阿司匹林文献综述

阿司匹林文献综述 盐城师范学院本科生毕业设计 阿司匹林的生产技术及国内外市场 摘 要 阿司匹林是一种常用的药物,从催化剂对阿司匹林生产工艺的改进作了简要综述,分析国内外阿司匹林的生产消费现状及发展前景,提出我国阿司匹林的发展建议。 关键词:阿司匹林;生产;消费;市场需求分析 盐城师范学院本科生毕业设计 Abstract Aspirin was a commonly used drug. The current development and methods in the preparation of aspirin were reviewed briefly, including improved catalysts. The production and consumption situation of aspirin and its development prospect at home and abroad were analyzed. According to the status and existed problems in the production of aspirin in China, suggestions for the development of aspirin in China were put forward. Key words: Aspirin; production; consumption; market demand analysis 盐城师范学院本科生毕业设计 前 言 阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色针状或板状结晶或粉末，无气味，微带酸味，在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸和乙酸。在乙醇中易溶，在乙醚和氯仿溶解，微溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于300mL水5mL醇10,15mL醚或17mL氯仿。阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应 [1]用于血管形成术及旁路移植术也有效。 1 生产工艺 经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺:以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐-醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林，多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。进入新世纪以后，在其生产工艺的突破方面，优选高效价廉的催化剂以及采用先进合成技术变成了关键。 1.1 催化剂改进研究 阿司匹林的传统合成是用醋酸酐和水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂， 这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，我国企业多年来经酯化反应而制得， 一直采用该方法生产阿司匹林。但是该方法也有不少缺点，如收率较低，一般在70%左右，容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。 1.1.1 酸性催化剂 酸性催化剂催化合成阿司匹林的机理如下:在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成。催化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基的生成，但在乙酰水杨酸的合成中，催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中羧基与另一水杨酸分子中的酚羟基脱水酯化，生成较多的酯聚合副产物。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林的反应为基础，人们对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、 [2]酸性膨润土等。 1.1.2 碱性化合物为催化剂 1 盐城师范学院本科生毕业设计 基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基机理，许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见的催化剂包括强碱、 [3]弱碱和弱酸强碱盐。 1.1.3 维生素C为催化剂 维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酯化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。陈洪等用维生素C催化了水杨酸乙 [4]酰化合成阿司匹林的反应，在60,80e下，反应10,25min，收率大于87%。用维生素C为催化剂催化的该反应，反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。维生素C是一种常见的维生素类药，价廉易得，以其作为催化剂具有独特的优势，具有一定的工业应用前景。 1.1.4 以三氯稀土为催化剂 三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸，具有可溶性强、可回收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点，是一种可望用来解决传统Lewis酸造成环境污染问题的环境友好催化剂，符合绿色化学的时代潮流。张武等考察了LaCl，NdCl，YCl，333GdCl，YbCl和PrCl等三氯稀土催化阿司匹林的合成反应，在80,90e下，反应30min，333 [5]收率分别为65.7%，84.3%，89.5%，87.6%，87.2%和85.7%。用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当，其中稀土中YCl的催化效果较好。用三氯稀土作催3 化剂，其优点在于反应结束分离出产品后，将水溶液蒸干，剩余物可再次用于该反应的催化，采用相同的反应条件，重复利用3次，产率不变，但较贵的价格是其缺点。 2 世界供需现状及发展前景 2.1 生产现状 目前全世界有几十个国家数百家厂商生产阿司匹林，年产量达9万多吨。美国是世界阿斯匹林的主要生产国，年生产能力5万吨。主要生产厂家有孟山都公司，年生产能力18000吨;道化学公司，全自动化工艺，1985年投产，年生产能力11000吨;司丹令公司，年产9800吨;Morron-Tlliokol公司，年产3300吨等。近年来，由于劳动力、环保治理等项费用上涨，美国等西方发达国家逐步减少了本国的生产，美国近年国内阿匹林生产能力一般只发挥60%,70%，同时购买国外廉价产品或到其它国家合资办厂，如美国孟山都公司与泰国Osothsaph，合股在曼谷附近建年产7000吨阿司匹林工厂，并配套生产醋酸原料。 2.2 市场情况 阿司匹林为老牌解热镇痛药，解热镇痛、抗风湿疗效良好，毒副作用低，价格低廉，多年来深受广大患者欢迎，市场经久未衰，为国内外解热镇痛抗风湿的基础 2 盐城师范学院本科生毕业设计 药物。目前全世界每年消耗阿司匹林原料药4万,5万余吨，消耗阿司匹林片剂1千多亿片。美国是全世界最大的消费国，年耗用阿司匹林原料药4万吨以上，占世界总消费量的35%,40%，最高时消费了56000多吨。美国市场每年销售的阿司匹林片剂有450亿片左右，很多美国人都有随身携带阿司匹林的习惯。 20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50,60%，其中1/2,1/3用于抗风湿治疗。到20世纪90年代初，由于其它解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年里阿司匹林的市场占有率又不断回升。目前阿司匹林占美国OTC解热镇痛药市场销售额的25,27%，扑热息痛占45%左右，布洛芬占23,25%，其它解热镇痛药占5%左右。 面对市场上众多解热镇痛药，许多人又重新回过头来看阿司匹林，它使用方便，安全有效，与较新的止痛药相比较疗效相当。人们发现，阿司匹林作为解热镇痛药服用时最大的缺点是呈酸性，对胃粘膜有刺激作用，因此近年来市场上开发了多种抵消这种副作用的制剂，如阿司匹林肠溶片、阿司匹林铝、阿司匹林钙等，还有阿司匹林和解酸剂组成的复方制剂等。日本市场上阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成份为阿司匹林和甘氨酸铝)很受欢迎，药房零售额居解热镇痛药前列。 据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是唯一一个销售额增长的OTC解热镇痛药产品，20世纪90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到 1.1%，而同期其它解20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，平均年增幅约为0.9, 热镇痛药销售额有的下降，有的持平。 长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在10000吨左右徘徊，未有明显提高，仅占世界消费量的7%左右，明显低于发达国家，和我国具有12亿人口的大国不相称。最近几年我国消费量有所增长，达到每年12000吨左右。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2010年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林。其销售额的不断增长，拉动了整个阿司匹林制剂市场的增长。解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。 今后若干年，我国将步入老龄社会，十几亿人口中的老龄人口比例将逐步增加。作为中老年人“头号杀手”的心脑血管病的患者将不断增加。阿司匹林对心脑血管病的防治有疗效，且服用方便，毒副作用小，价格低廉。50mg/片的小剂量阿司匹林每片市场价格仅为人民币3,4分钱，以每天服用2,6片计算，每日的治疗费用仅为0.1,0.2元。现在已进入我国各地公费医疗报销范围，将有越来越多的中老年人长期服用，这方面的市场消费量将逐年强劲增长，在不久的将来有可能成为阿司匹林市场销售的主要部分。 作为解热镇痛药的阿司匹林在我国市场销量增长不快，其主要原因有两条:一是我国市场上阿司匹林制剂品种较少，单方制剂尚未推广普及。而国外市场上阿司匹林有多种含量的各种单、复方制剂，有百余种之多，非常普及。如拜耳公司的阿司匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼片、缓释肠溶剂、胶囊控释片、胃内缓冲片等10多种，适用于成人和儿童等不同患者，其“BAYER”(拜耳)商标的阿司匹 3 盐城师范学院本科生毕业设计 林制剂售价一直高于其它品牌。美国市场上各种阿司匹林单、复方制剂品种有60余种，上百个规格，占解热镇痛药制剂的40%左右。剂型有片剂(普通片、肠衣片、制酸片、泡腾片、加味可嚼片、多层片、缓释片)、胶囊、栓剂、散剂、膜剂、微 [6]囊、外用擦剂、注射剂等。最近，又研制出透皮吸收剂、膏剂、霜剂、贴剂等等。和国外相比，我国阿司匹林制剂不仅品种少，质量也有一定差距，不能满足市场多方面的需求。目前已引起国内不少医药企业的关注，并投入力量进行开发，今后这方面的发展空间十分巨大。 2-1 1986-1995年我国阿司匹林出口量(吨) 年份 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 出口量 1960 1445 784 842 1096 2892 3940 4024 5065 3550 表2-2 1990-1995年我国解热镇痛药产品数量(吨) 阿司匹林 扑热息痛 安乃近 氨基比林 非那西丁 布洛芬 安替比林 小计 1990 5146 8893 6340 1620 3321 54 92 25470 1991 7124 10497 7159 2025 2810 20 102 29732 1992 8006 10207 8333 2652 3102 160 143 32605 1993 7145 10905 6674 2261 2925 402 344 30658 1994 7668 12011 8826 1835 2582 337 144 33406 1995 8019 13785 7565 1374 2094 18 195 35228 3 我国阿司匹林的供需现状及发展前景 我国于1958年开始生产阿司匹林，几十年来产量增长很快，目前有原料药生产批准文号的厂家17家，重点生产企业8家。80年代中，由于化工原料及水、电、燃料等涨价，使阿司匹林成本上升，厂家无利可图，甚至亏本年，不少厂自1985年后 [7]纷纷停产或减产。到了90年代，随着阿司匹林价格的上升，总产量也逐渐增加。近几年，由于阿司匹林出口畅销，总产量稳中有升。目前我国阿司匹林主要生产厂为山东新华制剂厂、南京制药厂、吉林药业三家。产量分别占到全国的40%、30%、30%左右。多年来我国阿司匹林一直出口国外，主要出口国为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。20世纪80年代，我国年出口量在1000吨左右，进入90年代，出口量逐年增加。到了90年代中期达到3000,4000吨，近几年更达 4 盐城师范学院本科生毕业设计 到5000-6000吨。2000年我国阿司匹林产量达到10500吨，出口6280吨，出口量占产量的近60%。 近年来，国际上一些发达国家由于环保治理费用、劳力费用等不断增长，已不愿生产阿司匹林这一微利产品，如美国近年来本国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使中国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。 面对中国阿司匹林的大量出口，抢占国际市场，法国罗纳普朗克这一传统阿司匹林出口企业的市场空间受到挤压。于是在2000年该公司向美国商务部提出诉讼，称中国企业(主要是山东新华和吉林药业)有向美国市场倾销阿司匹林的行为。面对诉讼，中国企业积极应诉，后经美国商务部调查后于2000年10月裁定山东新华和吉林药业的反倾销税为16%和10.4%。2001年中国两家企业已向美国商务部提出复审，此举给我国产品出口美国制造了障碍。在东南亚，由于罗纳普朗克公司在泰国设有分厂生产阿司匹林，从而占据了东南亚大部分市场，中国货偶有出口印尼。但从长远来看，随着中国加入世贸组织，和世界经济溶为一体，以及中国阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，中国阿司匹林在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后中国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。 4 应 用 [8]4.1 适用症 阿司匹林是应用最早，最广和最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集等多方面的药理作用，发挥药效迅速，药效稳定，超剂量易于诊断和处理，很少发生过敏反应。 4.1.1 镇痛、解热 阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果，该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用。故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同时应用其他药物参与治疗。 4.1.2 消炎、抗风湿 阿司匹林为治疗风湿热的首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转，血沉下降，但不能去除风湿的基本病理改变，也不能预防心脏损害及其他合并症。如已有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前，加用该品治疗，以减少停用激素后引起的反跳现象。 4.1.3 关节炎 除风湿性关节炎外， 该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步 5 盐城师范学院本科生毕业设计 治疗创造条件。此外，该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。 4.1.4 抗血栓 该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成， 临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 4.1.5 皮肤黏膜淋巴结综合症(川崎病) 患川崎病的患儿应用阿斯匹林，目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成。 4.1.6 预防消化道肿瘤 长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率。 4.2 应用进展 现代医学研究表明，阿司匹林具有解热、镇痛、消炎作用，亦用于抗风湿性关节炎和抗类风湿性关节炎。近年来，人们又发现阿司匹林具有抗血栓的特性，可用于预防心脑血管疾病的发作，预防短暂性脑缺血、中风、脑动脉硬化引起的脑供血不足、心肌梗塞、卒中冠状动脉疾病等。 阿司匹林在临床上有许多新用途，可用于治疗痛风、弥漫性血管内凝血、流行性出血热、溶血性尿毒综合症、糖尿病及糖尿病性周围神经病变、类脂质渐进性坏死、先兆流产、代谢性肥胖、巴特综合症、腹泻、春季结膜炎、急性肺炎、胆道蛔虫病、足癣、血小板减少性紫癜、镰状细胞性贫血、不孕症等。也可用于防治老年性及糖尿病性白内障、风湿病的鉴别诊断、口腔局部止痛和预防妊娠高血压等。 最新的研究表明，阿司匹林临床应用又有新的突破。美国癌症协会历时6年在66万名志愿试验者做的试验结果显示，适量阿司匹林可以预防结肠癌，并能延长结肠癌患者的生命。经常服用阿司匹林还可降低食道癌、胃肠癌、直肠癌的危险。最近，美国的两个科学家小组还证实阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖的作用，目前一个小组正在对感染艾滋病毒的人进行试验。 除了药用外，阿司匹林在其它领域的用途也在不断扩大。国内外农业专家发现，用阿司匹林稀溶液浇灌果树和农作物，可减少落花、落果;拌、浸麦种，可使小麦增产;在小麦扬花至灌浆期喷洒1,2次，可增加结实率;浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜的根部，可提高成活率，促进生长，另外，阿司匹林还用于增强植物抗病能力等。 5 发展建议 5.1 大力加强阿司匹林新制剂的开发力度，满足市场需求 6 盐城师范学院本科生毕业设计 目前，国家市场上阿司匹林有各种含量的多种试剂，如拜耳公司开发生产的阿司匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼剂、缓释肠溶片、胶囊控释片、胃内缓冲等10多种，适用于各种需求。在美国市场上，各种阿司匹林单、复方制剂品种有60多种(上百个规格)，占解镇痛药制剂的46.5%。剂型有片剂(普通片、肠衣片、泡腾片、加味可嚼片、多层片、缓释片)、胶囊、栓剂、散记、膜剂、微囊剂、外用擦剂、注射剂等。 在日本市场上，阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成分为阿司匹林甘氨酸铝)大受患者欢迎，药房零售额在解热镇痛药 名列前茅。 与国外相比，我国阿司匹林制剂品种太少，质量方面也有一定差距。不能很好的满足要求。今后应大力发展多种规格不同剂型产品。 5.2 适当口大产量 阿司匹林是一个疗效好、应用范围广、 毒副反应小、价格低廉的好品种，从我国进13亿人口(有9亿农民)的现状和实行分处方药的形式来看，今后我国阿司匹林市场将有较大的发展 ，应适当扩大产量，达到我国年产2.5万吨的水平。本着对人民健康负责的精神，医药卫生行政管理部门和有关方面拟考虑大力发展阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等好品种，逐步淘汰不良反应发生率较多的非那西丁、氨基匹林和安乃近等品种，是阿司匹林等良药的市场使得更好的发展。 5.3 努力扩大出口，占领国际市场 生产企业应狠抓内部管理，提高经济水平，适当扩大规模，发展规模经济，增加产量，提高产品质量。抓住当前发达国家逐步减少甚至停止阿司匹林生产的有利时机，努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国家先进工艺和设备，缩短与国外在耗能、晶形、质量等方面的差距，提高出口创汇能力。 5.4 开发阿司匹林和水杨酸的多种衍生物 为了满足临床多方面的需要，建议开发有特色的阿司匹林精氨酸盐、水杨酸酸 酯、氟苯水杨酸等。 6 结 语 阿司匹林是应用范围非常广泛的一种药物, 研究其合成新技术和新方法对进一步完善其生产工艺、降低生产成本有着重要的现实意义。阿司匹林生产的高效化、绿色化是其发展的最终目标。 7 盐城师范学院本科生毕业设计 参考文献 [1]翟静. 阿司匹林的应用进展. 社区医学杂志, 2003, (04). 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