常见遗传代谢缺陷病诊疗常规

常见遗传代谢缺陷病诊疗常规 常见遗传代谢缺陷病诊疗常规 一、目的: 规范遗传代谢缺陷病筛查专科门诊诊疗技术,保证患者得到及时的治疗和干预。 二、适用范围: 遗传代谢缺陷病筛查专科门诊。 三、: 由新生儿疾病遗传代谢缺陷病筛查专科门诊专业技术人员制定程序文件，实验室负责人审核，科室主任批准实施。 四、程序 一、先天性甲减(CH) [诊断常规] 1 临床现:新生儿或3个月内小婴儿临床表现轻微或缺如。 2 新生儿筛查结果，TSH?10mIU/L阳性切值 3 甲状腺功能检查，血清T4或FT4?;TSH?。 4 骨龄测定。 99m5 甲状腺放射性核素显像(TcO4)，(注:3岁时，停药6周后进行) 6 其他:甲状腺彩超多谱勒，耳声发射听力筛查或脑干听觉诱发电位检查。 [治疗常规] ?甲状腺素替代治疗:选用左旋甲状腺素钠(L-T4)。剂量: 新生儿期:L-T4 8~10 µg/kg.d 婴儿期: L-T4 6~8 µg/kg.d 儿童期: L-T4 5 µg/kg.d 99m替代治疗至3周岁时进行停药试验，停药4~6周后测甲状腺功能和甲状腺TcO4显像。 ?随访计划: 随访甲状腺功能:开始甲状腺素替代治疗后3~4周一次;1岁内2~3月一次;2岁内3~4月一次;3岁内4~6月一次。4~6岁及以后1次/年。 随访骨龄发育。 随访精神运动发育或心理发育:于6月龄，1岁，2岁，3岁，4~6岁时进行。 二、苯丙酮尿症(PKU) [诊断和鉴别诊断常规] 1 临床表现:新生儿临床表现轻微或缺如。3个月内小婴儿可能表现为较烦躁激惹，气味难闻，头发由黑转黄，皮肤白，头围增长慢。 ?2mg/dl阳性切值，复查血苯丙氨酸持续增高Phe?2~20mg/dl。 2 新生儿筛查结果，Phe 3 尿液生化过筛检查(生后4周后进行):三氯化铁试验和二硝基苯肼试验阳性。 4 尿液蝶呤谱。 5 四氢生物蝶呤负荷试验。 6 脑电图。 7 颅脑磁共振成像(MRI) [治疗常规] HPA，供给苯丙氨酸不超过20~30mg/kg.d。 ? 饮食控制治疗:对典型PKU和 药物治疗:对BH4D，给予BH4，5-HTP，美多巴。 ? 随访计划 随访血苯丙氨酸Phe:开始饮食控制或药物治疗后3天、7天、2周后测定血Phe;病情稳 定后1次/月测定血Phe，随访临床病情、调整食谱。 随访精神运动发育或心理发育:于6月龄，1岁，2岁，3岁，4~6岁时进行。 三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症 [诊断标准] 目前常以生化定性或定量方法判断红细胞G6PD活性正常或缺乏。凡新生儿筛查标本定性检测G6PD活性低下或定量检测活性低于阳性切值者，应尽早召回，推荐用改良NBT定量比值法检测静脉血G6PD，活性低于切值者确诊G6PD缺乏症。 [遗传咨询] 该病是X染色体连锁不完全显性遗传病，父亲患病必然遗传给女孩，母亲患病遗传给半数的男孩和女孩。部分女性杂合子患者可表现为G6PD活性高于切值而未被诊断。 [诱发因素和临床表现] ?新生儿G6PD缺乏溶血症 广东地区新生儿G6PD缺乏者中约有50%发生高胆红素血症。感染、缺氧、代谢异常(低血糖、酸中毒)、母亲产时应用催产素等可能是诱发溶血的围产因素。 ?蚕豆病 蚕豆病是由于进食干、鲜蚕豆或蚕豆制品(豆腐、酱油)之后引起的急性溶血性贫血，乳母吃蚕豆，婴儿吸吮其乳亦可发病。 ?药物、感染性溶血性贫血 凡具有氧化作用的药物如止痛退热药、抗疟药、磺胺类、呋喃类等均可诱发G6PD缺乏者发生急性溶血。病毒或细菌感染如病毒性呼吸道感染、肺炎、传染性肝 炎、伤寒、败血症等可诱发溶血。 ?先天性非球形细胞溶血性贫血 由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血性贫血， 不伴有球形红细胞增多症。 [治疗原则] G6PD缺乏为遗传性基因突变疾病，目前尚无特殊治疗。 ? ?对症处理，治疗新生儿高胆红素血症及溶血性贫血。 ?祛除诱因，停止使用诱发溶血的药物及停食蚕豆(包括乳母)。 ?控制感染。 [预防和治疗] 新生儿高胆红素血症的预防 产前预防 产前对孕妇及其丈夫进行G6PD测定，如果一方或双方G6PD缺乏，孕妇于妊妊娠36周起，每晚服苯巴比妥30,60mg，每天三次每次服叶酸10mg、维生素E50mg、维生素Bco 2片直到分娩。 产时预防 产时处理时应注意新生儿感染、缺氧、酸中毒、低血糖症和孕妇应用催产素等可能诱发或加重高胆。 生后预防 如果在新生儿早期经筛查诊断为G6PD缺乏症，对未出现黄疸或黄疸初现者，应积极预防。?药物预防:自由基清除剂:维生素E 25mg/d肌注或口服;维生素Bco 1片，2次/日。酶诱导剂:苯巴比妥5mg/kg.d, 分2次口服。?如黄疸进展可提早光疗预防。 新生儿高胆红素血症的治疗 光照疗法 一般足月儿血清总胆红素?205μmol/L给予光疗，G6PD缺乏所致黄疸宜提早光疗。 换血疗法 一般足月儿血清总胆红素?342μmol/L给予换血，G6PD缺乏所致高胆如果血红蛋白呈进行性下降、合并严重感染或出现早期核黄疸症状者宜提早换血。换入血应进行G6PD快速检测且结果正常，否则可能导致换入血溶血，使病情加重。 药物疗法 ?自由基清除剂。?酶诱导剂。?输白蛋白1g/kg。?纠正酸中毒。 [保健和随访] 1 避免引起溶血的诱因。 2 定期监测:血常规红细胞指标如RBC、Hb、Hct、MCV、MCHC;尿潜血。0~3岁1次/半 年;?4岁1次/年。 3 出现血管内溶血的表现如皮肤、巩膜黄疸，面色、甲床苍白，尿呈茶色或酱油色和 萎靡、乏力时应及早就医， 急性、重度溶血性贫血者需输血等抢救。 4 精神运动发育或心理发育测查。 [四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和治疗] 1 四氢生物蝶呤缺乏症与高苯丙氨酸血症和苯丙酮尿症 1.1什么是苯丙酮尿症, 苯丙酮尿症(phenylketonuria; PKU) 是一种常染色体隐性遗传性疾病，机理是由于体内苯丙氨酸 (phenylalanine;Phe) 羟化成酪氨酸 (tyrosine;Tyr) 的代谢途径发生机能障碍，引起苯丙氨酸血症及其有害的旁路代谢产物堆积而致病，为氨基酸代谢异常而造成智能残障中最常见的先天性代谢异常疾病。 1.2什么是四氢生物蝶呤缺乏症,它和PKU的关系是怎样的,高苯丙氨酸血症患者为什么要进行PKU与BH4D的鉴别诊断, 苯丙胺酸羟化系统除了氧和苯丙胺酸羟化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH) 之 ) 作为辅酶以及BH再生所需的二种外，尚需要四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin, BH44酶，蝶呤甲醇胺脱水酶 (pterin-4,-carbinolamine dehydratase, PCD) 和双氢蝶啶还原酶 (dihydropteridine reductase, DHPR)(图一)。 如果苯丙胺酸羟化酶、BH或BH再生等 44任何一个组成缺乏均会导致苯丙胺酸无法正常代谢，使得血中苯丙氨酸堆积，造成高苯丙氨酸血症 (hyperphenylalaninemia; HPA)。高苯丙氨酸血症因此分为二种类型，一为典型PKU，即苯丙氨酸羟化酶缺乏型;另一类为BH缺乏型、即BH4缺乏症。可见PKU与BH4缺乏症除了均4 可导致HPA以外，两者在病因、病机及其治疗手段等方面是完全不同的，故HPA必须进行鉴别诊断。 1.3 BH4缺乏症的发病率有多高, 欧美国家PKU的平均发生率约为1/10,000，但是在不同的地区和种族上有很大的差异。 6全世界BH缺乏型高苯丙胺酸血症的平均发生率约在1/10左右，约占高苯丙胺酸血症的4 1~2%，有种族和地域性的差异。在欧美白种人中，BH缺乏型占高苯丙氨酸血症的1.5~2%之4 间，靠近南欧的意大利则有10%，而土耳其和沙特阿拉伯则因近亲通婚率高，BH缺乏型的比4 率分别为15% 及66%。台湾地区BH缺乏型的比率也相当高，约在20~30% 之间，与西方国家4 1~2%的比例大不相同;中国大陆北方地区之BH缺乏型的发生比例则较接近西方国家之比例 4 (表1)。 表1 华人族群HPA及其BH缺乏型的发生率 4 地 区 HPA 发生率 BH/HPA 比例 4 台 湾 1/31,000 19.0% 广 东 1/33,000 18.5% 上 海 1/17,000 16.0% 北 京 1/11,000 6.0% 2 四氢生物蝶呤缺乏症的病理生理和发病机制 2.1 体内BH4 是怎样合成的, BH的生成由前驱物鸟嘌呤核苷三磷酸 (guanosine triphosphate, GTP) 起始，经由GTP4 环化水解酶 (GTP cyclohydrolase I, GTPCH) 催化，生成7,8-dihydroneopterin triphosphate，再由6-丙酮酰-四氢生物蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase, PTPS) 催化，去三磷酸并进行分子内的氧化还原重组，生成PTPS中间产物，最后再由墨蝶呤还原酶 (sepiapterin reductase, SR) 或醛糖还原酶 (aldose reductase，AR) 还原为最终产物BH(图一)。 4 2.2 BH4在体内有哪些生理作用,BH4缺乏会导致哪些病理结果, BH除了参与苯丙氨酸羟化酶的反应外，也是合成生物胺 (biogenic amines) 二个主要4 反应的酪氨酸羟化酶 (tyrosine-3-hydroxylase) 和色氨酸羟化酶 (tryptophan-5-hydroxylase) 所需的辅酶。因此，如果BH缺乏不仅使得苯丙氨酸无法代谢，4 导致高苯丙氨酸血症，也会使得酪氨酸和色氨酸无法合成神经传导物质，而有严重的神经症状出现。 3 四氢生物蝶呤缺乏症的诊断 3.1 BH4缺乏症的诊断依据是什么, (1)临床表现 ? 新生儿生后一般状况可能较差，嗜睡，反应差，吸吮力低，吞咽困难导致呕吐和喂 养困难，或者存在其他神经-肌肉系统不够协调的症状或体征。 ? 具有典型PKU的症状，例如毛发展现黄色、皮肤苍白干燥，尿液、体液异臭味如鼠尿。 ?有严重的神经系统表现，如肌张力失调和难于控制的抽搐，凝视和眼睑下垂，颈项强直和抬头困难，躯干肌张力低下和四肢强直常并存或交替出现。可有头小畸形。尤其是在给予低苯丙氨酸治疗后，血Phe浓度即使降至正常，仍出现进行性的神经系统损害症状。 ?婴幼儿神经精神运动发育迟滞或智力低下。 至幼儿期仍不能独坐、站立、行走等。 蝶呤甲醇胺脱水酶缺乏虽也会造成辅酶四氢生物蝶呤的不足，但临床症状轻微。 (2)实验室检测: ? 高苯丙氨酸血症:血苯丙氨酸浓度120~1200μmol/l (2~20mg/dl)，部分BH4缺乏症 患者血苯丙氨酸浓度高于1200μmol/l (20mg/dl);尿液有机酸分析苯丙酮酸、苯乳 酸、邻羟苯乙酸等苯酮酸增高;血酪氨酸定量显示降低。 ? 尿生物蝶呤缺乏或紊乱:目前多以高效液相色谱层析法定量测定尿液中生物蝶呤 (Biopterin，B)和新蝶呤(Newpterin，N)等BH相关蝶呤代谢物作为判断依据，4 计算生物蝶呤在蝶呤谱中所占的比率: B% = (B/B+N)× 100% (3)分子生物学研究 (4)双氢蝶啶还原酶活性定量检测 4 如何进行高苯丙氨酸血症的鉴别诊断, 4.1 四氢生物蝶呤(BH)负荷试验 4 在血Phe浓度 >600μmol,L(10mg/dl)时，给予口服BH片，按7.5~20mg/kg。为避免漏4 诊DHPR类型，目前多采用服用20mg/kg。服BH前采血，服后2、4、6、8、24小时分别采血(滤4 纸血片)，测定血Phe浓度。同时于服药前和服药后4~8小时留尿样，(每ml尿中加入抗坏血酸10mg)暗处避光保存或滴于专用滤纸上避光晾干后，做尿蝶呤分析。 在血浓度<600μmol/L(10mg/dl)时，可做Phe和BH联合负荷试验，方法如下:患儿服药4 、2、3小时均采血(血片)，采第三前采血(滤纸血片)按100mg/Kg服用苯丙氨酸，服药后1 次血后，再服BH片(7.5,20mg/kg)服后2、4、6、8、24小时采血(血片)。 4 4.2 尿蝶呤分析:同上述。 4.3 结果判断: ?服BH后4,6小时，血浓度降至正常，判断为BHD。?血Phe浓度在服用BH后8小444时或以后降至正常，或下降不明显者，需结合DHPR活性测定进行分析。?下降明显但未 缺乏症基因检测阴性和双氢蝶啶还原达正常水平者，结合尿蝶呤谱分析基本正常、BH4 酶活性定量正常的结果，诊断为BH4反应型PKU。?血Phe浓度无明显变化诊为经典型PKU。 4.4 BH4缺乏症鉴别诊断综述如下: ? 典型苯酮尿症(PKU):生物蝶呤所占比例(B,,〔B/(B，N)〕×100,)正常 (>50% 或偏高)，BH的口服负荷试验无反应，DHPR活性正常。 4 ? BH有反应的苯丙氨酸羟化酶(BH4-reaction PAH)缺乏型:B,正常(>50%或偏高)，4 BH的口服负荷试验部分反应，DHPR活性正常。一般而言，如果口服BH的负荷试验剂,4 量增加为20 mg/kg可看到明显之变化。 ? 鸟嘌呤核苷三磷酸环化水解酶(GTPCH)缺乏型:B, (>50%) 正常，但是新喋呤及生 物蝶呤之含量很低，BH的口服负荷试验有反应，DHPR活性正常。 4 ? 6-丙酮酰四氢喋呤合成酶(PTPS)或墨蝶呤还原酶(SR)缺乏型:B,,10,，BH的4 口服负荷试验有反应，DHPR活性正常。 ? 双氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏型:B,,80,，BH的口服负荷试验部分反应，DHPR活4 性很低。一般而言，如果口服BH的负荷试验剂量增加为20 mg/kg可看到明显之反映。 4 ? 蝶呤甲醇胺脱水酶(PCD)缺乏型:在尿液高效液相层析图谱中，会出现7-生物蝶呤 (7-Biopterin) 物质。 4.5 目前已发现的BH4缺乏症的临床类型有哪些, BH缺乏型高苯丙胺酸血症可分为:PTPS缺乏型，GTPCH缺乏型，DHPR缺乏型， PCD4 缺乏型。目前在中国大陆地区及台湾地区之BH缺乏型多为PTPS缺乏型，DHPR缺乏型则4 在台湾地区发现2个家庭3名病患;至于 GTPCH缺乏型及PCD缺乏型之患者则尚未发现。 PTPS缺乏型临床可见三种类型: ? 严重型 (severe type):PTPS完全缺乏，临床症状典型，病情重。 ? 中度型 (moderate type) :界于严重型和轻微型之间。 ? 轻微型 (mild type):临床症状轻微，PTPS可能逐渐成熟好转。 5 四氢生物蝶呤缺乏症的治疗 5.1 BH4缺乏症的治疗原则是什么, BH缺乏型之患者则对饮食治疗无效，必需给予BH及神经传导药物方能奏效。BH缺乏44 4 服用BH以降低血中苯丙胺酸浓度，血中苯丙胺酸浓度维持在120,M至480,M之间为原则，4 补充5-羟色胺和L-多巴等神经递质，以维持脑和神经肌肉功能正常。 5.2 BH4缺乏症的治疗用药及剂量如何, (1)四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin, BH) 4 用法:1次/日口服。可溶于少量温水、果汁或婴儿奶粉中喂服,年长儿可直接嚼服。 用量:0.5~10 mg/kg.d，DHPR缺乏型者需加大剂量至2~20 mg/kg.d。 储存:应保持干燥和密封。20?保存2年有效;室温保存2月有效。 禁忌症和副作用:未发现明显的副作用。尚未进行BH缺乏症孕妇服药治疗的临床观察。 4 (2)美多巴250(多巴丝肼片,M-Dopa) 成份和剂型:美多巴250mg/片 含左旋多巴200mg + 羟苄丝肼50mg 左旋多巴 : 羟苄丝肼比例4:1 药理学:?BH缺乏症患者脑内多巴胺产生不足;?口服左旋多巴?脑内?脱羧作用?4 多巴胺在脑内发挥作用;?羟苄丝肼:是脱羧酶抑制剂。抑制左旋多巴在脑外脱羧，提 高了左旋多巴脑内的药效和减轻在脑外的副作用(焦虑、恶心、呕吐)。 用法用量:?个体化原则。?婴幼儿用量5~15mg/kg.d，成人2~4片/日，每天总量分3~4 次口服，每4小时服药一次。?逐步增加用量原则:初始剂量从1~2 mg/kg.d起，每周加 量1次，每次增加1 mg/kg.d，4~8周后达有效治疗量，每周增加1~2次，2~4周达合适的 有效剂量。?维持治疗:日剂量分3~4次，根据病人具体情况分配每次用量;出现“开- 关”现象(服药后精神状态好，下次服药前或间歇期出现精神萎靡不振、嗜睡、软弱无 力或病情显着波动)时可临时加服1次量或将日剂量分4~6次使用。 (3) 5-羟色胺(5-HTP) 用法用量:?个体化原则。?婴幼儿用量5~10mg/kg.d，成人3囊/日，每天总量分3~4 次，在就餐时口服，每4小时服药一次。?逐步增加用量原则:参考美多巴 250 使用 方法。 (4)叶酸:DHPR缺乏型者除需较大剂量BH4外，还需补充叶酸10~20 mg/d。 5.3 BH4缺乏症的药物治疗有什么注意事项, (1) 妥善保存药品，以免损坏和失效。 (2) 用药剂量、次数不宜随意增减。 (3) 发生严重呕吐、腹泻时，视情况酌加喂药次数。 (4) 定期监测血常规、肝肾功能。 (5) 注意与其他药物的相互作用。 5.4 BH4有反应的PAH缺乏症要不要用药物治疗, 对BH4有反应的PAH缺乏型PKU亦属典型PKU，低苯丙氨酸饮食治疗是其目前最成熟和效果最好的治疗手段，如加服BH4可能减少无苯丙氨酸食品的供给量。如能明确PAH缺乏型诊断，一般不必加用BH4等药物治疗。但在饮食治疗过程中应密切观察精神运动发育情况，以免误诊。 5.5 预后 如果诊断明确、在生后3个月内或更早得到及时正规治疗，治疗期间长期血Phe 浓度控制在正常水平和联合神经递质前质治疗者，患儿体格及智力发育正常，疗效好。如诊断较晚或单独一种药物治疗，血Phe浓度控制不理想、神经递质前质治疗不当者，则疗效较差，仍可出现智能发育障碍。如果诊断及时、治疗规范而发育仍然迟缓者，可能与重度BH4缺乏症胎脑已受损伤有关。