胃间质瘤综述

综述 胃肠道间质瘤研究进展 定远县总医院刘辉 胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤[1]。出现从Cajal间质细胞(ICC)或普通细胞的前体,两者的达III型酪氨酸激酶受体。酪氨酸激酶受体c-kit(CD117)或相关的酪氨酸激酶受体的突变可能促进胃肠道间质瘤生长和最终肿瘤形成。胃肠道间质瘤属于频谱的非上皮、间质瘤,其范围从小型惰性肿瘤到恶性肉瘤,是腹部最常见的软组织肉瘤。 在伊马替尼出现之前,完整的手术切除是病人长期生存和疾病治愈的主要途径。然而,复发仍是不可避免的,患有不可切除或转移性胃肠道间质瘤患者的中位生存期为10~20数个月;使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼为治疗胃肠道间质瘤提供了新的方向。从此,以胃肠道间质瘤突变活化的酪氨酸激酶作为靶标的多种小分子酪氨酸激酶抑制剂不断的被合成,并进行药效检测。这些治疗方案正在持续改善患者的生活质量,延长患者的生存期。 本综述的目标是梳理胃肠道间质瘤最新诊断方法,以及针对不同患者的合理治疗方案。 1. 胃肠道间质瘤发病概述 自Mazur 等于1983 年首次提出了胃肠道间质肿瘤这个概念以来,多国对此病发病情况进行了统计。据统计,美国胃肠道间质瘤年发病率为3.2~7/100万[2]。欧洲、韩国和香港的发病率略高,为15~20/100万[3]。因为发病率数据来自于以人群体为基础的肿瘤登记,不能获得良性肿瘤发病率,因此,真正的胃肠道间质瘤的发生率可能更大高。 自1998年以来,胃肠道间质肿瘤发生率呈逐年指数增长趋势。这主要得益于c-kit和血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)的发现,它们均是胃肠道间质肿瘤可靠的生物标志。胃肠道间质瘤最常见于胃部(50~60%),其次是小肠(30 ~35%)、结肠和直肠(5%)、食道(<1%),罕见于胃肠道以外组织(肠系膜、网膜、腹膜后,<5%)[2]。胃肠道间质肿瘤患者平均诊断年龄为63岁;小于1%的患者在20岁以下。一项连续21年的分析数据(使用SEER统计软件)显示,胃肠道间质瘤患者的12个月和5年生存率均得到改善(12个月:1990 - 1998 =81.5%,1999,2005 = 86.4%,2006,2011 = 89.7%;5年:1990 - 1998 = 48%, 1999 - 2005 = 63.1%,2006 - 2011 = 69%),P<0.05。 2. 胃肠道间质瘤的诊断 胃肠道间质瘤直径大于5厘米便可激发患者产生临床症状,文献报道肿瘤直径介于10~13厘米。最新研究报道了直径小于1厘米的微小胃肠道间质瘤,同样表现为KIT和PDGFRA基因突变。此类微小胃肠道间质瘤向恶性胃肠道间质瘤转变的分子机制尚未明了。研究表明,在胃肠道间质瘤发病期间,50%的患者伴有转移性疾病,其中肝脏是最常见的转移靶器官。 2.1 影像诊断诊断胃肠道间质瘤最直接的方法是影像检查。此类检查方法种类很多,可用CT、胃肠道造影及B超进行检查。胃肠道间质瘤的CT表现具有以下较为典型的特征:(1)大多数病灶轮廓规整、边界清晰、易于坏死囊变,随着肿瘤的增大和恶性程度的增高,病变轮廓可以呈不规则形或分叶状,病变内容物坏死更明显,但其对周围结构的浸润依然相对轻微;(2)病变以外生型和跨壁生长型为主,即使肿块巨大,消化道梗阻的现象也极少发生;(3)肝、腹膜等处转移比较常见,但罕见淋巴结转移[4-6]。夏淦林等[6]报道认为胃肠道间质瘤的影像学表现具有一定的特征性:肿块虽形态不一,但多数肿瘤组织与周围组织界限清晰、光整;相比较而言,肿瘤对周围组织的浸润较为轻微,仅表现为肿块边缘与邻近结构的分界趋于模糊;肿块多血供丰富,内部出血、坏死、囊变比较明显。螺旋CT具有较高的应用价值,能够清晰显示病灶部位的具体位置、形态及大小,为临床胃肠道间质瘤的良性及恶性分级提供参考依据。动态增强扫描则可以反应病变的血液供应情况及强化特征,通过特征性的增强图像,可以清晰勾勒病变边界,并为病变的定性提供有价值的参考信息,因可以清楚显示胃肠道管腔、管壁及周围组织的结构,此技术也被应用于检查胃肠道间质瘤[4]。侯毅斌等[5]报道指出,胃肠道间质瘤以腔外型生长为主,并且体积较大,瘤内常现出血、坏死等,无淋巴结转移,通常不引起肠梗阻和腹水。 2.2 胃肠道间质瘤镜下组织学特征王钧[8]研究发现,在组织学上,胃肠道间质瘤主要由上皮样细胞和梭形细胞等组成,其中上皮样细胞约占65.63%,梭形细胞约占18.75%,两者混合型约占15. 63%。部分梭形肿瘤细胞与平滑肌瘤细胞的镜下形态相近,胞质较丰富,轻度或中度嗜伊红染色,细胞核呈胖梭形、短梭形或长杆状,核两端尖或平钝,可见空泡,胞质弱嗜酸性,核仁不明显。两种肿瘤细胞界限不清晰,细胞呈束状、栅栏状或旋涡状排列。细胞间质以浆细胞和淋巴细胞炎性浸润为主,伴有玻璃样变性或黏液样变性,部分可见囊性变、坏死及组织出血。上皮样瘤细胞界限清晰,细胞可呈印戒样细胞或脂肪母细胞表现,圆形、卵圆形、多角形,胞质丰富,轻度嗜伊红染色或透明淡染,细胞核可呈多样表现,核膜偏薄,染色质较细,均匀分布,多数细胞内可见1个紫红色染色核仁,居中或贴于核膜。细胞间质可见透明变性、玻璃样变性、黏液样变、钙化、出血及坏死。混合细胞形态包括有梭形区域和上皮样区域,其中,梭形区域细胞呈椭圆形,胞浆嗜酸性,而上皮样细胞区,染色质较细,胞浆较宽、透亮,可有大而偏心的核[7]。 2.3 免疫组化免疫组化也是诊断胃肠道间质瘤的主要方法,研究表明,胃肠道间质瘤表达PDGFRA,CDKN2A,PI3K和DOG1。CD117、CD34、SMA 和S-100在胃肠道间质瘤的诊断中可能具有一定的作用[9-10]。马庆锋等通过免疫组化研究表明胃肠道间质瘤表达CD117,并且多数也表达CD34,而CD34阴性的胃肠道间质瘤CD117几乎均阳性,提示CD117较CD34更敏感。不同的病例以及混合型病例不同形态区域均表达CD117,说明复杂多样的细胞形态、排列结构及生长方式实为同一种肿瘤,因此,GIST表达CD117,不仅扩展了CD117的表达谱,且为认识及研究胃肠道间质瘤提供了有效的指标[11]。 3. 胃肠道间质瘤的治疗 3.1 手术对原发胃肠道间质瘤而没有发生转移者,首选的治疗方法是手术切除[12],但是,对于大多数的原发性胃肠道间质瘤均不建议术前活检或术中冷冻活检[13]。同时,因为腹腔镜手术操作容易引起间质瘤破裂,导致腹腔种植,临床上不建议进行常规应用。对于肿瘤病变局限和最大径线≥2厘米者,建议完整切除肿瘤实体。孤立性复发或转移病变,预测手术可以完整切除并且对相关脏器功能不会产生严重影响者,推荐直接手术;难以完全切除的胃肠道间质瘤,可 经药物靶向治疗,且待肿瘤缩小后切除。不同部位胃肠道间质瘤的手术原则也有不同。胃肠道间质瘤中大部分患者适用局部切除,切缘离病灶2厘米一般能够满足要求;应尽量避免全胃切除,单灶性病变估计需全胃切除者可以先进行新辅助治疗;多灶性巨大胃肠道间质瘤或同时性多原发肿瘤可进行全胃切除;近端胃切除适用于胃上部间质瘤切除缝合后可能引起胃入口狭窄的患者。十二指肠局部切除适用于外生型间质瘤,肠壁侵犯具有局限性,切除缝合后梗阻机会不大的患者。肠段切除适用于位于十二指肠水平段的间质瘤,其侵犯肠壁周径不超过0.5圈、肠管长轴侵犯长度<3厘米。胰头十二指肠切除则适用于上述情况以外的、肿瘤侵犯肠壁范围比较广的其他胃肠道间质瘤[13]。空肠及回肠间质瘤切缘应距肿瘤边缘10厘米以上,以保证切除完全,保留更多的正常组织,促进病灶愈合[14]。直肠间质瘤距肛门5厘米以上者可以切除,但需保证切缘1厘米;距肛门5厘米以下,并且肿瘤径线小于2 厘米可进行局部切除;径线大于2 厘米原则上应尽量进行保肛治疗,但病理冷冻切片常不能作为确切诊断的科学依据[15]。如前所述,较大的肿瘤除了进行临床研究入组的病例对照外,原则上不推荐进行腹腔镜手术,以免引发腹腔种植[13]。 3.2 药物治疗甲磺酸伊马替尼是目前公认的治疗胃肠道间质瘤的最为有效的代表药物之一[16]。伊马替尼为分子靶向药物,特异性的与c-kit的胞浆内酪氨酸激酶功能域的ATP结合基序结合,阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基转移,即通过抑制酪氨酸磷酸化抑制酪氨酸活性,最终抑制细胞增殖,并诱导细胞发生凋亡。针对不能进行手术切除、手术难度比较大、恶性程度偏高的肿瘤,伊马替尼具有显著的治疗效果,临床上可以对此类病例进行药物治疗后再进行手术切除肿瘤。也就是说,对于部分最初不宜切除的肿瘤,为可以顺利手术切除肿瘤,并降低手术风险,可以用伊马替尼先行治疗一段时间。中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)中推荐,对于中、高危复发风险的胃肠道间质瘤患者术后进行辅助治疗,中危患者术后给予伊马替尼辅助治疗时间应长于1年,而对于高危患者,药物辅助治疗时间至少达到3年,初始治疗推荐剂量均为400 mg/d[17]。对于c-kit外显子9突变的胃肠道间质瘤患者,应用伊马替尼治疗的初始治疗剂量为800 mg/d与400 mg/d比较,高剂量组(800 mg/d)患者获得了更长的无进展生存期。部分患者对伊马替尼耐药,原发性耐药可能与c-kit基 因9号外显子突变、PDGFRα基因发生D842V突变或野生型基因表达有关,继发性耐药主要与c-kit或PDGFRα基因的二次突变有关[18]。对于耐药者可加大用药剂量至600 mg/d,最大可加至800 mg/d,但应密切关注药物可能产生的不良反应[19]。对伊马替尼其中耐药GIST患者(600mg/d,连续8周治疗失败者)使用莫特塞尼治疗口服剂量胃125mg/d,连续48周或者出现严重不良反应及疾病恶化时停药。[20] 4. 结论和展望 随着分子生物学、免疫组织化学等基础学科的进展,GISTs的发生分子机制、病理学表现已得到了正确的认识,治疗方案也基本达成共识。但是更加精确的胃肠道间质瘤诊断方法以及危险度分级仍然是临床病理医师面临的重要课题,也是当今研究的重点。 参考文献: [1]朱玉萍,李德川,刘卓. 青少年胃肠道间质瘤研究进展. 国际肿瘤学杂志, 2014,6,41(6):447 [2] Joensuu H, Hohenberger P, Corless C L. Gastrointestinal stromal tumour[J]. Lancet 2013;382:973-83. [3] Joensuu H, Vehtari A, Riihim€aki J, et al. Risk of recurrence of gastrointestinal stromal tumour after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts[J]. Lancet Oncol 2012;13:265-74. [4] 林黛英,吴先衡,汪丹凤,等.胃肠道间质瘤C T 表现与肿瘤危险程度的相关性评价[J].医学影像学杂志,2014,14(8):1342-45. [5] 侯毅斌,王忠富,陈志军,等.胃肠道间质瘤的影像学表现与恶性判定依据标志分析[J].中国CT和MRI杂志,2015,13(7):78-79. [6] 夏淦林,冯峰,李洪江,等.胃肠道间质瘤的影像学特征及侵袭危险的C T评价[J].实用放射学杂志,2012,28(11):1712-16. [7] 宋彬,杜娟. 胃肠道间质瘤临床病理诊断研究进展[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(2):117-9. [8] 王钧. 32例胃肠道间质瘤的病理学及免疫组化研究[J]. 当代医学,2012, 18(12):4-5. [9] 孙志超. 胃肠道间质瘤的病理改变、免疫组化表达 与肿瘤风险度的关系[J]. 山东医药,2014,54(21):44-46. [10] 李盛波,郑勇斌,童仕伦,等. 胃肠道问质瘤的诊治分析[J]. 腹部科学,2014, 27(3): 203-206. [11] 马庆锋. 胃肠道间质瘤免疫组织化学特征[J]. 中华老年学杂志,2012,32 (22):4887-90. [12] 黄士波,张铁民,赵宪琪. 胃肠道间质瘤诊治进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版),2013,7(18):8428-30 [13] 中国胃肠道间质瘤专家组. 中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识(2008年版) [J] . 临床肿瘤学杂志, 2009, 14( 8) : 746-754. [14] 茹海明,覃字周. 直肠胃肠道间质瘤的外科治疗[J] . 中国现代普通外科进展, 2014, 17(1) : 42-44. [15] 孙强,章盛平,马保金. 胃肠道间质瘤外科治疗101例分析[J]. 中国医刊, 2014, 49 (5) : 78-80. [16] 孙小峰,陈嘉. 伊马替尼一线治疗晚期胃肠道问质瘤的临床观察[J]. 中国医药导报,2013,10(34):56-58. [17] CSCO 胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版) [J]. 中华胃肠外科杂志,2011,16(9):836-844. [18] 童仕伦,郑勇斌. 胃肠道间质瘤的分子靶向治疗[J]. 腹部外科,2013,26(6): 371-373. [19] 高英杰,杨娟,孙姗姗,等. 甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的研究进展[J]. 现代肿瘤医学,2014,22(9):2248-51. [20]. 邓洪强,吴鸿根,胃肠道间质瘤靶向治疗进展,现代肿瘤医学ISTIC, 2013,21(1):1999