA 切割成较小的片段的核酸内切酶称为限制性内切酶。限制性内切酶是基因工程和基因诊断操作中最重要的一类工具酶。 2. 探针:是一段与目的基因或DNA 互补的并有检测标记的特异核苷酸序列;其范围可以包括整个基因，也可以仅仅是基因的一部分;按其来源分为基因组探针、cDNA 探针和寡核苷酸探针。 3. 现症病人诊断:是在遗传病患者表现出一系列临床症状后进行的诊断。 4. 系谱分析:根据绘制的系谱图进行回顾性分析，以确定所发现的某一特定的性状或疾病可能的遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。 5. 基因诊断:利用DNA 分析技术直接从基因水平检测遗传病的基因缺陷而做的诊断。 6. 症状前诊断:是在症状出现之前用一定的诊断方法确认其是否具有遗传性异常。 7. 单体型:一条染色体上两个或两个以上的基因座位的连锁组合状态称为单体型。 8. DNA 多态性:等位基因或DNA 等位片段存在两种或两种以上形式，但不影响基因功能，这种现象称为DNA 多态性。 9. RT-PCR:是以mRNA 为模板，经逆转录酶作用合成cDNA，再通过PCR 扩增合成大量的cDNA 的过程。 10. 连锁不平衡:是指同一染色体上不同基因座的非等位基因连锁构成单体型的实际频率与预期频率(由相应基因的基因频率推定)不一致的现象。 11. Amp-LFP 连锁分析法:小卫星DNA 和微卫星DNA 的长度多态性可以通过PCR 扩增后电泳来检出，并用于致病基因的连锁分析，这种诊断方法称为Amp-LFP 连锁分析法。 12. 多态性信息量:是指某一家系可以利用多态性作为遗传标志进行基因连锁分析的概率，就整个群体而言，它是指在群体中，利用这些多态性位点连锁分析进行基因诊断的诊断率。 13. DNA 单链构象多态性:是指单链DNA 由于碱基序列的不同引起的构象差异，在非变性聚丙烯酰胺凝胶中表现为电泳迁移率的差别。 14. 限制性片段长度多态性:是指由于限制酶位点多态性所致的限制性片段长度多态性。 四、问答题 1. 了解遗传病患者的婚姻史及生育史时应着重了解哪些方面的情况, 1. 答了解婚姻史时应着重了解婚龄、婚次、配偶健康状况以及是否近亲婚配;了解婚姻史及生育史时应着重了解生育年龄、子女数目及健康状况，有无流产、死产、早产及新生儿死亡史以及有无产伤、窒息，妊娠早期有无病毒性疾病和接触致畸因素。 2. 试述遗传病临床诊断的一般过程及每一过程要注意的问题。 2. 答遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉，询问病史以及查体。(1) 病史询问与调查:在进行遗传病诊断时，除了解一般病史外，还应着重了解病人的家族史、婚姻史和生育史。?家族史:家族史即整个家系患同种疾病的历史。家族史应能充分反映患者父系和母系各家族成员的发病情况。要保证所采集的家族史是准确全面的，就必须在采集病史时注意患者或代述人的文化程度、记忆能力、判断能力和精神状态等是否影响到叙述的准确性和全面性。?婚姻史:着重了解婚龄、婚次、配偶健康情况以及是否近亲结婚。?生育史:着重了解生育年龄、子女数目及健康状况，有无流产、死产、早产史，如有新生儿死亡或患儿，还应了解患儿有无产伤、窒息，妊娠早期是否患过病毒性疾病和接触过致畸因素。这些资料有助于鉴别患者所罹患的疾病是遗传性疾病，还是非遗传性疾病。 (2) 症状和体征:遗传病和某些普通疾病的症状、体征是有共同性的，但每一种遗传病往往有它本身特有的征候群，为诊断提供初步线索。因此，疾病诊断过程中重视查体能在一定程度上有助于诊断。应当指出，由于遗传病普遍存在遗 传异质性，欲做出病因诊断，单凭症状和体征资料是很困难的，必须进行实验室检验。 3. 系谱分析的作用是什么, 3. 答系谱分析既可以区分遗传病与非遗传病，又可区分单基因病与多基因病以及单基因病中的显性或隐性、常染色体遗传病或性染色体遗传病;还可发现遗传异质性疾病与不符合孟德尔遗传方式的疾病。系谱分析不仅可用以确定遗传病的遗传方式，还可用于遗传咨询中个体患病风险的估算和基因定位中的连锁分析。 4. 系谱分析时应注意哪些问题, 4. 答系谱分析时应注意以下几点:?系谱的完整性、准确性、可靠性。一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻情况及生育情况(包括有无流产史、死产史及早产史)，还应注意患者或其代述人是否因有顾虑而提供虚假资料，如重婚、非婚子女等造成系谱不真实的情况;?隐性遗传与外显不全使系谱呈现隔代遗传;?迟发显性遗传病尚未发病;?新发生的突变，当患者在家系中为一散发病例时，不可主观地判断为常染色体隐性遗传病患者、双亲为携带者，要考虑新的基因突变的情况;?家系小而选样偏倚现象;?显性与隐性的相对性，同一遗传病可因采用的观察指标不同而表现出不同的遗传方式，遗传方式不同，对后代复发风险估计也应不同。 5. 简述生化检查的局限性和前提条件。 5. 答生化检查主要用以检查遗传性代谢病。生化检查要求知道代谢异常的机制或基因产物，否则不能进行;要求有相应基因表达产物的体液或细胞(而基因表达与生化反应具有的组织特异性)，材料必须是特定的细胞或体液。 6. 简述染色体检查和生化检查的局限性与基因诊断的优越性。 6. 答染色体检查只能对有明显染色体异常的染色体病做出诊断;生化检查只能对现症病人中很少一部分患者做出诊断，且必须清楚其发病机制，对产前诊断和症状前病人的诊断更是有限;许多基因表达(遗传病的发生)具有发育阶段性和组织特异性，诊断阶段与检查取材都受到限制。基因诊断的最大优越性在于不受受检者发育阶段和组织材料的限制。 7. 提取RNA 时如何防止RNA 酶污染, 7. 答?溶液的处理:所用的水或溶液必须用二乙基焦炭酸(DEPC)处理;?玻璃和塑料器皿的处理:玻璃器皿可在300?焙烤4 小时，一般器具可用2%DEPC 溶液浸泡然后高压灭菌，塑料器皿可用氯仿冲洗，不耐氯仿的则需用DEPC 处理过的水反复冲洗;?进行RNA 操作时必须戴手套。 8. 简述Southern 印迹杂交的操作步骤。 8. 答 Southern 印迹杂交的操作流程如下:?基因组DNA提取??限制性酶切??琼脂糖凝胶电泳分离片段??凝胶中DNA 片段原位碱变性??凝胶中单链DNA 的Southern 印迹转移??探针标记??分子杂交??洗膜??放射自显影或荧光显色??结果分析。 9. 简述琼脂糖凝胶电泳分离的基本原理。 9. 答酶解后的DNA 片段必须经过电泳分离才能做进一步分析，电泳分离长度不同的DNA 片段的的支持物可用琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺凝胶。 (1) DNA 分子在凝胶电泳中泳动的方向取决于DNA 分子所带电荷的性质，泳动迁移率取决于其分子量的大小。(2) 在凝胶电泳中凝胶孔隙起着分子筛的作用，小分子从较小的孔中穿行，大分子则必须绕道经大孔隙通过，因而迁移速度减慢。 (3) 不同浓度的凝胶胶粒间孔隙大小不同，即凝胶分辨率不同;一定浓度的凝胶只能有效分离一定大小范围的DNA 片段。(4) 当线状DNA 双链体的螺旋半径超过凝胶孔径时，即达到分辨力的极限，此时需采用脉冲场凝胶电泳。 10. 简述DNA 转移的基本原理。 10. 答 DNA 转移是指将凝胶中通过电泳分离的DNA 片段原位转移到硝酸纤维素膜或尼龙膜上的过程。最经典的方法是Southern 印迹转移，还有电转移和真空转移。DNA 转移前必须通过碱变性成为单链，因为只有单链形式的核酸分子才能与硝酸纤维素膜或尼龙膜上的糖基结合;经碱变性处理后的凝胶需充分中和，因为碱性会破坏硝酸纤维素膜。欲使大片段DNA 有效转移，在变性前可用0.2M HCl 溶液处理凝胶，因为HCl 可使DNA 链上某些碱基脱嘌呤而单链断裂。Southern 印迹转移装置置于高盐溶液中，转移高盐溶液通过毛细现象经过滤纸桥、琼脂糖凝胶、硝酸纤维素膜、滤纸，直至吸水纸堆，凝胶中的单链DNA 分子被高盐溶液推移到硝酸纤维素膜上并与之结合。 11. 简述基因探针的制备。 11. 答根据探针来源不同，基因探针分为基因组探针、cDNA探针和寡核苷酸探针。 (1) 基因组DNA 探针:制备基因组DNA 探针时，应先制备基因组文库，然后从基因组文库中筛选所需DNA 片段，扩增，最后制备出大量探针。 (2) cDNA 探针制备:首先从组织、细胞中提取纯化mRNA，以其为模板，逆转录合成与之互补的cDNA，标记后即成为cDNA探针。cDNA 探针不含内含子序列，且具有组织特异性。用cDNA探针检测到的基因是具有表达活性的基因。 (3) 寡核苷酸探针制备:寡核苷酸探针是根据已知基因序列合成的与之互补的核苷酸片段，长度一般为20 bp 左右，其序列跨越基因突变位点，每一突变位点有两种等位基因特异的寡核苷酸探针(ASO 探针)，分别与正常序列和突变序列互补。突变碱基所对应的位置一般位于探针的中三分之一区域，其左右移动的范围以获得最佳特异性杂交效果为原则。 12. 简述降低杂交本底的方法与降低非特异性杂交的方法。 12. 答预杂交液中的BSA 可以与膜的醛基基团结合，从而封闭了膜与DNA 的结合点，防止探针DNA 与膜的非特异性吸附，降低了本底。鲑精DNA 可降低探针片段与基因组DNA 的非特异性结合。同源性越高，形成的杂交分子越稳定，而同源性差的杂交分子或非特异性吸附，在一定的洗脱条件下将被除去。 13. 对由基因缺失或点突变引起的遗传病怎样用PCR 进行诊断, 13. 答若遗传病是由基因缺失引起的(如α地中海贫血)，则在缺失两端设计一对引物进行扩增，就不会得到扩增产物或得到缩短了的扩增产物。如果疾病是由点突变引起的，而且突变的位置和性质已知，则在设计引物时使之包括突变部位，由于突变的碱基与引物不配对，结果无扩增片段;或者在设计正常引物时，同时设计包括突变部位并与之互补的引物，结果异常的引物能扩增而正常引物不能扩增，从而对突变的存在做出判断。 14. 增效PCR 与巢式PCR 有何异同, 14. 答增效 PCR 与巢式PCR 的异同在于:二者都是二步PCR;前者二步PCR 在同一体系中进行，第一步加入少量引物，15~20 个循环后，补充引物量(相同引物)，接着进行第二步扩增。后者第一步和第二步PCR 是在不同体系中进行的，引物也不相同;即第一步PCR 完成后重新设计反应体系，并用另外的引物(二级引物，此对引物的位置位于初级引物的内侧)，用少量初级PCR 产物做模板进行第二步PCR。初级PCR 中只有特异性扩增的DNA 片段才能被二级引物扩增，因此，巢式PCR 不仅可增效，而且可提高特异性。 15. 简述DGGE 的特点及PCR 产物DGGE 分析的基本原理。 15. 答变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gel electrophoresis,DGGE)的特点是变性剂(通常是尿素甲酰胺) 的浓度从阴 极向阳极逐渐增加，变性强度呈梯度增强，电泳进程中DNA 逐渐由低强度进入高强度。DGGE 是利用野生型和突变型DNA 在变性梯度凝胶电泳过程中的迁移率的差异来检测基因突变的。解离温度较低的DNA 片段先达到其解离强度(变性梯度)而解离，电泳速度减慢;解离温度高的DNA 片段保持原来的泳速继续前进，直至到达其解离强度时才发生解离，速度减慢。仅有一个碱基的替换，也会在不同的时间发生部分解链而被检测出来。电泳结果通过溴化乙锭染色或银染观测区带的变化。 16. 单基因病的诊断应如何进行,应注意哪些问题, 16. 答已知是单基因遗传病，可用生化检查或基因诊断。若疑为代谢性疾病，应首选生化检查，在生化检查不能确诊时，或是其他类的单基因遗传病不宜用生化检查时，再考虑用基因诊断。对单基因病基因诊断方法的选择，应根据对致病基因的了解情况而定。若了解，根据基因缺失还是突变选择基因组DNA 印迹杂交法，PCR 扩增，RFLP 分析，ASO 杂交，PCR 产物的多态性分析(PCR-RFLP, PCR-SSCP, PCR-DGGE);若致病基因未知可选择与疾病连锁的多态性连锁分析(Amp-FLP 连锁分析，SSCP 连锁分析，RFLP 位点单体型连锁分析);若基因已知但异常不明，可选择与标记座位连锁的多态性连锁分析(SSCP 连锁分析，Amp-FLP 连锁分析，RFLP 连锁分析)。应注意正确选择诊断和正确的诊断方法;在诊断过程中具体要注意的问题包括:基因的多效性、不规则显性、遗传异质性、新发生的突变、遗传印记、动态突变等遗传学问题。 17. 遗传性代谢病的诊断可以从哪几个方面着手,举例说明。 17. 答遗传性代谢病是编码酶蛋白的基因发生突变，导致合成的酶蛋白结构异常，或是由于基因调控系统突变导致酶蛋 白合成量减少或缺乏，终可导致酶功能异常(不足或缺乏)，最终导致代谢紊乱、代谢产物质的变化或量的变化。根据遗传性代谢病的发病机制，可以在基因水平、酶蛋白水平和代谢产物水平3 个层次检测相应物质的变化。临床实际应用中，遗传性代谢病的诊断常采用生化检查的手段定性、定量分析患者特定组织中的酶、蛋白质及其代谢产物。一种代谢病的诊断可以从不同方面入手，例如，苯丙酮尿症可以用生化手段定性定量检测尿中代谢产物苯丙酮酸，也可以用生化检测法检测苯丙氨酸羟化酶的量或催化活性;还可以用基因诊断的方法检测该基因的突变(PCR-ASO 探针杂交法)或缺失(PCR 扩增法，Southern 印迹杂交法)。 18. 基因诊断中有哪些常用的方法, 18. 答基因诊断的常用方法有:?基于核酸探针与分子杂交的方法，包括斑点杂交(dot blot hybridization)、Southern 印迹杂交、Northern 印迹杂交、PCR/ASO 探针斑点杂交;?基于PCR、DNA多态性与连锁分析的方法，包括限制性片段长度多态性连锁分析、扩增片段长度多态性连锁分析(Amp-FLP)、聚合酶链反应-单链构象多态性连锁分(PCR-SSCP)、聚合酶链反应-变形梯度凝胶电泳(PCR-DGGE);PCR、增效PCR、巢式PCR、多重PCR、逆转录PCR、不对称PCR;单体型连锁分析等。 19. 什么是ASO? PCR-ASO 斑点杂交在基因诊断中有什么作用, 19. 答 ASO(allele-specific oligonucleotide)即等位基因特异性寡核苷酸探针。在对基因的突变部位和突变性质完全明了的情况下，合成长约20 bp、包含突变部位的、分别与正常序列和突变序列完全互补的寡核苷酸片段，然后用PCR 扩增、标记，即制备成等位基因特异性寡核苷酸探针。正常序列和异常序列的等位基因特异性寡核苷酸探针可分别特异性地与正常序列和突变序列牢固杂交，用不同的标记信号即可区分两种探针或与之互补的正常序列与突变序列。ASO 斑点杂交在基因诊断中最突出的作用特点是可以检测单个碱的突变。 第十四章遗传病的治疗 一、名词解释 1. 基因修正:定点导入外源正常基因代替有缺陷的基因，从而达到治疗遗传病的目的。 2. 基因添加:非定点将一外源正常基因导入细胞(没有去除或修复细胞中有缺陷的基因)，以达到治疗遗传病的目的。 3. 生殖细胞基因治疗:是将正常基因转移到患者的生殖细胞中，使之发育成一个正常的个体。 4. somatic cell gene therapy:体细胞基因治疗。是指将正常基因转移到特定的体细胞中，并使之表达以达到治疗疾病的目的。 5. 同源重组法:利用同源DNA 片段的交换将外源基因定点导入受体细胞基因组中的方法，该方法可使靶细胞的缺陷基因得以修正。 6. 显微注射法:是在显微镜下，利用特殊拉制的极细(针口直径在2,3μm 之间)的玻璃针直接将外源目的基因注射到靶细胞核中。该方法多用于向动物受精卵内转移外源基因。 四、问答题 1. 简述遗传病治疗的主要手段。 1. 答遗传病的治疗可分为3 类:手术治疗、内科治疗和基因治疗。 (1) 手术治疗(外科疗法):手术矫正和组织器官移植。 (2) 内科治疗:分药物治疗和饮食治疗。药物治疗的原则为补其所缺、去其所余;饮食治疗的原则是禁其所忌。 (3) 基因治疗:基因治疗是指运用DNA 重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。基因治疗主要有基因修正和基因添加两种方式，既可用于体细胞的治疗，也可用于生殖细胞的治疗。 2. 简述遗传病基因治疗的主要方法。 2. 答基因治疗目前主要应用于体细胞的基因治疗。主要方法如下。 (1) 基因修正:采用同源重组法将正常外源基因导入靶细胞替换缺陷的基因。 (2) 基因添加:将正常外源基因随机整合于靶细胞基因组中，没有修复异常的基因而只弥补了异常基因的功能缺陷。适用于缺陷或障碍性疾病，如腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症的治疗即采用这一方法。 (3) 反义核酸技术:一些遗传病和肿瘤往往是因为基因突变或过量表达而产生异常的蛋白质所致。运用人工合成反义 RNA 与特异mRNA 互补结合，从而在转录水平上阻断基因的翻译过程，抑制异常的蛋白质产生。该技术适于治疗非缺乏型遗传病。 (4) 反基因技术:人工合成寡脱氧核苷酸与双链DNA 特异性结合，形成局部三螺旋DNA，从而调控转录启动或防止双链解链。 (5) 其他方法:“自杀基因”、多药抗药性基因等方法。 第十五章遗传病的预防 一、名词解释 1. 羊膜穿刺术:是产前诊断最主要的方法之一。通过穿刺可以获得用于染色体分析的羊水细胞和用于生化分析的羊水。方法是在B 超监视下，用消毒了的注射器抽取胎儿羊水。取样的最佳时间是妊娠的第16,20 周。 2. 绒毛吸取术:是一种胎儿早期诊断的技术，其最大的优点是可使产前诊断的时间提前1,2 个月，而且操作简便、节省时间。方法是在B 超监视下，将取材器械(连有注射器的长塑料管)从阴道经宫口进入子宫，再沿子宫壁缓缓推进，碰到合适的绒毛后抽吸5,30mg 绒毛。一般在妊娠的第6,7 周内进行。 3. pedigree:系谱。是指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。 4. genetic counseling:遗传咨询，又称遗传商谈。是指医生或医学遗传学工作者通过询问、检查和收集家族史后对遗传病患者或其家属提出的有关该病的病因、遗传方式、诊断、治疗及预后，特别是再发风险等问题进行解答、讨论或商谈的过程。 5. 遗传携带者:指表型正常但带有致病基因或异常染色体的个体。 6. 遗传筛查:研究群体各成员某一位点基因类型的一项普查。通过筛查，可及早发现有致病基因的个体，同时，获得的数据有利于遗传病的发病规律和流行特点的研究。 7. 致畸剂:也称致畸因子。作用于发育中个体体细胞能产生畸形的物质。 8. 产前诊断:又称宫内诊断。是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出的诊断。 1. 什么是产前诊断,产前诊断的主要技术有哪些, 1. 答产前诊断又称宫内诊断，是指利用各种手段对未出生的胎儿是否正常所做出的诊断。其主要技术包括4 类:第一为直接观察胎儿的表型，常用的方法有B 超、,线检查、胎儿镜检查等;第二为细胞遗传学检查，包括羊水细胞或绒毛细胞的染色体检查，胎儿的性别鉴定等;第三为羊水的生化分析;第四为分子遗传学检查，即对提取的DNA 进行基因诊断。其中第二、三、四类都必须通过羊膜穿刺术或绒毛吸取术等得到取自胎儿的样本才能完成。 2. 简述产前诊断的具体对象。 2. 答根据遗传性疾病的严重程度和发病率的高低，可将产前诊断的具体对象排列如下。 (1) 夫妇之一有染色体畸变，特别是平衡易位携带者，或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的夫妇; (2) 35 岁以上的高龄孕妇; (3) 夫妇之一有开放性神经管畸形，或是生育过这种畸形儿的孕妇; (4) 夫妇之一有先天性代谢缺陷，或生育过这种患儿的孕妇; (5) X 连锁遗传病基因携带者孕妇; (6) 有原因不明的习惯性流产史的孕妇; (7) 羊水过多的孕妇; (8) 夫妇之一有致畸因素接触史的孕妇; (9) 具有遗传病家族史，又是近亲婚配的孕妇。 第十六章药物遗传学 一、名词解释 1. 药物遗传学:是研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应，从而将药理学与遗传学相结合发展起来的一门边缘学科。 2. 生态遗传学:研究群体中不同基因型对除药物外的其他潜在的环境化学因子的特殊反应方式相适应特点，是从药物遗传学发展而来的一门遗传学分支学科。 四、问答题 2. 简述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的临床表现及代谢遗传基础。。 2. 答 (1) 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症又称蚕豆病，主要表现为溶血性贫血，一般无症状，但在吃蚕豆或服伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。(2) G6PD 缺乏症的遗传基础如下。G6PD 参与红细胞磷酸戊糖旁路代谢途径:葡萄糖G6PD6-磷酸葡萄糖NADPH GSH G6PD将6-磷酸葡萄糖的氢脱下交给辅酶(NADP)形成NADPH, NADPH 再将氢交给谷胱甘肽(GSSG)使其变为还原型谷胱甘肽(GSH)。GSH 可保护红细胞和血红蛋白的巯基免受氧化。G6PD 基因定位于Xq28，由13 个外显子和12 个内含子组成，全长18 kb，编码531 个氨基酸。若G6PD 缺乏，则GSH 减少，导致血红蛋白变性形成变性珠蛋白小体(Heinz 小体)，含有Heinz小体的红细胞通过脾(或肝)窦时被破坏而发生溶血。根据酶活性及临床表现可将变异型分为 3 类:?酶活性严重缺乏(<10%);?酶活性严重或中度缺乏(10%,60%);?酶活性轻度降低、正常(60%,100%)或升高(>150%)。G6PD 缺乏症具有多态性，为X 连锁不完全显性遗传。男性因是半合子，呈G6PD 的显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常亦可显著缺乏。 第十七章免疫遗传学 一、名词解释 1. 孟买型:有一种人由于缺乏,基因(为hh 型)，红细胞及组织细胞不能形成,物质，从而也不能产生A 抗原或B 抗原，表现为一种特殊的,型，因首次在印度孟买发现，故称为孟买型。 2. HLA:即人类白细胞抗原。存在于白细胞以及大多数组织细胞膜表面，能引起个体间组织器官移植排斥反应的抗原，也称器官移植抗原或组织相容性抗原。 3. 等位排斥:在B 细胞分化、成熟过程中，一对同源染色体中，母源染色体上的Ig 基因重排，可抑制父源染色体的Ig 基因重排而不被表达。若两者都不能成功重排，则该B 细胞克隆可因细胞凋亡而被清除。 4. 同型移植:同卵双生子间的器官移植，这种移植由于抗原相同故不发生排斥反应。 5. 抗体:即免疫球蛋白分子，是免疫反应中被激活的B 淋巴细胞(浆细胞)产生的能特异性识别和作用于可溶性或细胞性抗原的一大类生物大分子。 6. 新生儿溶血症:也称胎儿有核细胞增多症。是胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起的。母胎血型不合主要有ABO 血型和Rh 血型不合两大类。 7. 恒定区:位于免疫球蛋白C 端，占轻链的1/2 与重链的3/4。C 区的氨基酸组成及排列顺序都比较恒定，它是Ig 分类和分型的依据。 8. 分泌型:在体液中存在A 抗原和(或)B 抗原者，称为分泌型。 9. TCR:即,淋巴细胞膜表面受体。可识别MHC 分子与抗原肽结合形成的MHC-肽复合物而启动免疫反应，TCR 具有高度的多样性，因而使T 细胞具有应答千变万化抗原的潜能。 10. 重链:重链是抗体分子的一对较长的多肽链，约由450个氨基酸残基组成，相对分子质量为50 KD。,链由于氨基酸的排列顺序、二硫键数目、含糖的种类和数量不同其抗原性也不同。 11. 轻链:轻链是抗体分子中位于外侧的一对较短的多肽链，约由214 个氨基酸残基组成，相对分子质量为25KD。 四、问答题 1. 若某已婚男人需要接受器官移植，应首先考虑从他的下述哪些人中选择供体，试分析并说明你的理由。 ?父亲 ?母亲?兄弟?姐妹 ?儿子 ?女儿 1. 答兄弟、姐妹。器官移植抗原的决定基因全部位于第 6 号染色体上，因此只需考虑受体和供体的2 条6 号染色体是否相同，与其他常染色体和性染色体无关。患者的兄弟或姐妹和患者的 2 条6 号染色体全相同的概率为1/4，半相同为1/2，全不相同为1/4。患者的上一代或下一代与患者的2 条6 号染色体全为半相同(即1 条6 号染色体相同)。由于患者的兄弟或姐妹中有1/4 的人存在与患者全相同的6号染色体，这部分将不产生排斥反应或不易产生排斥反应，因此 应首先考虑兄弟和姐妹。 2. 简述抗体多样性的遗传基础。 2. 答抗体多样性的遗传基础主要有如下几个方面。 (1) 多个胚系基因片段的随机组合:在未分化成熟的前B 细胞中，Ig 胚系基因由多个基因片段组成。各基因片段重排结果可产生极高度的多样性。 (2) VDJ 连接的多样性:轻链基因重排过程中，VJ 连接点以及重链基因重排过程中D-J 以及V-D-J 连接点有一定的变异范围，可产生不同的连接方式。 (3) 体细胞突变:这种突变主要发生在V 基因，体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。 (4) N 区的插入:在Ig 重链基因片段重排过程中，有时可插入N 区几个核苷酸而发生移码突变而增加了Ig 的多样性。 (5) 轻链重链随机配对又增加了Ig 的多样性。 3. 简述Rh 血型不合所致新生儿溶血症的机制及其预防。 3. 答 Rh 血型不合所致新生儿溶血症常见于Rh,孕妇妊娠Rh，胎儿时，胎儿D 抗原刺激母亲产生抗D 抗体。第一胎时产生的抗D 抗体效价较低，一般对胎儿无明显影响。如再次怀孕Rh，胎儿时，母亲的抗D 效价很快升高并通过胎盘进入胎儿血循环，与胎儿的Rh，红细胞结合而导致Rh 新生儿溶血症。但有时母亲作为受血者已输过Rh，血液而被致敏或妊娠早期因做羊膜穿刺术等原因造成胎母屏障受损以及做过人流的孕妇，则有可能在第一胎出现新生儿溶血症。为了预防 Rh,母亲被Rh，胎儿所致敏，可以在Rh,母亲出生第一胎Rh，婴儿后，给予母亲抗D 血清制剂以破坏血流中的胎儿红细胞，以预防下一胎Rh，新生儿患溶血症。 4. 简述骨髓移植应注意的免疫问题。 4. 答骨髓含有免疫活性细胞，进行骨髓移植时，不仅受者免疫系统要识别骨髓移植物为“非己”，骨髓移植物本身也要识别受者细胞为“非己”，因而相互发动攻击，产生移植物抗宿主病，因此，骨髓移植的组织配型要求最高，目前只能在HLA 相同的同胞之间进行。 第十八章肿瘤遗传学 一、名词解释 1. 癌家族:指一个家系中恶性肿瘤的发病率高、发病年龄早，通常呈常染色体显性遗传。 2. 家族性癌:指一个家族内多个成员患同一肿瘤，这种肿瘤就称为这个家族的家族性癌。 3. 癌基因:指能引起细胞癌变的核苷酸序列，首先发现于病毒的基因组中。 4. 原癌基因:是存在于人体细胞中的正常基因，本是细胞生长分化等生命活动所不可缺少的基因，其本身并无致癌作用，但是这些基因可以被激活为癌基因，进而导致细胞的恶性转化。 5. 标记染色体:肿瘤细胞中结构异常的染色体称为标记染色体。 6. 干系:在一个恶性肿瘤细胞群体中，占主导地位的克隆称为干系。有些肿瘤没有明显的干系，有些肿瘤有两个或两个以上的干系。 7. 众数:干系的染色体数称为众数。 8. 旁系:除干系以外的那些细胞系就称为旁系。在恶性肿瘤的生长过程中，干系和旁系是可以发生改变和相互转化的。 9. Ph 染色体:又称为费城染色体，是慢性粒细胞白血病的标记染色体。它是22 号染色体和9 号染色体之间发生易位后形成的一条衍生染色体，大约95%以上的慢性粒细胞白血病病人的染色体易位都发生在9 号和22 号染色体之间，但也有少数是发生在22 号和其他染色体之间，特异性标记染色体可以作为临床上的诊断指标。 10. 二次突变学说:其主要论点是，一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，也可发生在体细胞;第二次突变则均发生在体细胞。应用二次突变理论很容易解释临床上遗传性恶性肿瘤分为遗传型和非遗传型两型，以及它们各自的临床特点。 11. 肿瘤抑制基因:又称为抑癌基因或抗癌基因，是正常细胞组中存在的抑制肿瘤形成的基因。当一对抗癌基因均丢失或突变时，也就是说，当该基因隐性纯合时，细胞就会癌变，因此抑癌基因也称为隐性癌基因。 四、问答题 1. 举例说明肿瘤的发生与遗传因素有关。 1. 答某些肿瘤在不同人种中的发病率高低不同。如中国人的鼻咽癌居世界各民族首位，发病率比印度人高30 倍，比日本人高60 倍，而且这发病率不因中国人移到其他国家而降低。肿瘤发病率具有种族差异的本质是种族间存在遗传因素的差异。这个例子说明，肿瘤发生与遗传因素有关。 2. 简述原癌基因的激活途径。 2. 答原癌基因是存在于人体细胞中的正常基因，当它被激活后，就可以导致细胞恶性转化。原癌基因的激活方式分为以下几种:点突变、原癌基因扩增、插入启动子、染色体易位及DNA去甲基化。当原癌基因被诱导发生点突变时，该基因可以产生异常的基因产物，导致细胞的恶性转化。若原癌基因大量扩增，就会使得它的产物异常增多，从而导致细胞恶性转化。原癌基因都是一些低表达基因，若在它的附近插入一个强大的启动子，则该基因的表达增加，使得细胞癌变。染色体易位可以使原癌基因转移到某些较强的启动子或增强子附近而得到过量表达，使得细胞恶变。去甲基化可提高基因的表达水平，过量的表达促使细胞癌变，从而导致肿瘤的发生。 3. 举例说明肿瘤的遗传易感性。 3. 答肿瘤的遗传易感性是指在一定内、外环境因素的影响下，由遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向。例如食管癌高发地区，致癌物甲基苄基亚硝胺在地下水和食物中的含量较高，这可能是食管癌高发地区的环境因素。但是遗传易感性在食管癌的发生中也有重要的作用，如山西阳城食管癌高发地区的患者集中在全县8.19%的家族中，其中42 个家族有多例患者，而且连续二三代发病，以上资料表明，在肿瘤的阳性家族中遗传易感性高是导致其容易患肿瘤的又一原因。 4. 什么是染色体不稳定综合征,举例说明染色体不稳定综合征与肿瘤之间的关系。 4. 答某些疾病或综合征患者染色体不稳定，容易发生断裂和重排，称为染色体不稳定综合征。该病患者易患恶性肿瘤。例如Bloom 综合征，是一种常染色体隐性遗传病，患者除身体矮小，对日光敏感而形成皮肤红斑外，外周血培养细胞染色体有断裂、重排畸变、姐妹染色单体交换率比正常人高10 倍，患者伴发白血病和其他恶性肿瘤。此病例说明染色体结构不稳定与恶性肿瘤的发生之间存在着某种联系，这种染色体不稳定性可能是某些恶性肿瘤发生的遗传基础。 5. 原癌基因及其产物按功能可分为几类,各产物的功能是什么, 5. 答原癌基因按其产物的功能可分为以下几类。 (1) 生长因子:假如细胞不断分泌生长因子，那么细胞就会向恶性细胞转化。 (2) 生长因子受体:与生长因子结合后，形成蛋白质酪氨酸激酶，促使细胞发生一系列的反应，最终导致细胞恶性转变。 (3) 信号传递因子:可分为两类，一类与细胞膜相联系，一类位于细胞质中。他们的基因产物分别是一种酶，可以把 ATP 末端的磷酸基转移到其蛋白质氨基酸的残基上，引起蛋白质功能的改变，从而影响细胞的生长和分化。 (4) 核内癌基因:产物是一类DNA 结合蛋白，可调节某些基因的转录和DNA 复制。 6. 单克隆学说的内容是什么, 6. 答单克隆学说认为，同一肿瘤的恶性细胞转化都来源于一个突变的细胞，但是由于内外环境的影响，细胞不断发生变异，演化成不同核型的细胞系。在整个肿瘤发展过程中，逐渐形成干系和旁系。干系和旁系并非一成不变，他们是可以发生改变和相互转化的。有的肿瘤没有明显的干系，而有的肿瘤又有两个或两个以上的干系。 7. 什么是标记染色体,在临床上有何意义, 7. 答若某种结构异常的染色体经常出现在某种肿瘤细胞内，这种染色体就称为该肿瘤的标记染色体，在临床上可以用来作为诊断的指标;又因为它常常出现于症状出现之前，所以还是肿瘤诊断的早期指标。 8. 什么是抑癌基因,有何作用, 8. 答抑癌基因是人体细胞组中存在的一类执行正常生理功能的基因，有抑制肿瘤形成的作用。当一对抑癌基因同时突变或丢失时，才失去对肿瘤的抑制作用;或者说，当一对抑癌基因形成隐性纯合时，才失去对肿瘤的抑制作用。__ 第二十章 行为遗传学 一、行为的遗传现象 行为是生物体的一种性状，但在大多数情况下，它可能是一种较为特殊的性状。要确定行为性状是否遗传是很困难的。 人的智力是一种受遗传因素影响的行为，因为人类具有高度精细复杂的神经系统，有较强的记忆能力、综合能力和思维能力。现在通常采用IQ 值作为智力检测的标准。成人采用Wais 智能表，正常人多为85~115 分，平均为100 分，120~140 分为聪明，140~200分为天才。WHO 规定71~84 分为边界值，50~70 分为轻度智力低下，35~49 分为中度智力低下，20~34 分为重度智力低下。人群中智商的分布呈正态分布。 二、行为遗传的特点 (1) 基因参与了获得性行为的形成。 (2) 遗传或环境因素对同一行为在不同发育年龄阶段中的作用不同。 三、行为遗传学研究的对象 (1) 动物模型。 (2) 人类:人类的行为遗传研究大多建立在动物模型的基础上，双生子研究是一个很好的人类行为遗传学研究的方法，结卵双生、异卵双生以及寄养研究，可以分析遗传因素与环境因素在某一行为中的作用大小。对人类病理行为的研究也在行为遗传研究中取得了不少进展，近年来特别在精神、情感类疾患中取得了较大的进展。 (3) 转基因动物(transgenic animal):是指用人工方法将外源基因导入或整合到基因组内，并能稳定传代的一类动物。 四、行为遗传研究的主要方式 (1) 双生子、寄养与家系分析研究。 (2) 动物的行为研究。 (3) 分子生物学研究。 五、行为的遗传方式 (1) 行为可由单基因控制，也可由遗传与环境共同决定。 (2) 遗传性或获得性行为疾病往往都有遗传因素的参与。 六、行为的遗传 1. 生理行为的遗传 2. 病理行为的遗传