降低细菌耐药率策略的研究进展

降低细菌耐药率策略的研究进展 庞晓军 钦州市第二人民医院 广西钦州 535000 [摘要] 目的:介绍国内外降低细菌耐药率策略的研究进展。方法:通过对国内外相关文献的分析、归纳以及自身工作经验的，介绍降低细菌耐药率策略的研究进展。结果:合理使用抗菌药物;限制抗菌药物的使用量;采取循环用药的策略;策略性更换抗菌药物;抗菌药物的干预策略;采取消除耐药质粒的方法都是能降低细菌耐药率的。结论:采取综合的措施可以降低细菌耐药率，恢复抗菌药物的敏感性。 [关键词] 限制; 降低耐药率; 干预; 策略; 抗菌药物 抗菌药物的不合理应用甚至滥用及致病菌耐药，可导致患者住院时间延长、住院费用增加，同时也增加了临床治疗的复杂性，使得抗菌药物的的临床使用寿命越来越短，医务人员在选用抗菌药物时面临的压力 [1-2]也越来越大。而产生耐药的因素是多方面的，本文就降低细菌耐药率策略进行综述。 1.抗菌药物使用量与耐药率的关系 [3] 裴保香等采用回顾性调查方法对1994,2002年5种头孢菌素类的年用量与大肠埃希菌对这些药物的敏感性进行分析，计算各药DDDs并用直线回归对耐药率与DDDs进行相关性分析，耐药率和DDDs相关性分析显示, 头孢呋辛用量与耐药率的变化呈显著正相关(r=0.768，P<0.05)。范秀珍等对所分离的革兰阴性杆 [4]菌的药敏情况和抗菌药用量分别进行统计，结果发现大肠埃希菌对喹诺酮的耐药率为50%,60%，铜绿假单胞菌对头孢噻肟、阿米卡星的耐药率显著增加，对氨苄西林，氨苄西林舒巴坦的耐药率达90%以上，对环丙沙星、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率在25%以下。克雷伯菌对氨苄西林、哌拉西林的耐药率,60%，对其它抗菌药的耐药率10%,30%，呈上升趋势。其本院氨苄西林、头孢噻肟、哌拉西林、头孢曲松、氧氟沙星、氨苄西林舒巴坦的用量较大.。最后认为革兰阴性杆菌的耐药率有所波动，但总体呈上升趋势，与抗菌药的持续大量使用有一定的关系，临床应重视和加强合理用药。吕火祥等利用SPSS10.0统计软件包统计分析1998,2002年，每年含β-内酰胺酶抑制剂的复合β-内酰胺类抗菌药物使用量与产ESBLs [5]的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性关系。结果发现5年来含β-内酰胺酶抑制剂的复合β-内酰胺类抗菌药物使用总量从16.54kg/年增加到156.868kg/年增加了848.4%;培养总样本数从10 897份增加到18 567份，增加了70.4%;两者间相关系数r=0.884，P<0.05;抗菌药物使用总量与细菌分离株数间的相关系数r=0.449，P,0.05;与产ESBLs细菌总分离率间的相关系数r=0.933，P<0.05;年平均每份送检样本中此类抗菌药物的使用量与细菌分离株数间的相关系数r=0.389，P,0.05，与产ESBLs细菌总分离率间的相关系数r=0.889,P<0.05.。最后结论认为产ESBLs细菌分离率的增加与含β-内酰胺酶抑制剂的复合β-内酰胺类抗菌药物使用总量及年平均每份送检样本中此类抗菌药物的使用量呈正相关。这都说明随抗菌药物使用量增加，耐药率也不断增加。也提示我们合理控制抗菌药物使用量可减低细菌耐药率。 2.合理使用抗菌药物能降低细菌耐药率 [6] 王邦松等通过回顾性分析了1970,2002年间经血培养和临床资料证实的99例复数菌败血症，结果发 [7]现合理用药，可防止耐药菌的发生。朱胜平等采用回顾性统计方法对该院1999,2003年间临床分离革兰阴性杆菌进行统计、总结和分析，结果发现细菌耐药率及ESBLS检出率明显上升，肠杆菌属中阴沟肠杆菌是近2年随移植中心迅速蔓延的致病菌，最后认为合理使用抗菌药物是降低耐药率的主要措施。罗羽等[8]通过对国内ICU院内感染病原菌的现状、耐药性及发生原因等方面进行了综合分析，认为不合理的抗生素使用是病原菌耐药性产生的主要原因，而合理选用抗生素、科学使用抗生素能降低细菌耐药率。因此，合理使用抗菌药物对耐药率的控制至关重要。 3.循环用药策略 [9] 2003年法国报道，Pellegrin大学医院自1996年起7年内在呼吸相关肺炎(VAP)治疗中实施循环用药，早发性VAP(<7 d)按阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹罗的顺序每个月轮换，晚发性VAP(>7 d)则按头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶的顺序每个月 ,轮换，结果明VAP发生率从23,降至16.3,(P,0.002)，晚发性VAP患者G杆菌对抗生素特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟的敏感性改善。美国Virginia大学医学中心ICU对轮换用药前后各1年1456 [10]例连续的病例(540例感染)进行研究，其中肺炎按环丙沙星?克林霉素、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯、头孢吡肟?克林霉素的顺序每3个月轮换，结果感染总体粗病死率从轮换前的38.1,降至15.5, (P<0.001)，归因病死率从54.4,降至34.8,(P,0.035)，VAP粗病死率从33,降至18.6,(P,0.04)，，,G球菌中MRSA、MRSE和庆大霉素耐药肠球菌(GRE)，G杆菌中铜绿假单胞菌、不动杆菌和洋葱伯克霍尔德菌耐药率均降低。认为ICU经验性抗生素循环使用是减少病死率和抗生素耐药的有效方法，并且是 [10]改善预后的一项独立影响因素。关于循环用药能否降低耐药率也有不少阴性结果的报道，因而仍然存在争议，但至少耐药率没有增加。目前倾向性的观点是它符合抗菌药物选择多样化的要求，可以有助于整体 [11]上减少耐药，但远期效果尚未确定。因此，笔者认为在实践上循环用药的周期、药物轮换的选择与顺序、耐药机制相同的不同品种如何安排等许多疑问目前尚未能明确，不能将其方法作为常规降低细菌耐药率的主要措施。 4. 策略性更换抗菌药物对耐药率的影响 [12] Kerry ME等对换药前及换药后各6个月的抗生素应用及细菌耐药性进行回顾性研究，头孢他啶用量自其9 600g减少至99g，头孢噻肟用量自6 314g减少至732g,两者总用量共减少89%。头孢吡肟用量自0g增加至5 396g.耐头孢他啶肺炎克雷伯菌感染自13%降低至3%，耐哌拉西林铜绿假单胞菌感染自22%降低至14%，耐头孢他啶铜绿假单胞菌感染自25%降低至15%(P值均小于0.05)。MRSA感染降低不明显，而VRE感染显著增多。结果发现以头孢吡肟替代头孢他啶或头孢噻肟，在减少头孢菌素用量的同时似可降低耐头孢他啶肺炎克雷伯菌、耐哌拉西林铜绿假单胞菌和耐头孢他啶铜绿假单胞菌感染的发生率。在美国克里弗兰退伍老兵医疗中心Rice等采取尽量避免使用头孢他啶并将哌拉西林/他唑巴坦作为轮换(替换)抗生素治疗肺炎克雷伯杆菌感染的医疗常规，结果发现随哌拉西林/他唑巴坦用量上升头孢他啶用量显著下降，耐头孢他啶的肺炎克雷伯杆菌明显下降，临床上并没有观察到哌拉西林/他唑巴坦耐药率显著上升的情[13]况。但其在随后的研究发现如继续长期使用哌拉西林/他唑巴坦导致15771株肺炎克雷伯杆菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶均耐药，而且产酶的能力比对氨苄西林低水平耐药的肺炎克雷伯44NR菌株强200倍， [13]主要原因是存在外膜蛋白减少和启动手序列存在点突变。这提示我们在实行策略性换药时应避免继续长时间使用轮换(替换)的抗生素，因其可导致高度耐药菌的产生，应在药敏试验结果证明已恢复原抗菌药物敏感性时停止使用轮换(替换)的抗生素而使用原抗生素。 5. 抗菌药物的干预策略 [14] 李素英等前瞻性监测了自己医院两年内住院患者送检标本分离的细菌和耐药谱，并采用了成立抗菌药物合理使用管理小组、进行抗菌药物合理使用的知识培训、对抗菌药物使用情况进行联合查房、定期反馈全院抗菌药物使用情况和细菌耐药监测结果、对MRSA、VRE等耐药菌感染的患者进行隔离。最后认为 [15]开展细菌耐药性监测并采取有效的干预策略，可以延缓耐药菌的产生和蔓延。何礼贤认为在第三代头孢菌素特别是头孢他啶对肠杆菌科细菌耐药率不断增高、且常引起医院内暴发流行的情况下，应用头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦取代头孢他啶等能够抵抗AmPC酶或超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的药物治疗临床感染，并限制头孢他啶的使用，以减少头孢他啶耐药，称为干预策略，也称策略性换药。已有不少研究证明干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。由于作为产ESBL危险因素头孢菌素的限制使用，多耐药菌的出现减少，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡星、环丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有VRE和MRSA的分离率降低。碳青霉烯类药物用作干预策略虽然可以减少产ESBLs菌株的出现，但会导致铜绿假单胞菌对该类药物耐药率的显著上升，故不推荐作为干预用药。干预策略类似于循环用药，不同的是它在耐药性监测基础上，当出现头孢他啶等耐药率显著增高时才进行干预，似乎是一种被动措施;而循环用药则是主动出击，并且是强制性的，实施上可能更困难一些。现在认为干预策略是有效的，但大 [16]多限于耐药菌医院内暴发流行时，在通常状况下的作用尚未得到进一步证实。 6. 消除耐药质粒的研究 质粒是细菌内染色体外具有独立复制能力的对细菌生存非必须的小段DNA分子，耐药质粒携带耐药基 -2因，赋予了细菌对某些抗生素耐药。耐药质粒可自宿主细胞内自发消失，但很缓慢，其消除频率为10—-810。同时很多耐药菌都是通过耐药基因而获得性耐药的,因此可以通过采用消除耐药质粒的方法来降低耐药率。SDS是一种去垢剂，且通常很多洗涤剂都含有此成分。Sonstein SA等报告用0.6%SDS对金黄色葡 [17]萄球菌青霉素R质粒消除率为100%。周红等用10%SDS消除耐阿洛西林铜绿假单孢菌质粒，消除率为 [18]77.2%。刘渠等将SDS法与高温法相结合，经37?、43?两种温度及SDS的有无进行交替传代，质粒 [19][20]消除率达86%—100%。黄瑞等选用氧氟沙星等药物对三种携带pRST98的肠道细菌进行质粒消除试验，虽然未能将受试菌携带的pRST98消除，但该质粒编码的耐药种类却减少，部分菌株对一些药物的耐 21][23-25]药程度明显下降甚至恢复敏感。祁汝峰等亦有同样的报道[。多项研究报道金银花、苍术、鱼腥草、黄芩、射干、复方蒲黄等中药具有良好体内体外消除铜绿假单胞菌、大肠埃希杆菌、伤寒杆菌等细菌耐药质粒的作用。但未见此方法用于临床的报道，笔者认为采用能消除多重耐药菌株质粒的中药以扶正祛邪的治则组方来辅助合理的抗菌治疗，可以消除多重耐药菌株质粒在院内的传播同时恢复抗菌药物的敏感性。 7. 讨论 因为耐药性与抗菌药物的使用率具有显著的相关性，因此我们在进行降低细菌耐药率的干预策略时，应把控制抗菌药物的使用量尤其是第三代头孢及合理用药作为首要目标，而采取抗菌药物分级管理、参考国内外文献和相关及本院病原菌流行病学资料制定本院抗菌治疗指南、每月进行抗菌药物监测并指出不合理的用药情况促进各临床医生及时纠正不规范用药、定期公布各病区病原菌分布的流行病学分析结果以指导经验用药、定期进行公布抗菌药物耐药性监测结果以指导各临床医生合理用药等等措施都是实现这一目标的方法。对多重或高度耐药菌株如产ESBLs菌株、MRSA、MRSE等感染的患者采取严格的隔离和消毒措施也是预防耐药菌在院内传播的一项重要措施。而采用能消除多重耐药菌株质粒的中药以扶正祛邪的治则组方来辅助合理的抗菌治疗，从而在消除多重耐药菌株质粒在院内的传播同时提高抗菌药物的敏感性。采用含SDS成分的洗涤剂洗涤可减少细菌耐药质粒在院内的传播。总之，如能正确采取综合的措施可以降低细菌耐药率，恢复抗菌药物的敏感性。 [参考文献] [1]马聪, 郝秀红, 韩善桥. 革兰阴性杆菌对临床常用抗生素耐药性分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2003,13(1):71-73. 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