药物不良反应

药物不良反应 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 ?药物不良反应? 现代药物治疗学的发展要求合理、安全、有效的用药～因此必须对药物的不良反应有明确的认识。这里我们除了对发生在我院的典型不良反应予以报道外～还摘录了来自国家药品监督管理局的不良反应报导～希望广大医务工作者重视ADR～及时发现及时报告。 邵逸夫医院2008年04-06月药品不良反应报告汇总 赵 蕊 怀疑药品 给药途径 例数 转归 主要不良反应表现 合并用药 莫西沙星注射液 好转 皮疹,瘙痒 静滴 2 莫西沙星片 好转 头晕,无力 口服 1 氟罗沙星注射液 好转 瘙痒 静滴 1 头孢地嗪注射液 好转 疼痛,潮红 静滴 1 阿齐霉素片 好转 胃功能紊乱 口服 1 双氯芬酸钠缓释片 治愈 憋气,头晕 口服 1 替普瑞酮胶囊 好转 瘙痒 口服 1 环丙沙星注射液 好转 皮疹,头痛,发热 静滴 4 依降钙素注射液 治愈 皮疹 静滴 1 司帕沙星片 好转 胃功能紊乱 口服 1 阿卡波糖片 好转 腹泻 口服 1 活血通脉胶囊 好转 皮疹 口服 1 盐酸文拉法辛胶囊 好转 恶心 口服 1 垂体后叶素注射液 好转 心动过缓 静滴 1 亚胺培南西司他丁钠 治愈 过敏样反应 静滴 1 碘海醇注射液 好转 呕吐，瘙痒 静滴 3 注射用阿奇霉素 好转 恶心,呕吐 静滴 1 注射用奥扎格雷钠 好转 瘙痒 静滴 1 克拉霉素片 治愈 耳鸣,听力降低 口服 1 1 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 怀疑药品 给药途径 例数 转归 主要不良反应表现 合并用药 氟罗沙星注射液 好转 恶心 静滴 2 银杏达莫注射液 好转 头痛 静滴 1 注射用胸腺肽α1 好转 皮疹 静滴 1 马来酸伊索拉定片 好转 皮疹,瘙痒 口服 1 兰索拉唑片 水飞蓟宾葡甲胺片 好转 皮疹,眶周水肿,憋气 口服 1 乳癖消片 好转 胃功能紊乱 口服 2 丹郁骨康丸 好转 腹泻 口服 1 黄豆苷元胶囊 好转 呕吐 口服 1 倍他司汀片 乳酸环丙沙星注射排石颗粒 好转 胃功能紊乱 口服 1 液 乳酸环丙沙星注射液 好转 头晕,恶心,呕吐 静滴 1 苯磺酸氨氯地平片 好转 头晕,失眠 口服 1 血栓通针 治愈 憋气 静滴 1 依诺肝素针 治愈 呼吸困难 静滴 1 刺五加注射液 好转 不适 静滴 1 氨溴索注射液 好转 寒战 静滴 1 注射用马来酸桂哌齐特 好转 寒战,换气过度 静滴 1 奈达铂注射液 好转 呼吸困难,紫绀 静滴 1 钆喷酸葡胺注射液 好转 潮红 静滴 1 盐酸万古霉素注射液 好转 瘙痒 静滴 1 注射用前列地尔针 治愈 腹泻 静滴 1 注射用盐酸万古霉头孢哌酮舒巴坦 好转 皮疹,瘙痒 静滴 1 素 硫普罗宁 注射液 好转 憋气 静滴 1 转化糖 氯喹那多,普罗雌烯阴道好转 阴道出血 外用 1 片 替米沙坦片 好转 咳嗽 口服 1 2 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 怀疑药品 给药途径 例数 转归 主要不良反应表现 合并用药 环丙沙星注射液 好转 注射部位皮疹,静脉炎 静滴 1 苦参素葡萄糖注射液 好转 静滴处静脉瘙痒 静滴 2 参麦注射液 好转 胸闷气急 静滴 1 头孢呋辛注射液 好转 寒颤，发冷 静滴 1 寒颤，呕吐，HR,RR增氯化钾注射液 好转 静滴 1 氯化钠注射液 快 泮托拉唑注射液 好转 皮疹,瘙痒 静滴 1 参麦注射液 好转 发冷寒颤，体温升高 静滴 1 马来酸桂派齐特注射液 好转 恶心，发冷 静滴 1 巴氯芬片，通滞苏润塞莱昔布胶囊 好转 四肢酸软无力 口服 1 江胶囊 以上是我院2008年04-06月ADR报告汇总～共61例。感谢各个楼层的大力支持～还望各位医生对ADR工作给予密切的关注:网上呈报可直接从医院工作网首页的“医院药物不良反应呈报”中点击进入。电话报告:6809,临床药学室,,6802,门诊药房,,6805,病区药房,。 药物警戒最新信息 1(美国FDA提醒安全合理使用Tussionex 2008年3月11日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于Tussionex(氢可酮镇咳药，含氢可酮和氯苯那敏)的安全性通告，通告提醒医生和患者合理、安全使用Tussionex缓释混悬剂。Tussionex是一种治疗咳嗽的处方药，含有氢可酮和抗组胺药氯苯那敏。氢可酮在Tussionex中是缓解咳嗽的成分，但该成分具有麻醉作用，如服用过量或过频会导致呼吸抑制和死亡。Tussionex不得用于6岁以下的儿童。 FDA收到了关于患者(包括儿童)服用Tussionex出现死亡和致命副作用的报告。报告显示，存在医生错误地为6岁以下的儿童开具Tussionex，以及处方的用药时间间隔少于12小时的现象。此外，患者和医护人员给药过于频繁，从而导致服用过量。大龄儿童、青少年和成人过量服用Tussionex也会引发致命的呼吸问题和死亡。 FDA向医护人员和患者强调以下安全使用Tussionex的重要信息: 3 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 Tussionex不得用于6岁以下的儿童。FDA收到了关于6岁以下儿童服用Tussionex出现呼吸衰竭致死的报告。 服用Tussionex的时间间隔不得少于12小时。服用该药间隔时间少于12小时会导致麻醉剂过量。氢可酮过量会引发致命的呼吸问题和死亡。如每隔12小时服用一次Tussionex仍无法缓解咳嗽，患者在加大服用频率之前请先向医生咨询。 Tussionex处方人员及服用Tussionex的患者应警惕麻醉剂过量而引起的症状，包括:呼吸困难、呼吸浅慢、心跳过慢、嗜睡、皮肤湿冷、行动或言语障碍、虚弱、晕眩或神智不清。如出现以上征兆，患者、家长或医护人员应引起重视并采取必要的措施。 患者应使用准确测量Tussionex剂量的器具。家庭用的茶匙或汤匙容量各不相同，可能会导致药物过量。请使用为测量液体药品而特别设计的注射器或药勺。 FDA已与Tussionex制药商UCB制药公司协作，对Tussionex的标签进行了修订，添加了关于Tussionex不可用于6岁以下儿童以及需要正确测量剂量的信息。 2(美国FDA发布关于阿巴卡韦和去羟肌苷的早期安全性警示 2007年3月27日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于阿巴卡韦(abacavir)和去羟肌苷(didanosine)的早期安全性警示，警示称服用阿巴卡韦和去羟肌苷的患者存在心脏病发作、心肌梗死的风险。 此次警示信息的发布源于一项名为D:A:D的研究，D:A:D是一项对抗HIV药品的不良反应数据进行分析的大型研究，此项研究对北美、欧洲和澳大利亚的33347名HIV-1感染者进行了随访，对抗HIV药物所产生的长期和短期副作用进行了评估。评估显示，服用核苷逆转录酶抑制剂类(NRTIs)抗HIV药物的患者心脏病发作、心肌梗死的风险增高。此类药物包括:齐多夫定(zidovudine)、司他夫定(stavudine)、阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷(didanosine)和拉米夫定(lamivudine)。该评估结果特别阐述了累积使用、近期使用(正在使用或近6个月内使用过)以及曾经使用(6个月前使用过)这些药物所存在的心脏问题的相关风险。 D:A:D研究的主要结果如下: 患者即使服用最小剂量的NRTIs，与其他导致心脏病风险因素相比，仍存在较大的风险。导致心脏病的其他风险因素包括:有心脏病史、高胆固醇、高血压、糖尿病、吸烟和年龄。 分析发现，服用去羟肌苷的患者心脏病发作的几率增加了49%，而服用阿巴卡韦的风险增加了90%。在治疗过程中心脏病发作的风险保持稳定，并且在停止用药6个月后会消失。 阿巴卡韦制药商葛兰素史克公司(GSK)也收到了D:A:D研究分析的初步结果，并对公司的临床数据进行分析，GSK并没有发现阿巴卡韦会增加心脏病发作、心肌梗死的风险。去羟肌苷制药商百时美施贵宝公司(BMS)对其临床数据也进行了分析，同样没有发现服用去羟肌苷会增加心脏病发作、心肌梗死的风险。 4 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 目前，FDA认为D:A:D的研究数据分析尚不全面，并且没有对另外两种NRTIs药物――替诺福韦(tenofovir)和恩曲他滨(emtricitabine)所导致的心脏风险进行评估和分析。FDA会继续全面评估阿巴卡韦和去羟肌苷的风险与效益。在此项评估完成之前，医护人员应对患者服用任何一种HIV-1抗逆转录病毒药物所存在利弊进行评估，包括阿巴卡韦和去羟肌苷。 FDA将与阿巴卡韦和去羟肌苷制药商一起协作，全面评估治疗HIV药品的风险与效益。评估一旦完成，FDA将向公众公布结果和建议。 3(诺华制药称替比夫定与干扰素同时使用可导致周围神经病变 2008年3月12日，经与加拿大卫生部磋商，诺华制药加拿大有限公司发布关于替比夫定(telbivudine，商品名: Sebivo)的安全性信息，信息称Sebivo和干扰素同时使用可能增加周围神经病变的风险，可表现为手臂和/或腿部无力、麻木、刺痛和/或灼烧感等。Sebivo是一种用于治疗成人慢性乙肝的抗病毒药，在加拿大被批准单独使用，不能与任何干扰素产品同时使用。 在一项小型临床实验中，将Sebivo与Pegasys(一种干扰素)同时使用，48名患者中有5人出现周围神经病变，发生率为10%，并偶尔出现无法行动的状况。症状通常在接受治疗约3个月后出现。目前尚不知道这种副作用是否会在治疗停止后恢复，也不知在同时使用Sebivo 和其他干扰素时是否也会出现同样症状。 周围神经病变是Pegasys的一种常见副作用(临床试验中100名患者中有1-5人会出现此副作用，发生率为1-5%)。在另外一项临床实验中，单独使用替比夫定的患者2000人中有5人出现周围神经病变发生率仅为0.3%。较之于单独使用替比夫定的患者，同时使用两种药物的患者存在更大的周围神经病变的风险。 因此，诺华制药公司在替比夫定产品专论“消费者信息”部分增加了新的安全性信息。加拿大卫生部和诺华制药公司建议，如患者同时服用Sebivo 和干扰素，请告知医生，但不要在向医生咨询前停止服用Sebivo 或更换药物以避免乙型肝炎病情加重的风险。 4(美国FDA对吗替麦考酚酯和麦考酚酸引起白质脑病进行评估 2008年4月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，商品名:骁悉/CellCept)和麦考酚酸(mycophenolate acid，商品名:Myfortic)的安全性公告，公告称CellCept和Myfortic可能与进行性多灶性白质脑病(PML)存在潜在联系，FDA正在对两种药品与PML之间的潜在联系做进一步分析。 CellCept和Myfortic是免疫抑制剂，可抑制淋巴细胞的增殖。CellCept被批准用于预防心脏、肝脏和肾脏移植排斥反应，Myfortic则被批准用于预防肾脏移植排斥反应。吗替麦考酚酯经过体内代谢可转化为麦考酚酸(Myfortic所含成分)。CellCept和Myfortic可与其他药物同时使用，以抑制免疫系统。 PML是一种罕见的中枢神经系统紊乱疾病，通常发生于免疫系统受疾病或药物抑制的患者之中。PML由多瘤病毒(也称为JC病毒)的活化引起。JC病毒潜伏于大多数成人体内， 5 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 但通常不会出现症状。目前，科学人员还不清楚JC病毒是如何活化的。PML的征兆和症状表现为局部神经系统体征和症状，包括视力变化、丧失协调能力、反应迟钝、失忆、说话困难或理解力下降以及腿部乏力等。PML可导致患者死亡，由于神经破坏无法恢复，即使存活下来的患者也可能永久瘫痪。 2007年11月8日，CellCept生产商罗氏制药公司提交了一份评估报告，罗氏对接受其他免疫抑制治疗并同时服用CellCept的患者中出现PML的病例进行了评估。罗氏制药公司还向FDA递交了关于PML的CellCept处方信息修改建议。 FDA正在对罗氏制药公司提交的信息进行评估，包括服用CellCept或Myfortic出现PML的报告以及CellCept处方信息修改建议。FDA已要求Myfortic生产商诺华制药公司提交关于PML的相关信息，并对Myfortic处方信息进行修改。 FDA完成对药品上市后报告和处方修改建议的评估预计需要2个月。评估结束后，FDA将尽快向公众公布评估结果和建议。在没有进一步的信息之前，患者和医护人员应警惕CellCept和Myfortic潜在的PML风险。 5(英国MHRA发布儿童服用感冒咳嗽药的最新建议 2008年3月27日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布了关于儿童服用非处方感冒咳嗽药的最新建议。对于患有咳嗽或感冒的孩子，建议家长和监护人给他们服用扑热息痛或布洛芬退烧，如有咳嗽的症状可配以简单的止咳糖浆。对于婴儿来说，喂食较为困难，建议使用生理盐水滴鼻，帮助清理鼻腔内分泌物，也使用通气软膏和吸入式鼻减充血剂来缓解鼻腔堵塞。 人用药品委员会(CHM)对用于治疗儿童咳嗽和感冒的非处方药进行了审查，并警告一些药品不可用于2岁以下儿童。CHM注意到，美国一项对儿童感冒咳嗽药的安全审查披露了很多严重不良事件报告。绝大多数报告都涉及2岁以下的儿童，在许多病例中，由于家长或监护人不清楚服用剂量或给孩子服用一种以上含有同样活性成分的药品，从而导致药物过量。因此，FDA近期宣布非处方感冒咳嗽药不再适用于2岁以下的儿童。虽然英国的不良事件报告要少很多，但仍有数据显示2岁以下的儿童使用感冒咳嗽药存在的风险较大。 儿科用药专家咨询小组Rosalind Smyth博士表示，“咳嗽和感冒通常为自限性症状，往往能够自行恢复。2岁以下的儿童最好使用布洛芬或扑热息痛退烧，并可配以简单的止咳糖浆。 按照新的建议，制药商同意对药品标签进行修订，删除针对2岁以下儿童的剂量说明，同时增加关于2-6岁儿童服用的剂量说明。目前所有相关药品标签都在修订。在2008年10月之前，出售的药品均应在药品包装和患者信息页(Patient Information Leaflets)中增加新的信息。同时，致患者和监护人员的宣传单中也会增加这一新的信息。 MHRA建议应严格遵照药品说明书中的适用人群和剂量说明服用感冒咳嗽药，家长勿让孩子服用一种以上的感冒咳嗽药，并且应使用测量器具仔细测定服用剂量，确保儿童服用 6 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 的药品不会超过最大剂量。对于年龄较大的儿童来说，仍可使用咳嗽药和感冒药治疗。 以下成分不再被批准用于2岁以下儿童: 抗组胺类药:溴苯那敏(brompheniramine)、氯苯那敏(chlorphenamine)和苯海拉明(diphenhydramine); 镇咳药:右美沙芬(dextromethorphan)和福尔可定(pholcodine); 祛痰药:愈创甘油醚(guaifenesin)和吐根(ipecacuanha); 减充血药:去氧肾上腺素(phenylephrine)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、麻黄碱(ephedrine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)和赛洛唑啉(xylometazoline)。 赵蕊 药物警戒快讯 2008年第4期,总第53期,2008-6-18 ?合理用药? 由中华医学会放射学分会和中国医师协会放射医师分会联合推出的《对比剂使用指南,第1版,》可以说是临床盼望已久的一部规范性文件～是目前国内第一部具有较强科学性、实用性和可操作性的对比剂使用指南～《指南》对“对比剂”概念给予了严格的界定～同时明确指出:除非产品说明书注明特别要求～一般无需碘过敏试验～这样就可以避免因防御性医疗而做碘过敏试验浪费大量的人力和物力～也使废止碘过敏试验有了充分的依据和理由。《指南》还建议使用“碘对比剂”和“钆对比剂”之前签署知情同意书～并给出了推荐～这对统一和规范“碘对比剂”和“钆对比剂”的使用程序～尽量避免两种对比剂的毒副作用和不良反应～减少医患纠纷都将发挥正向的引导作用。 以下是《指南》全文: 对比剂使用指南,第1版, 中华医学会放射学分会 中国医师协会放射医师分会 概 论 一、对比剂概念 以医学成像为目的将某种特定物质引入人体内，以改变机体局部组织的影像对比度，这种被引入的物质称为“对比剂”(contrast medium)，也称之为“造影剂”。 二、对比剂分类 1(x线对比剂:(1)钡类对比剂:硫酸钡干粉、硫酸钡混悬剂;(2)碘类对比剂:按在溶液中是否分解为离子，又分为离子型对比剂和非离子型对比剂;按分子结构分为单体型对比剂和二聚体型对比剂，按渗透压分为高渗对比剂、低渗对比剂和等渗对比剂;(3)CO对比2剂。 7 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 2(MRI对比剂:(1)静脉内使用:钆类对比剂、锰类对比剂、铁类对比剂;(2)胃肠道内使用:铁类对比剂。 3(超声对比剂:用于超声波检查 碘对比剂使用指南 一、使用碘对比剂前的准备工作 1(碘过敏试验:一般无需碘过敏试验(有多中心研究结果显示，小剂量碘过敏试验无助 [1]于预测离子型和非离子型碘对比剂是否发生不良反应)，除非产品说明书注明特别要求。 2(签署知情同意书:使用碘对比剂前，建议与患者或其监护人签署“碘对比剂使用患者知情同意书”。签署知情同意书前，医师或护士需要:(1)告知患者或其监护人关于对比剂使用的适应证、禁忌证、可能发生的不良反应和注意事项。(2)询问患者是否有使用碘剂出现重度不良反应的历史和哮喘、糖尿病、肾脏疾病、蛋白尿、肾脏手术、使用肾毒性药物、高血压、痛风病史及其他与现疾病治疗有关的药物不良反应或过敏史。(3)需要高度关注的相关疾病:?甲状腺功能亢进，此类患者是否可以注射碘对比剂需要咨询内分泌专科医师;?糖尿病肾病，此类患者是否可以注射碘对比剂需要咨询内分泌专科医师和肾脏病专科医 [2]师;?肾功能不全，此类患者使用对比剂需要谨慎和采取必要措施。 二、推荐“碘对比剂使用患者知情同意书”内容 1(既往无使用碘剂发生不良反应的病史。 2(无甲状腺功能亢进、严重肾功能不全、哮喘病史。 [2] 3(使用碘对比剂，可能出现不同程度的不良反应。 轻度不良反应:咳嗽、喷嚏、一过性胸闷、结膜炎、鼻炎、恶心、全身发热、荨麻疹、瘙痒、血管神经性水肿等。 重度不良反应:喉头水肿、反射性心动过速、惊厥、震颤、抽搐、意识丧失、休克等，甚至死亡或其他不可预测的不良反应。 迟发性不良反应:注射碘对比剂1 h至1周内也可能出现各种迟发性不良反应，如恶心、呕吐、头痛、骨骼肌肉疼痛、发热等。 4(注射部位可能出现碘对比剂漏出，造成皮下组织肿胀、疼痛、麻木感，甚至溃烂、坏死等。 5(使用高压注射器时，存在注射针头脱落、局部血管破裂的潜在危险。 6(如果出现上述任何不良反应的症状，请及时与相关医师联系(注明联系电话)。 7(我已详细阅读以上告知内容，对医护人员的解释清楚和理解，经慎重考虑，同意做此项检查。 8(签署人包括患者或其监护人;监护人与患者关系;谈话医护人员。 9(签署时间。 不符合上述条件，又需要使用碘对比剂者，建议签署“患者使用碘对比剂知情同意书”时，在上述内容基础上增加针对该患者具体情况的相关条款。 三、肾功能正常患者血管内使用碘对比剂原则 1(对比剂使用剂量和适应证:按照产品说明书中确定的剂量范围和适应证范围。 8 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 注意事项:尽量避免短时间内重复使用诊断剂量的碘对比剂。如果确有必要重复使用，建议2次碘对比剂重复使用间隔时间?7 d。 2(使用方式:给药途径包括静脉和动脉内推注、口服、经自然或人工或病理通道输入。对比剂经血管外各种通道输入，有可能被吸收进入血液循环，产生与血管内用药相同的不良 [3]反应或过敏反应。 3(对比剂处理:碘对比剂存放条件必须符合产品说明书要求，使用前建议加温至37 ?。 4(患者水化:建议患者在使用碘对比剂前4 h至使用后24 h内给予水化，补液量最大 [4-7]100 ml,h。补液方式可以采用口服，也可以静脉途径。在特殊情况下如心力衰竭等，建议咨询相关科室临床医师。 四、具有对比剂肾病高危因素患者血(管内使用碘对比剂注意事项 1(对比剂肾病概念:对比剂肾病是指排除其他原因的情况下，血管内途径应用对比剂后3 d内肾功能与应用对比剂前相比明显降低。判断为血清肌酐升高至少44μmol,L(5 [8-12]g,L)或超过基础值25,。 [3-6,13-17] 2(对比剂肾病高危因素:(1)肾功能不全(血清肌酐水平升高，有慢性肾脏病史 -1-2或肾小球滤过率(GFR)估算值<60 ml?min?1.73 m，建议按照C-G公式或MDRD公式估算 [18-19]肾功能);(2)糖尿病肾病;(3)血容量不足;(4)心力衰竭;(5)使用肾毒性药物，非甾体类药物和血管紧张素转换酶抑制剂类药物;(6)低蛋白血症、低血红蛋白血症;(7)高龄(年 低钾血症;(9)副球蛋白血症。 龄>70岁);(8) [4，6-8，16，20-21] 3(针对具有高危因素患者碘对比剂肾病的预防:(1)给患者补充足够的液体，按前述方法给患者水化。天气炎热或气温较高的环境，根据患者液体额外丢失量的多少，适当增加液体摄入量。关于补液量，在特殊情况下(如心力衰竭等)，建议咨询相关临床医师。(2)停用肾毒性药物至少24h再使用对比剂。(3)尽量选用不需要含碘对比剂的影像检查方法或可以提供足够诊断信息的非影像检查方法。(4)避免使用高渗对比剂及离子型对比剂。(5)如果确实需要使用碘对比剂，建议使用能达到诊断目的最小剂量。(6)避免短时间内重复使用诊断剂量碘对比剂。如果确有必要重复使用，建议2次使用碘对比剂间隔时间?7 d。(7)避免使用甘露醇和利尿剂，尤其是髓袢利尿剂。 [3，11] 4(应择期检查的情况:(1)具有上述任何1种或多种高危因素的患者;(2)已知血清肌酐水平异常者;(3)需要经动脉注射碘对比剂者。 对于择期检查的患者，应当在检查前7 d内检查血清肌酐。如果血清肌酐升高，必须在检查前24 h内采取以上预防肾脏损害的措施。如有可能，考虑其他不需要使用含碘对比剂的影像检查方法。如果必须使用碘对比剂，应该停用肾毒性药物至少24h，并且必须给患者补充足够液体。 [3，11] 5(急诊检查:在不立刻进行检查就会对患者造成危害的紧急情况下，可不进行血清肌酐检查;否则都应当先检查血清肌酐水平。 [3，7，9-10，20-21] 6(诊断使用碘对比剂建议:(1)应用非离子型对比剂;(2)使用等渗或低渗对比剂。 [4，6-7] 7(使用碘对比剂与透析的关系:不推荐和不建议将使用碘对比剂与血液透析和(或)腹膜透析时间关联。使用碘对比剂后，无需针对碘对比剂进行透析。 9 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 8(糖尿病肾病患者使用碘对比剂注意事项:在碘对比剂使用前48h必须停用双胍类药[3-5，7，14]物;碘对比剂使用后至少48h巳肾功能恢复正常或恢复到基线水平后才能再次使用。 五、碘对比剂非肾毒性反应 (一)碘对比剂血管外渗 1(碘对比剂血管外渗的原因:(1)与技术相关的原因:?使用高压注射器;?注射流率过高。(2)与患者有关的原因:?不能进行有效沟通配合;?被穿刺血管情况不佳，如下肢和远端小静脉，或化疗、老年、糖尿病患者血管硬化等;?淋巴和(或)静脉引流受损。 [2] 2(预防对比剂血管外渗的措施:静脉穿刺选择合适的血管，细致操作;使用高压注射器时，选用与注射流率匹配的穿刺针头和导管;对穿刺针头进行恰当固定;与患者沟通，取得配合。 [2，11] 3(碘对比剂血管外渗的处理:(1)轻度外渗:多数损伤轻微，无需处理。但要嘱咐患者注意观察，如外渗加重，应及时就诊。对个别疼痛明显者，局部给予普通冷湿敷。(2)中、重度外渗:这可能造成外渗局部组织肿胀、皮肤溃疡、软组织坏死和间隔综合征。对于中、重度外渗患者的处理:?抬高患肢，促进血液回流。?早期使用50,硫酸镁保湿冷敷，24 h后改硫酸镁保湿热敷;或者用黏多糖软膏等外敷;或者用0(05,的地塞米松局部湿敷。?对比剂外渗严重者，在外用药物基础上口服地塞米松5 mg,次，3次,d，连用3 d。?必要时，咨询临床医师用药。 [2,11] (二)碘对比剂全身不良反应 有资料显示，动脉内使用碘对比剂发生不良反应的概率比静脉内使用高，应予注意。 1(全身不良反应的危险因素:(1)有使用碘对比剂全身不良反应的既往史，症状包括荨麻疹、支气管痉挛、明显的血压降低、抽搐、肺水肿等;(2)哮喘病史;(3)与治疗现疾病有关药物引起的过敏反应。 2(使用对比剂检查室必须常备的抢救用品:(1)检查室中必须准备的器械:?装有复苏药物(必须定期更换)和器械的抢救车。?血压计、吸痰设备、简易呼吸器等。(2)检查室中必须备有的紧急用药:必须备有医用氧气管道或氧气瓶，1:1000的肾上腺素、组胺H1受体阻滞剂(抗组胺药，如异丙嗪、苯海拉明)、地塞米松、阿托品、生理盐水或格林氏液、抗惊厥药(如地西泮等)。 3(针对碘对比剂不良反应处理措施:(1)预防:?建议使用非离子型碘对比剂和不推荐预防性用药(目前尚无确切的证据表明，预防性用药可以降低过敏反应或不良反应的发生概 [4]率，故不推荐预防性用药)。?患者注射对比剂后需留观30min才能离开检查室。(2)建立应急通道:建立与急诊室或其他临床相关科室针对碘对比剂不良反应抢救的应急快速增援机制，确保不良反应发生后，需要的情况下，临床医师能够及时赶到抢救现场进行抢救。(3)不良反应的处理措施:?对于轻微的不良反应，根据情况给与对症治疗。?对于需要使用药物治疗的不良反应，及时呼救临床医师参与处理。?对于出现气管、支气管痉挛，喉头水肿或休克等症状者应立刻通知临床医师参与抢救。临床医师到现场前，影像检查室的医护人员应判断患者的意识和呼吸情况;保证患者呼吸道通畅，必要时，使用球囊通气;如果患者心跳停止，应迅速进行体外人工心脏按摩，并根据具体情况，适当给予急救药品。 10 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 [2，11]六、使用碘对比剂禁忌证 (一)绝对禁忌证 有明确严重甲状腺功能亢进表现的患者不能使用含碘对比剂。 建议:(1)使用碘对比剂前，一定要明确患者是否有甲状腺功能亢进。(2)甲状腺功能亢进正在治疗康复的患者，应咨询内分泌科医师是否可以使用含碘对比剂。如果内分泌科医师确认可以使用碘对比剂，建议使用能满足诊断需要的最小剂量，并且在使用碘对比剂后仍然需要密切观察患者的情况。(3)注射含碘对比剂后2个月内应当避免甲状腺核素碘成像检查。 [2，11] (二)应慎用碘对比剂的情况 1(肺及心脏疾病:肺动脉高压、支气管哮喘、心力衰竭。对这些患者，建议使用低渗对比剂或等渗碘对比剂，避免大剂量或短期内重复使用碘对比剂。 2(分泌儿茶酚胺的肿瘤:对分泌儿茶酚胺的肿瘤或怀疑嗜铬细胞瘤的患者，建议在静脉注射含碘对比剂前，在临床医师指导下口服α及β肾上腺受体阻滞剂;在动脉注射含碘对比剂前，在临床医师指导下口服α及β肾上腺受体阻滞剂及静脉注射盐酸酚苄明注射液阻滞α受体功能。 3(妊娠和哺乳期妇女:孕妇可以使用含碘对比剂，但妊娠期间母亲使用对比剂，胎儿出生后应注意其甲状腺功能。目前资料显示碘对比剂极少分泌到乳汁中，因此使用对比剂不影响哺乳。 4(骨髓瘤和副球蛋白血症:此类患者使用碘对比剂后容易发生肾功能不全。如果必须使用碘对比剂，在使用碘对比剂前、后必须充分补液对患者水化。 5(重症肌无力:碘对比剂可能使重症肌无力患者症状加重。 6(高胱氨酸尿:碘对比剂可引发高胱氨酸尿患者血栓形成和栓塞，应慎用。 七、碘对比剂血管外的使用 1(用途:窦道或瘘管造影;其他体腔造影，如关节腔造影、子宫输卵管造影、间接淋巴管造影、胆道T管造影、逆行胰胆管造影、消化道口服造影等。 2(禁忌证:既往对碘对比剂有严重过敏反应者、明显的甲状腺功能亢进、严重的局部感染或全身感染而可能形成菌血症的患者、急性胰腺炎患者禁止使用碘对比剂。 3(不良反应及处理措施:(1)不良反应:碘对比剂血管外应用可能被吸收，产生与血管内给药相同的不良反应或过敏反应。(2)处理措施:轻微症状可以在数天内自动消失，可不予以处理。反应严重者，处理措施同血管内用药。 钡类对比剂使用规范 一、适应证 1(X线检查:食管、胃、十二指肠、小肠及结肠的单对比和气钡双对比造影检查。 2(CT检查:胃肠道CT检查(需要产品说明书标注本适应证)。 二、禁忌证 1(禁用口服钡剂胃肠道检查的情况:(1)有使用钡剂不良反应的既往史;(2)急性胃肠道穿孔;(3)食管气管瘘;(4)疑有先天性食管闭锁;(5)近期内有食管静脉破裂大出血;(6)咽麻痹;(7)有明确肠道梗阻。有以上禁忌证的患者，可以考虑使用水溶性碘对比剂。 11 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 2(慎用口服钡剂胃肠道检查的情况:(1)急性胃、十二指肠出血;(2)习惯性便秘。 3(慎用钡剂灌肠检查的情况:(1)结肠梗阻;(2)习惯性便秘;(3)巨结肠;(4)重症溃疡性结肠炎;(5)老年患者(如必须检查，建议检查后，将肠道钡剂灌洗清除)。 4(慎用钡剂的情况:(1)孕妇及哺乳期妇女(用药安全性尚缺乏资料);(2)新生儿及儿童，应减少用量(根据产品说明书标出的安全剂量)。 三、使用钡剂的注意事项 钡剂检查前3 d禁用铋剂及钙剂。 四、并发症及处理措施 1(有禁忌证患者:建议用水溶性碘对比剂。 2(不良反应及处理:(1)胃肠道活动能力下降，鼓励患者口服补液;(2)误吸，大量误吸需要立即经支气管镜清洗，同时胸部理疗并预防性应用抗生素;(3)静脉内渗，注射对比剂时应密切观察注射部位，早期识别并仔细观察。如出现此种情况，应用抗生素及静脉补液，同时紧急对症处理。 钆对比剂使用指南 一、使用钆对比剂前的准备 1(钆对比剂过敏试验:如产品说明书无特别要求，无需过敏试验。 向患者或其监护2(建议签署知情同意书:签署知情同意书之前，医师和护土应当:(1)人详细告知对比剂使用的适应证、禁忌证、可能发生的不良反应和注意事项。(2)询问患者是否有使用钆剂出现重度不良反应及与现疾病治疗有关的用药过敏病史。(3)需要高度关注的相关疾病:?肾功能不全，肾功能不全患者，使用钆对比剂需要谨慎和采取必要措施;?糖尿病肾病，糖尿病患者是否可以注射钆对比剂需要咨询内分泌专科医师。 二、推荐“钆对比剂使用患者知情同意书”内容 1(既往无使用钆对比剂不良反应史。 2(无严重肾功能不全。 3(可能出现的不适和不同程度的过敏或不良反应。轻度不良反应:一过性胸闷及鼻炎、咳嗽、恶心、全身发热、荨麻疹、瘙痒、血管神经性水肿、结膜炎、喷嚏。重度不良反应:喉头水肿、反射性心动过速、惊厥、震颤、抽搐、意识丧失、休克等。迟发性不良反应:肾功能不全的患者注射钆对比剂后可能会引起四肢皮肤的增厚和硬化，最后可造成关节固定和挛缩，甚至可能引起致死性肾源性系统性纤维化(NSF)。 4(注射部位可能出现对比剂漏出，个别患者可能引起皮下对比剂积存，造成皮下组织肿胀、疼痛、麻木感，甚至溃烂、坏死等;极个别患者可能发生非感染性静脉炎。 5(使用高压注射器时，存在注射针头脱落、注射部位血管破裂的潜在危险。 6(注射部位及全身可能出现其他不能预测的不良反应。 7(如果出现不良反应，请与相关医师联系。 8(我已详细阅读以上告知内容，对医护人员的解释清楚和理解，经慎重考虑，我同意做此检查。 9(签署人包括患者或监护人;监护人与患者关系;谈话的医护人员。 12 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 10(签署时间。 不适合上述情况，又需要使用钆对比剂者，建议签署“钆对比剂使用患者知情同意书”时，在上述内容基础上增加针对该患者具体情况的相关条款。 三、钆对比剂不良反应及处理 [2] 1(一般不良反应:出现不良反应者极少，并且绝大多数症状轻微。常见症状有头痛、恶心、发热感、味觉改变等，可自行缓解。严重不良反应罕见，症状包括寒颤、惊厥、低血压、喉头水肿、休克等。处理参照碘过敏处理措施。 [22-25] 2(钆对比剂与NSF:(1)NSF的概念:肾功能不全患者中发生的一种广泛的以组织纤维化为特征的系统性疾病，通常会引起四肢皮肤的增厚和硬化，最后常常造成关节固定和 [2，22-25]挛缩，甚至可导致死亡。(2)钆对比剂NSF的高危因素:?急慢性肾功能不全(GFR<30 -1-2ml?min?1.73 m)。?肝肾综合征及肝移植围手术期导致的急性肾功能不全。?超剂量或重复使用钆对比剂。 [24-25] 3(不良反应的预防:(1)严重肾功能不全患者应慎用钆对比剂，如果不用增强MRI就可以提供足够的诊断信息，应避免增强，只进行平扫即可;(2)使用剂量不能超过对比剂产品说明书推荐的剂量;(3)避免短期内重复使用;(4)患者诊断为NSF或者临床怀疑NSF，不主张使用任何钆类对比剂;(5)孕妇不要使用钆对比剂;(6)注射对比剂时，尽量避免药液外渗。 [1] 4(钆对比剂外渗的处理:(1)轻度渗漏:多数损伤轻微，无需处理，但需要嘱咐患者注意观察，如果有加重，应及时就诊。对个别疼痛较为敏感者，局部给予普通冷湿敷。(2)中、重度渗漏:可能引起局部组织肿胀、皮肤溃疡、软组织坏死和间隔综合征。处理措施: ,硫酸镁保湿冷敷，24 h后改为硫酸镁保湿?抬高患肢，促进血液的回流。?早期使用50 热敷，或者黏多糖软膏等外敷;也可以用0(05,地塞米松局部湿敷。?对比剂外渗严重者，在外用药物基础上口服地塞米松5 mg,次，3次,d，连续服用3 d。?必要时，咨询临床医师用药。 四、正常肾功能患者使用钆对比剂方法 1(适应证:(1)中枢神经(脑及脊髓)、腹部、胸部、盆腔、四肢等人体脏器和组织增强扫描;(2)增强MR血管成像(MRA);(3)灌注成像。不推荐使用钆对比剂代替碘对比剂进行X线检查。 2(禁忌证:对钆对比剂过敏者。 3(钆对比剂使用剂量:建议按照产品说明书确定使用剂量。 五、肾功能不全患者使用钆对比剂注意事项 -1-2[19] 1(肾功能不全的判断标准:(1)GFR?30 ml?min?1.73 m(建议按照C-G公式或MDRD公式估算肾功能);(2)需要透析者。 2(肾功能不全患者使用钆对比剂原则:(1)肾功能不全患者只有权衡利弊后，在确有必要的情况下才能使用钆类对比剂。(2)尽量选择其他替代的影像检查方法，或者选择能够提供临床诊断所必须信息且潜在危险比较小的非影像检查方法。(3)如果必须使用钆对比剂进行MR检查，建议使用能达到诊断需求的最低剂量。(4)建议与患者或其监护人签署知情同意书的内容除了常规外，还应包括使用钆对比剂的价值、危险性和可能的替代检查方法，如果 13 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 出现可能与钆对比剂有关的异常反应，及时与相关的医师联系。GFR在15~30 ml?min-1?1.73 m-2之间的患者，可以谨慎的进行血液透析(目前还没有足够的证据支持肾功能不全患者进 行透析可以预防或治疗NSF)。 3(钆对比剂与透析:建议需要血液透析维持的患者，使用钆对比剂3h内行血液透析，在临床安全允许条件下24h内行第2次血液透析。 铁类胃肠道对比剂使用指南 一、胃肠道MR铁类对比剂剂型及用法 胃肠道铁类对比剂的剂型为泡腾颗粒。使用方法和剂量按照产品说明书的要求。 二、适应证和禁忌证 1(适应证:胃、十二指肠及空肠MR造影成像。 2(禁忌证:(1)铁剂过剩正在治疗者;(2)铁剂过敏者;(3)确诊或怀疑完全肠梗阻或肠穿孔的患者。 三、使用铁剂时需要注意的事项 慎用的情况:(1)消化性溃疡;(2)大肠炎症性疾病;(3)局部性肠炎;(4)其他胃肠道损伤患者;(5)儿童、孕妇、产妇、哺乳期妇女及可能怀孕的妇女(儿童和孕妇用药的安全性尚未确定);(6)高龄者因生理功能低下，应用对比剂时也应特别小心。 四、不良反应 使用胃肠道铁类对比剂不良反应少见;而且多数情况下症状较轻微，可出现恶心、呕吐、食欲下降、胃部不适、腹胀和腹泻。给药后大便呈黑色，属正常现象，可能出现潜血假阳性。 [26-35]CO对比剂使用指南 2 一、适应证 1(部分碘对比剂禁忌者:肾功能不全或对碘对比剂有不良反应而需造影检查的患者。 2(动脉DSA:降主动脉以下各部位的动脉血管DSA检查、锁骨下动脉以远的上肢动脉DSA检查。 3(静脉DSA:各部位的外周静脉、下腔静脉DSA检查。 4(经皮超细针(26~21 C)穿刺实质器官引流静脉DSA检查:经皮肝穿门静脉或肝静脉DSA，经皮脾穿门静脉DSA，外周软组织血管畸形病变穿刺DSA等。 5(具有优势的适应证:消化道出血、经颈静脉内门腔静脉分流术(TIPS)术中门静脉造影、需要使用大量对比剂的介人手术。 二、禁忌证 1(膈肌以上部位的DSA检查，如升主动脉DSA及头颈部、颅内动脉血管DSA等。有严重的肺功能不全或吸氧后血氧饱和度仍不能维持正常者。 2(右向左分流的先天性心脏疾病。 三、慎用CO检查的情况 2 1(肺通气功能不良(肺动脉栓塞、严重肺气肿等)，但吸氧能维持正常血氧饱和度者。 2(试验性注射CO后患者不能耐受者。 2 14 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 四、并发症的防治 1(预防:(1)术前应评价患者心肺功能和肝肾功能，了解有无腹水等。(2)经皮穿刺实质性脏器时，训练患者配合屏气，穿刺成功后呼吸活动度保持平缓，以免造成脏器撕裂伤。(3)每次注入CO气体50-60ml，休息约1 min后如无异常情况再行第2次造影检查;如有不2 适反应，可延长休息时间至不适反应缓解后再行检查。如有血氧饱和度下降，可予以吸氧缓解。 2(并发症的处理:(1)血管内注射CO后如出现一过性血氧饱和度降低，可让患者暂时2 休息或予以吸氧，待血氧饱和度恢复正常后再次造影检查。(2)腹部脏器造影过程中可有一过性腹部不适，短暂休息可缓解。(3)腹部实质性脏器经皮穿刺可能出现脏器包膜下血肿或出血，予以监测血压、止血、补液等对症处理。 协作组成员:天津市中心医院放射科(祁吉);中国医科大学盛京医院放射科(郭启勇、岳勇);广东省人民医院放射科(梁长虹、刘再毅);首都医科大学北京神经影像研究所(高培毅);浙江大学医学院附属邵逸夫医院放射科(章士正);中国医科大学第一医院放射科(徐克);中山大学第一医院放射科(孟悛非);山东省医学影像研究所(柳澄);上海瑞金医院肾内科(陈楠);中山大学第三医院放射科(单鸿);北京安贞医院心肺血管疾病抢救中心(颜红兵);北京朝阳医院放射科(翟仁友);上海长征医院放射科(刘士远);四川大学华西医院放射科(陈卫霞);中南大学湘雅第一医院放射科(胡萍);南京东南大学附属中大医院放射科(滕皋军) 参考文献:略 氨基糖苷类抗生素配伍禁忌 金澄滔 马张英 氨基糖苷类(Aminoglycosides)是由微生物产生或半合成制取的由氨基糖(或中性糖)与氨基环醇以苷键相结合的易溶解于水的碱性抗生素，是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。 目前，我院临床上常用的氨基糖苷类抗生素有:链霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、依替米星、西索米星等。在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。临床上曾出现长期应用该类抗生素导致病人肾功能降低的案例。因此，在使用该类药物时，医师和药师必须予以高度注意。 1(耳毒性。前庭功能失调，多见于链霉素、庆大霉素。耳蜗神经损害，多见于丁胺卡那。其他品种也可以引起。孕妇注射本类药物可引起新生儿听觉受损，应禁用。 1)强利尿药 氨基糖苷类抗生素与强利尿药(如速尿、依他尼酸等)联用能加强氨基 15 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。 2)耳毒性药物 其他耳毒性药物如红霉素，在长期大量及静脉快速滴注时也可发生耳毒性作用。因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。合用需慎重。 本品属于浓度依赖性药物，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，建议给药方法:提高血药浓度、适当延长投药间隔时间。 2(肾毒性。本品损害近端肾曲管，出现蛋白尿、管形尿，继而出现红细胞，尿量减少或增多，进而发生氮质血症、肾功能减退。长期或大剂量应用时必须予以注意。肾毒性大小依次为:西索米星>庆大霉素=丁胺卡那>妥布霉素>链霉素。与头孢菌素类联合应用时，可导致肾毒性加强。右旋糖酐可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。 我院经常有β-内酰胺类抗菌药物与氨基糖苷类抗菌药物联合使用，用于治疗重症感染。二者显示协同抗菌作用。但两种药物静脉给药时常可发生配伍禁忌，氨基糖苷类抗菌药物可被β-内酰胺环反应灭活，所以不可将两类药物混合注射。另有研究发现，测定氨基糖苷类血药浓度时，血浆中的β-内酰胺类抗菌药物仍可灭活氨基糖苷类药物，使其浓度降低。基于上述发现，国外资料建议两类药物联用时，给药时间应间隔1小时以上，以保护氨基糖苷类药物的活性。 氨基糖苷类抗菌药物PK,PD评价参数为C,MIC，体外、动物及临床试验均显示当革max 兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2 h发生显著的适应性耐药，6,16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复，耐药性持续的时间与t有直接的关系，一般(β)1/2 为14,18 t)。氨基糖苷类传统的给药，第二次及以后的药物通常以8,12h间隙给药，(β)1/2 而在此时细菌正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。另外，氨基糖苷类毒性关键是药物进入耳肾细胞内，而耳肾细胞摄取氨基糖苷类的过程是一个饱和过程，药物浓度增加，细胞摄取不会再增加。氨基糖苷类C,MIC比值达8,10max倍时，临床有效率可达90, ，对于大多数氨基糖苷类药物，只有将日剂量集中1次使用，才有可能达到较理想的C,MIC;国内外的研究结果都表明，氨基糖苷类日剂量1次使用与传统max 方案相比，疗效不变或有所增加且某些耳、肾毒性显著减少。 3(神经肌肉阻滞 本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，引起心肌抑制，呼吸衰竭等。链霉素较为多见。与肌肉松弛药或具有此种作用的药物(乙醚、地西泮等)合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。 4(碱性药合用 氨基糖苷类抗生素与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，抗 16 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。 5(一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。 含兴奋剂药品的定义及使用 诸葛正兵 兴奋剂作为一种短期提高体育成绩，但对身体造成极度危害的药物，已经像幽灵一样附着在人类体育运动许多领域，玷污着人类崇高的体育精神。使用兴奋剂不仅损害奥林匹克精神，破坏运动竞赛的公平原则，而且严重危害运动员身体健康。今年是奥运年，对含兴奋剂物质药品的管理尤其刻不容缓。国家药监局4月19日公布了含有兴奋剂所列物质的药品品种名单，其中包括复方甘草片等767种化学药品及生物制品品种，牛黄清心片等1227种中药品种。国家药监局规定，凡含兴奋剂目录所列物质的药品，应当在药品标签或者说明书上注明“运动员慎用”字样，以防止运动员误服事件的发生。相关企业如不遵守这一规定，药监部门将责令这类药品退出市场。 在药监局公布的含有兴奋剂目录所列物质药品品种名单中，发现有熟悉的如复方甘草片、肾上腺素、盐酸西布曲明片和治疗感冒的氨酚伪麻美芬片、氨麻苯美片等。在中药品种中也有止痛消肿膏、万通筋骨片、三花接骨散、小儿清热止咳冲剂等。因此，普通患者也就担心服用注明“运动员慎用”的含有兴奋剂物质的药品会否对身体产生影响。北京市药监局局长方来英日前在接受记者采访时表示，在全世界200多种叫兴奋剂的物质中，有80余种是当作药来使用的。标明“运动员慎用”只是为了提醒运动员，如果服用了含有兴奋剂物质的药品，很可能导致其在尿检时出现阳性而影响比赛成绩。譬如，麻黄碱从药理作用上来说不属于兴奋剂，它主要起镇咳平喘的作用，像“泰诺”等感冒药中都含有该成分，但它是肾上腺素受体激动剂，可兴奋大脑皮层，加快心跳等，使运动员超水平发挥。咖啡因则是复方阿司匹林的主要成分之一，很多解热镇痛或有解热镇痛功效的感冒药中也含有一定量的咖啡因，咖啡因可兴奋大脑皮层，提高工作效率，属于兴奋剂。含麻黄碱、咖啡因等成分的药品并非对人体健康有害，只是为了保证竞技体育的公平公正，因而运动员应慎用或禁用此类药物。而普通患者服用此类成分的药物没有问题，也是很有必要的，因为这些成分能缓解症状，且能起到一定的协同作用，从而减少主要成分的用量。 近日，卫生部通知要求进一步加强医疗机构含兴奋剂药品使用管理，做好奥运期间医疗 17 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 保障工作。通知要求，医疗机构要严格按照《药品管理法》、《反兴奋剂条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》、《处方管理办法》等有关法律、法规、规章，做好含兴奋剂药品使用管理工作。要确定专门部门和专职人员负责含兴奋剂药品管理，并充分发挥临床药师对含兴奋剂药品使用的指导作用。各级卫生行政部门要加强对医疗机构含兴奋剂药品使用管理工作的监督和指导，特别是奥运赛区城市的省市两级卫生行政部门，要重点加大对承担奥运医疗保障任务的医疗机构的监督和指导，确保奥运期间运动员的用药安全。 通知强调，医师在开具含有兴奋剂目录所列物质药品处方时，应当首先询问患者是否为运动员身份。为运动员开具处方，应当首选不含兴奋剂药品;确需使用的，应当充分告知药品性质和使用后果，在运动员按照国务院体育管理部门有关规定取得同意使用的证明后，方可为其开具含兴奋剂药品的处方。急诊情况使用含兴奋剂药品前，要取得运动员签字的知情同意书。承担奥运医疗保障任务医疗机构的医师在开具含兴奋剂药品处方前，要充分核实患者是否为奥运会运动员身份。在为奥运会运动员开具的处方右上角要用红色字体注明“奥运会运动员”，如所开具的药品中含有兴奋剂药品时，还要用红色字体注明“含兴奋剂药品”。为奥运会运动员开具的处方要单独保存备查。医疗机构药学部门，特别是承担奥运医疗保障任务医疗机构的药学部门，在调剂处方药品时要加强对处方的审核。发现含兴奋剂药品处方且患者为运动员，特别是奥运会运动员时，应当与开具处方的医师进一步核对，经确认无误后，方可调剂含兴奋剂药品，并向运动员提供详细的用药指导。 为保证奥运会的顺利进行，保证运动员能够在比赛中真正赛出水平，合理用药尤为重要。 表1 我院目前含兴奋剂的药品目录 复方阿米洛利片 咪多吡片 强力枇杷露 去氧肾上腺素针 利他林片 神香苏合丸 右旋糖酐铁针 双分伪麻美扑伪麻片 黄芪生脉饮 沙丁胺醇片 酚麻美敏片/混悬液 醒脑静注射液 尼可刹米针 呋塞米针/片 扎冲十三味丸 利他林针 氢氯噻嗪片 甜梦胶囊 丙磺舒片 螺内酯片 平消片 重组人生长激素针 重组人生长激素针 伤科接骨片 氢化泼尼松针 泼尼松片 天和骨通贴膏 甲基睾丸素片 甲泼尼龙针/片 麝香镇痛膏 丙酸睾丸素针 地塞米松磷酸钠针 郁金银屑片 十一酸睾丸素针 地塞米松片 青鹏膏剂 氯米芬胶囊 十一酸睾酮胶囊 鼻渊通窍颗粒 消痔灵注射液 替勃龙片 卡替洛尔滴眼液 18 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 艾司洛尔针 孕三烯酮胶囊 复方托吡卡胺滴眼液 美托洛尔片/缓释片 尿促性素针 麻黄素滴鼻剂 索他洛尔片 绒促性素针 呋麻滴鼻剂 普萘洛尔片 重组人绒促性素针 滴通鼻炎水 沙美特罗替卡松粉吸入比索洛尔片 雷洛昔芬片 剂 氯沙坦氢氯噻嗪片 胰岛素针 布地奈德鼻喷雾剂 吲哒帕胺片 常规优泌林针 复方氯己定地塞米松膜 卡维地洛片 中效优泌林 布地奈德混悬液/粉吸入剂 厄贝沙坦氢氯噻嗪片 诺和灵30R 布地奈德福莫特罗粉 盐酸肾上腺素针 混合优泌林 福莫特罗粉吸入剂 重组人红细胞生成素针 门冬胰岛素针 盐酸吗啡针/缓释片/控释片 羟乙基淀粉针 门冬胰岛素30针 哌替啶针 低分子右旋糖酐针(40) 甘精胰岛素针 芬太尼针/透皮贴剂 阿桔片(复方桔梗片) 他莫昔芬片 舒芬太尼针 复方甘草口服溶液 托瑞米芬片 瑞芬太尼针 愈酚甲麻那敏糖浆 来曲唑片 羟考酮控释片 妥布霉素地塞米松滴眼液/美敏伪麻溶液 阿那曲唑片 眼膏 麻黄硷针 冰栀伤痛气雾剂 特布他林片 沙丁胺醇气雾剂/雾化溶液 天一止咳糖浆 湿润烧伤膏 骨架型与储库型芬太尼透皮贴剂,多瑞吉, 范 辉 近来药房的芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)增加了两个新的品种，规格分别为4.2mg和8.4mg，我们不禁要问，是不是多瑞吉以前的剂量小，现在增加了两个大规格以加强镇痛效果，其实不然，这两个新的芬太尼透皮贴剂并不是加大剂量，它们和以前的2.5mg和5mg的芬太尼透皮贴剂具有生物等效性，也就是说两者的镇痛效果是一样的。 20世纪60年代，保罗杨森博士发明了芬太尼。芬太尼高效镇痛，具有可靠的可耐受性和安全性。与吗啡相比，它是纯阿片类μ受体激动剂，镇痛效能相当于吗啡的50~100倍。芬太尼对阿片受体有很高的选择性，不仅高效镇痛、耐受性好，而且其透皮贴剂无首过效应，无“天花板”效应，副作用少，这些优点使它成为治疗慢性疼痛的理想药物。芬太尼分子量 19 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 小，脂溶性高，因此非常适合做成透皮贴剂。 1991年，储库型芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)上市，它是一个充填封闭型给药系统，基本组成:聚酯膜作为背衬膜，药物储库由芬太尼、乙醇和羟乙基纤维素组成，乙醇作为芬太尼的经皮吸收促进剂，控释膜为乙烯-醋酸乙烯共聚物，控释膜外是聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸，控释膜的性质控制着药物的释放速率。芬太尼透皮贴剂可达到1次贴用，3天强效镇痛的满意疗效，成为治疗中度到重度慢性疼痛的首选药物。 近年来，随着透皮技术的改进，新型骨架扩散型芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)应运而生。骨架扩散型芬太尼透皮贴剂设计简化:PET聚酯膜用作背衬膜，在其上为聚丙烯酸盐胶黏层，内含芬太尼有效成分，胶黏层上覆盖硅化氟碳聚酯膜。重新设计的背衬膜尽管非常薄，但是作为保护着含药胶黏层，它可有效防止药物向外环境渗透。它的S型切口设计使操作更方便。芬太尼分散、溶解在新的聚丙烯酸盐胶黏层内，可持续释放芬太尼。使用时,骨架扩散型芬太尼透皮贴剂以稳定的速率持续释放芬太尼,后者通过皮肤进入微循环和体循环，在大脑与阿片类μ受体发生作用，减轻疼痛。 药代动力学研究表明，单次给药的骨架扩散型与储库型芬太尼透皮贴剂具有相同的疗效，芬太尼的血药浓度在下降前可以维持12~24小时。骨架扩散型芬太尼透皮贴剂药代动力学研究表明，多次重复给药的血清峰浓度相似，曲线下面积也相似。 20 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 值得关注的是，骨架扩散型芬太尼透皮贴剂达到峰浓度的时间比储库型快4~8小时，疗效持续时间长达72小时，且前者在不同人种的试验中具有相同的疗效。芬太尼药代动力学研究的进一步表明，多种剂量的骨架扩散型芬太尼透皮贴剂具有生物等效性，患者可以很轻松地根据镇痛的需要改变剂量。与储库型芬太尼透皮贴剂相比较，这种新的剂型更小、更薄，弹性及黏附性更好，使用更方便，从而改善了患者对治疗的依从性，提高了临床治疗疗效，特别适合长期的慢性持续性疼痛的治疗。 储库型和骨架型芬太尼透皮贴剂比较 储库型 骨架型 释药速率 释药速率 释药速率 释药速率 25μg/h 50μg/h 25μg/h 50μg/h 芬太尼含量(mg/贴) 2.5 5 4.2 8.4 2贴剂面积(cm) 18.7 34 10.5 21 结构 复杂，多层结构 简单，单层结构 药物处方组成 简单 复杂 控释因素 控释膜 扩散 皮肤适应性和黏附性 差 佳 剂量突释可能性 大 小 手足口病的中西医结合防治 朱剑萍 手足口病(Hand, foot and mouth disease (HFMD))是由肠道病毒引起的传染病，多发于5岁以下儿童，可引起口腔溃疡，手、足、口腔等部位的疱疹，少数患儿可引起严重并发症，如心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等。个别重症患儿病情发展迅速，最终可能导致死亡。少年儿童和成人感染后多不发病，但能够传播病毒。 手足口病是全球性传染病，世界大部分地区均有流行报导。1957年新西兰首次报导该病，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出“手足口病”命名。欧美国家经常发生由各型柯萨奇、埃可病毒和EV71引起的手足口病。今年以来我国自安徽阜阳始发疫情，截至目前疫情几乎遍及全国。 目前西医尚没有疫苗和特效治疗药物。如果没有合并症，手足口病患儿多数一周即可痊愈。治疗原则主要是对症处理，在医生指导下服用维生素B、C及抗病毒药物。 西药可用 21 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 维生素B2，每次5毫克，每日3次。左旋咪唑每次每公斤体重1.25毫克，每日2次。外用0.1%雷凡奴尔液含漱，每天5次;0.02%盐酸洗必泰液含漱，每日5次;金霉素甘油糊剂涂患处，每日4次。有合并症的病人可肌注丙球蛋白。在患病期间，应加强患儿的护理，作好口腔卫生。进食前后可用生理盐水或温开水漱口，食物以流质及半流质等无刺激性食物为宜。此外及时复查，因手足口病可合并心肌炎、脑炎、脑膜炎、驰张性麻痹等，故应加强观察，不可掉以轻心。 中医在抗病毒方面的效果已为现代医学所证实，并且在抗击非典中发挥了重要作用。目前已有文献表明中西医结合治疗小儿手足口病疗效显著，其治疗效果明显优于单纯西药治疗，具有较好的临床实用价值。因此，中医在防控手足口病方面具有优势，中医越早介入防治，就越能有效预防手足口病，减少手足口病的并发症和病死率，提高疗效，还能减少患者的医疗费用。根据辨证应将手足口病列为温病的范畴，病机是风热病毒蕴于肺、心、脾、胃，蒸腾气营所致，病邪在卫气营之间。故治疗应以消热解毒、运脾养阴为总则。 中医治疗疫疹，一忌初起即用寒凉，二忌妄用辛热，三忌妄用汗下，四忌误用补涩。特别在早期强调辛凉宣透，使疹能顺利透发，若疫疹初起即用寒药退热，会使热毒遏伏，影响疱疹外透。此外，中医讲究辨证治疗手足口病，早期可采用金银花、板蓝根、连翘各6克，黄连3克，煎水漱口。如果疼得厉害，或者牙龈有红肿，可用板蓝根10克，黄芩、白藓皮各6克，双花3克，竹叶、薄荷各2克，煎水含漱。手足红肿明显，可用黄芩、黄连、丹皮各10克，红花6克，煎水浸泡。如果感觉瘙痒，可用生地、丹皮、板蓝根、白藓皮、地肤子各10克，忍冬藤20克，红花6克，煎水清洗患处，每日3次，连用1周。如口腔出现疱疹，则可采用西瓜霜、冰硼散、锡类散，任选1种，涂搽口腔患处，1日3次;手足疱疹严重者，可用如意金黄散、青黛散，任选1种，麻油调，敷于疱疹患处，1日3次。 此外，个人和家庭预防手足口病时，除了采取“洗净手、喝开水、吃熟食、勤通风、晒衣被”等预防措施外，可采用适当的中药进行预防，应强调要根据小孩不同的体质特点采用不同的药物。如平素易见咽红、便干、口臭等症状，属实证体质的小孩，宜服用银花、连翘、大青叶等以清热解毒;平素易感冒，常见多汗、大便不成形等症状，属虚证体质的小孩，可服用薏米、葛根、板蓝根等以运脾清热。 5年前中医药治疗SARS的突发公众卫生事件，显示了中医药应对突发公共卫生事件的价值，今天的手足口病再一次警示我们，中医药在参与应对突发公共卫生事件中有着举足轻重的地位，必须尽快把中医药纳入到国家应对突发公共卫生事件的有关法规中去，建立起一个中西医结合，能充分体现祖国医学特色和优势的传染病防治体系。这不仅仅是我国在应对突发公共卫生事件方面走在世界的前列的要求，也是我国祖国医学发扬光大的要求，更是人类的健康事业发展的要求。 22 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 ?药物与临床? 提高静脉配置的工作效率 蒋小瑾 我院静脉配置中心自成立以来，逐渐形成了一套完整的工作服务程序:医生开处方,电脑传递,药师审核并分组,药师组方,安排配置,打印标签,排药,排药核对,确认收费,配置,配置核对,包装,运送到病区,护士接收,护士核对,给药。但随着越来越紧张的人力与增加工作量的现状，在严格按照工作服务程序开展工作的前提下，提高自身的工作效率也成为必要。 以下就根据静脉配置中心的工作服务程序中的排药，配置环节，有以下几点建议。 1(排药 总的来说，可分为长期医嘱排药(第二天执行的医嘱)与当日临时录入医嘱的排药。依据不同的医嘱，做相应的处理。 1.1 摆药筐颜色的选择 长期医嘱需按楼层选择特定颜色的摆药筐排列，临时医嘱因每一小时即发送一次，暂未分楼层排药，但颜色需与长期医嘱摆药筐相区别，避免临时与长期医嘱标签交差，最终影响药物的及时发送。因此临时医嘱需与长期医嘱的摆药筐区分。长期医嘱不同用药批次的药物用不同颜色相区别，同一批次选择同一颜色的摆药筐，并用楼层标签标示相应楼层的药物。从而确保药物发送准确，及时。 1.2 标签按类别分类 但只限于工作时间充裕的情况。例如可按系统分类，将消化系统，抗生素等进行分类排药，可减少摆错药物的机率。在排药时，若标签未进行分类，则可在排药时，将同一类或临近的的药物先排，不同类的药物，可安排到稍后再统一摆药。 1.3 需配置与不需配置的药物标签分别排药 长期标签需按楼层摆药，按楼层，药物发送批次摆放至规定药架。 2(配置 2.1 配置药物前，仔细核对标签 看药名，用量，数量，规格，产地。配置错误直接影响病人的用药安全。此外，补救配置错误时，会花费额外的工作时间与人力，尤其是在工作量大并且有时间限制的发送批次。 2.2 检查标签 2.2.1 标签粘贴平整 目前由于使用EDA进行收费，对条形码的粘贴要求相对平整，更不能破损。个别条形 23 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 码由于机器等原因，存在打印不清楚的现象。建议在进行核对长期药物摆放到洁净室时，留意此类情况。 2.2.2 标签内容错误 由于医嘱或其他原因，会出现用量与数量不符。这些如能在第一次排药时发现并制止，能减少不少再次查询、打印标签与等待标签打印的时间。 2.3 用EDA对准药品标签上的准条形码收费，根据EDA的提示，做相应的处理 例如若成功收费，则配置，发送;若欠费，则注明欠费，并放置相应药架。根据EDA的提示，做正确的处理，保证药物发送的及时与准确，同时，也避免了因错误处理造成药物资源的浪费。 2.4 将配置药物的药物进行分类 2.4.1 同一系统药物统一摆放 省时同时也省针管，但不能将配置完成的药物与未配置的药物相混淆。如泮托拉唑等需要注明时间的药物配置。 2.4.2 合理安排空间 在配置中，由于操作过程中的失误，会造成药液溅出或者手套上黏附药液，继而污染临近的药物与标签。如卡络磺钠为黄色药液，在排气，充配等过程中，有污染临近的标签的可能，必要时需要清理标签，桌面。又如参附，本品为淡黄色药液，其一次用量常为5,10支，摆放在桌面，进行操作，容易倒翻。同样，倒翻后需要清洁桌面。因此配置时，需合理安排空间。 2.4.3 需要避光或需要加棉球的等需要特殊操作的药物统一配置 由于这两者都需要再包装，统一配置，可以节省再次取避光袋或棉球罐的时间。(棉球罐由于用量不多 只有一罐) 2.5 难溶性药物先溶 如特治星 ，美洛西林等难溶性药物放于震荡器上震荡融解，然后配置其他水剂。 2.6 易产气的药物 有些药物如凯西莱 头孢替安等，可先用溶媒溶解后，将药液抽出 ，可将针管先放置一边，待消泡后，加入盐水中。目的:?避免向盐水中冲入过多气体。?消泡后可对药液的颜色、杂质等进行检查。?在等待消泡过程中，可进行其他液体的配置前准备。 还有些药物如维生素K1、参麦注射液等在加药过程中易产生丰富泡沫，当加药量大时。这些泡沫占据了瓶内有限的空间，减少输液瓶的容量，造成排气困难，增加瓶内压力，极易导致加药时泡沫外溢，造成药液浪费及加药困难。针对这一弊端，加药前，对针管进行排气，加药时，针尖浸入盐水液面即可。 2.7 在每批配置结束后，清理桌面，保持桌面整洁，同时为下次配置做准备。 目的是避免因桌面上残留的玻璃碎片，戳破软袋，造成不必要的损失。 24 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 总的来说，在工作中，能区分轻重缓急，先做重要的事情，注重效率更注重效果。设置并重视完成期限，是配置的药品能及时发送至楼层。具体明确，如果太大就分解成简单的工作。以上仅是提高静脉配置中心中的几个工作程序工作效率的一部分建议，更重要的还是靠大家的协作。虽然我们设有不同的工作岗位，但是我们都是一个团队，是一个大家庭。面对越来越大的工作量，每个人担负也越多。个人的力量有限。如果能更为他人分担，不但能提高自身的效率，还能创造和谐的团队，才能使我们工作并愉快着。 喹诺酮类抗生素的发药及审方注意事项 马张英 金澄滔 喹诺酮类由于氟基团的引入而获得一系列体外抗菌活性高体内药动学性质优良的氟喹诺酮类化合物，是近年来发展较快的合成抗菌药物，至今已开发或正在开发的约有50多种，目前已有10余种用于临床，广泛地用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、细菌性肠道感染、皮肤软组织感染等多种感染性疾病，然而随着氟喹诺酮类药物使用量的增加，在临床应用中耐药性的发展也比较快，尤其最近几年细菌耐药率上升较快，与发达国家相比，我国临床分离的几种常见革兰氏阴性菌的耐药率明显较高，如志贺氏菌和大肠杆菌在发达国家对氟喹诺酮类药物的耐药率仅10%左右，而在我国高达50%，这表明了国内对氟喹诺酮类药物的应用还有不合理之处。因此，作为审方药师，在审核医嘱时应倍加注意，及时纠正一些不合理用药，以达到有效、安全、合理地使用本类药物。 1( 根据卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知，医疗机构必须严格掌 握氟喹诺酮类药物的临床应用指征，加强管理，应参照药敏试验的结果，应用于消化和 泌尿系统外的其他系统感染;除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用 药。如有违反此规定的，联系医生改用其他抗生素。 2( 通过点击右键查抗生素申请单，注意病人是否有喹诺酮类药物的过敏史，如有应提醒医 生改用其他抗生素。 3( 通过点击右键查病人用药明细，注意是否存在重复用药,包括同种药物或同类药物的重 复,用药。同种药物重复如同时存在两条莫西沙星片的医嘱,或既开莫西沙星片剂又开莫 西沙星针剂;同类药物重复如既开莫西沙星片又开左氧氟沙星片。如果存在此类重复用 药就必须电话联系医生，修改医嘱，以避免重复用药的发生。 4( 通过点击右键查病人的检验数据，注意病人的肝肾功能及血糖，如有明显肝肾功能损害 或高血糖者，应提醒医生改用其他抗生素或权衡利弊后调整剂量、注意监测。 25 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 5( 注意药物的用法用量是否正确，特别是莫西沙星和左氧氟沙星(可乐必妥)，推荐剂量分别为0.4g/次和0.5g/次，1次/日。如有超量使用需联系医生，确需超量使用需医生说明理由，以防增加副作用和给病人增加不必要的经济负担。如有每次剂量与实发数不符的情况联系医生纠正。 6( 从药物相互作用的角度考虑是否存在药物配伍禁忌 1) 碱性药物、抗胆碱药物、H2受体阻滞剂以及含铝、钙、铁等多价阳离子的制剂均可 降低胃液酸度，使本类药物的吸收减少，应避免同服。例如在服用左氧氟沙星的同 时，医生又开了琥珀酸亚铁，在联系医生后，如可以避免就更换其他药物，如不能 避免时应在服用左氧氟沙星前2小时或服用左氧氟沙星后6小时服用琥珀酸亚铁。 2) 利福平(RNA合成抑制药)及伊曲康唑、氯霉素(蛋白质合成抑制药)均可使本类 药物的作用减低，使氟哌酸的作用完全消失，使氧氟沙星和环丙沙星的作用部分抵 消。应建议医生尽量避免同时使用，如必须同用应至少相隔2小时使用 3) 氟喹诺酮类(除莫西沙星外)抑制茶碱的代谢，与茶碱联合应用时，使茶碱的血药 浓度升高，可出现茶碱的毒性反应。应提醒医生避免同时使用或减少茶碱的用量。 4) 与口服抗凝药如华法林同时使用有增加出血的危险，应提醒医生严密监测患者的凝 血酶原时间。 5) 与环孢素合用时，可使环孢素的血药浓度升高，应提醒医生必须监测环孢素血浓度， 并调整剂量。 6) 丙磺舒可减少本类药物自肾小管分泌，合用时可应本类药物血浓度增高而产生毒 性，应提醒医生调整本类药物的剂量。 7) 喹诺酮类药物可干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期延长， 并可产生中枢神经系统毒性，因此，服用该类药物时应提醒患者避免喝茶或咖啡。 8) 其他药物:与非甾体类消炎药合用有引起惊厥的危险，应慎用;司巴沙星与吩噻嗪 类、三环类抗抑郁药及抗心律失常药等合用，有增加心律失常的危险，应禁止合用。 9) 溶媒选择是否恰当:如氟罗沙星只能选用葡萄糖作溶媒，不能选择其他溶剂作溶媒 7( 从药物的不良反应考虑是否存在不合理用药 1) 光敏反应:少数喹诺酮类药物易产生光敏反应，如司巴沙星较易发生，特别是对出 院病人或门诊病人要嘱咐病人或其家属，病人在用药期间及最后一次用药三天之内 应避免紫外线和日光照射。 2) 关节损害与跟腱炎:本类药物可影响软骨发育，孕妇、哺乳期妇女、未成年人不可 使用。我院虽无儿科，但还是要注意18岁以下患者、孕妇和哺乳期妇女有否使用 本类药物。如有应提醒医生改用其他安全、有效的抗生素。 3) 可产生结晶尿，尤其在碱性尿液中更易发生，故对于同时服用如碳酸氢钠等尿液碱 26 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 化剂时，应提醒病人服药期间应多饮水，以避免产生结晶尿。 4) 干扰糖代谢:糖尿病患者使用时应注意加强血糖监测。 5) 胃肠道反应:对于肠胃不适的病人提醒其饭后服用。 6) 中枢反应:头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状。由于本类药物可抑制γ- 氨基酸(GABA)的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用 7) 大剂量或长期应用本类药物以致肝损害，因此，应提醒医生注意监测病人的肝功能。 8) 心脏毒性:QT间期延长。如心脏病患者(心律失常、缺血性心脏病等)、低钾血症、 低镁血症，服用抗心律失常药物者，应慎用。 综述,肺泡上皮细胞在肺纤维化中的作用及机制研究进展 朱剑萍 肺纤维化是多种间质性肺疾病的共同结果，也是引起呼吸衰竭的重要原因之一。其病因很多，最常见的是由于长期吸入游离的粉尘而引起的职业性尘肺，其发病缓慢，一般为5~10年，长者可达20年。其次为特发性肺纤维化(IPF)，发病率为(3,5)/10万人，并有增 [1]高趋势。确诊后平均存活期为2~4年，5年生存率为30%~50%。另外，在哮喘患者气道重 [2]塑的过程中可发生上皮基底膜下的纤维化，导致药物治疗的反应性降低。目前，对肺纤维化的药物治疗主要以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但效果均不理想且有严重副作用。因此，对肺纤维化细胞、分子机制及药物治疗靶点的研究已迫在眉睫。本文将从肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cells, AECs)角度探讨AECs在肺纤维化中的作用及机制。 1. AECs的功能 AECs包括?型和?型，其中?型AECs占肺实质细胞的15%，?型/?型AECs的数量比约为3:2。但?型AECs仅占整个肺泡面积的5%，其余被?型AECs覆盖。?型AECs主要是维持肺泡结构，在其受到损伤脱落后可以被增殖、分化的?型AECs所替代。而?型AECs是肺泡上皮的干细胞，具有无限增殖的潜能。在生理情况下，?型AECs的增殖、分化和凋亡处于动态平衡，并与其他细胞如成纤维细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等密切接 [3]触，维持肺泡上皮的正常结构和功能。另外，?型AECs可以合成表面活性物质、调节肺 [3]泡的液体平衡、参与机体的免疫调节等，被认为是肺泡的“防御细胞”。 2. AECs损伤与肺纤维化 AECs可以被病原微生物、粉尘、药物、化学制剂、氧自由基等多种因素损伤，认为是肺纤维化时肺损伤发生的主要场所。损伤的AECs能表达一系列参与成纤维细胞移形、增殖、转分化和细胞外基质重构的分子，如基质金属蛋白酶(MMPs)，趋化因子、TH2细胞因子和致纤维化因子等。MMPs(主要是MMP-2和MMP-9)可降解肺泡壁细胞外基质和基底膜几乎所有 27 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 的蛋白成分，导致损伤后肺泡上皮细胞的修复时间延长，成纤维细胞、炎症细胞由此侵入肺间质并增殖，引起肺纤维化。气道上皮细胞损伤可引发白介素-8(IL-8)、上皮中性粒细胞激活肽-78(ENA-78)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的释放，诱导与纤维增生有关的新生血管生成。除此之外，损伤的上皮细胞还可释放粒细胞巨噬细胞集落制激因子(GM-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，调节趋化因子RANTES表达和分泌，这些因子反过来又趋化和活化炎症细胞进而加重肺损伤。IPF患者损伤的肺泡上皮细胞高度表达TH2细胞因子白介素-4(IL-4)、胸腺和活性调节趋化因子(CCL17)，诱导成纤维细胞增殖并增加细胞外基质的合 [4]成，且通过抗凋亡作用促进纤维化。另外，损伤的?型AECs可以合成转化生长因子-β(TGF-β)、血小板源性生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 等致纤维化因子。因此，AECs损伤一方面可导致肺泡结构发生改变，同时分泌蛋白酶、细胞因子及其他可溶性因子也明显增多，引起肺间质细胞的激活和基质重构。 作为维持细胞增殖和死亡的关键平衡因素，AECs凋亡正日益受到关注。博来霉素体外能诱导AECs凋亡，并认为是其致纤维化的主要原因之一。IPF患者支气管上皮和AECs p53、 [5]p21、 bax和caspase-3表达明显增加，而抗凋亡标记物bcl-2下调。此外，在博来霉素诱导的整体肺纤维化模型中确实存在气道上皮细胞和AECs的凋亡。AECs的凋亡受到肺内其 [6]他细胞的调节，如正常的肺成纤维细胞释放的角化细胞生长因子(KGF)抑制AECs凋亡，而从IPF患者分离的成纤维细胞和肌成纤维细胞促进AECs凋亡，这可能与其分泌血管紧张 [7]素?增加有关，另外，损伤的ACEs本身也可以合成血管紧张素?诱导其自身凋亡。研究表明，临床上糖皮质激素对肺纤维化的疗效不佳的原因可能与其抑制AECs增值和促进其凋 [8, 9]亡有关。一旦肺上皮细胞出现凋亡，使之抑制成纤维细胞增殖的功能丧失，引起成纤维 [10]细胞过度增生，从而导致肺纤维化的发生。 [11]Fas/Fas-L/caspase-1，3是介导AECs的凋亡的信号通路。Fas/Fas-L缺陷的小鼠，气管内注射博莱霉素较少发展为肺纤维化。而气管内注射博莱霉素后，caspase-1及caspase-3在AECs、肺泡巨噬细胞和浸润的炎症细胞中表达明显增多。使用caspase抑制剂可显著降低caspase-1和 caspase-3的活性、减少凋亡的细胞数目。同时，也减轻了肺纤维化的病 [12]变程度。因此，AECs凋亡可能是启动新生纤维病灶形成的重要原因之一。 3. ACEs直接触发肺纤维化 一直认为慢性炎症是肺纤维增生的主要触发因素。在肺纤维化的早期阶段，可见大量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞、单核细胞和肺泡巨噬细胞在肺组织中浸润，并能分泌炎症因子(TNF-α、IL-1β等)和致纤维化因子(TGF-β等)，引起肺纤维增生。早期使用抗炎药物可以减轻肺纤维化程度。但在IPF患者肺组织内炎症细胞浸润较少，糖皮 [13]质激素类抗炎药物治疗效果不明显，也不能提高生存率。LPS、TNF-α、IL-1β和IL-8 [14]等炎症介质对AECs产生TGF-β1的能力无影响。另外，在消除炎症细胞的肺切片中，完 28 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 整的AECs转染TGF-β1基因后能诱导肺纤维化的发生。同时，在肺切片培养液中加氢化可的松后并不影响AECs产生TGF-β1和结缔组织的合成，并且在纤维化的肺切片中并没有出 [15]现AECs的损伤。提示，慢性炎症和AECs损伤并不是肺纤维增生的先决条件。实际上，AECs也是TGF-β、PDGF、CTGF、TNF-α 等致纤维化因子的主要合成场所之一。上皮细胞本身也 [16, 17]可以合成胶原等结缔组织。因此，增生的AECs可能直接触发了肺纤维化的发生和发展。饶有兴趣的是，体内滴注KGF或基因转染KGF诱导?型AECs增生后，并没有引起肺纤维 [18, 19]化，可能与其诱导AECs合成表面活性蛋白、增强AECs的运动能力、改变尿激酶和MMPs释放有关。更为重要的是KGF可以增加AECs对机械、放射和氧化应激诱导损伤的耐受力及调节致纤维化因子TGF-β、PDGF的表达[6]。 4. AECs间质细胞转化与肺纤维化 上皮细胞-间质转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)是指上皮细胞失去其特有的表型，获得新的表型，转化为间质细胞的过程。其特点是上皮细胞发生了形态、表型改变，功能上产生胶原或侵袭能力增强，导致器官的纤维化和肿瘤的转移。目前对EMT在纤维化中的研究主要集中在肾纤维化上。肾纤维化时，约有36%的成纤维细胞来源于局部 [20]的EMT，仅有14 % ~ 15 %的成纤维细胞来源于骨髓，其余来自于局部的成纤维细胞增殖。抑制肾小管上皮细胞向间质转化的药物如骨形态发生蛋白-7(BMP-7)或肝细胞生长因子 [21, 22](HGF)可显著减轻肾纤维化程度。但迄今仍无直接证据证明肺纤维化时有肺EMT发生。为此，我们体外研究了TGF-β1诱导肺上皮细胞向间质细胞转化的可能性。结果表明，在TGF-β1(3 ng/mL)的刺激下，AECs形态变长，与周围细胞连接松散，呈现纤维母细胞样形态。在结构上可以见到细胞肌动蛋白发生重组，应力纤维变长并与细胞长轴平行。且肌成纤维细胞表面标记物-α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达明显增加[17]。但E-钙粘附素表达却明显降低，这也为AECs的移行和侵袭提供了有利条件。实际上，肺纤维化时AECs的E-钙 [23]粘附素膜外区域脱落，细胞间粘附作用减弱，细胞移行和侵袭能力明显增加。另外，转化 [17]的AECs合成内源性TGF-β1(3.5 ng/mL)和I型胶原的能力明显增强。继我们第一次发表此结果后，最近Willis研究也发现，肺上皮细胞在TGF-β1的刺激下肌成纤维细胞标志物如α-SMA、I型胶原、波形蛋白、结蛋白表达明显增加，同时呈现肌成纤维细胞形态，而 [24]上皮细胞标记物角蛋白、紧密连接-1、水通道-5表达明显下降。提示，在肺纤维化过程中，局部产生的TGF-β1可以诱导AECs向成纤维细胞转化，从而合成大量的胶原等结缔组织。 目前，对于肺上皮细胞向间质细胞转化的机制还未见报道。但Smad、p38 MAPK、Rho 激 [17, 20, 25, 26]酶、整合素连接激酶等介导了TGF-β1诱导的肾小管EMT。Kim研究表明，肾小管EMT受到Wnt/β-连环蛋白通路的调节，抑制β-连环蛋白的核聚集可以阻断TGF-β1诱导 [27][28]的肾小管EMT，而IPF患者AECs β连环蛋白出现异常的核聚集。提示，在肺纤维化过 29 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 程中有可能发生EMT。目前我们正从肺切片和整体肺纤维化的模型中研究AECs向间质细胞转化的可能性及其在肺纤维化中的作用以及介导EMT的分子机制。 5. AECs与其他肺细胞的相互作用及与肺纤维化的关系 肺纤维增生灶内AECs、成纤维细胞、巨噬细胞以及肥大细胞彼此之间紧密接触，共同构成了一个复杂的肺细胞网络系统，彼此相互影响，相互调节。 实际上，?型AECs本身可以形成一自分泌环，调节着自身的增殖和分化。如在博莱霉素诱导的肺纤维化过程中，?型 [29]AECs分泌的TGF-β可以抑制本身的增殖。 目前对AECs与其他肺脏细胞之间相互作用研究较多是AECs与成纤维细胞之间的相互作用。除了上述提到的AECs可以向成纤维细胞转化外，异常的上皮细胞-成纤维细胞的相互作用阻止正常肺上皮细胞修复和促进成纤维细胞增殖，导致肺纤维化的发生和进展。肺上皮细胞修复的不足反过来进一步扰乱AECs-成纤维细胞间正常的相互作用。AECs与成纤维细胞之间的相互作用受到各自的功能状态、自分泌和旁分泌因子的影响。正常的AECs分泌的脂质 [30]和前列腺素(PGE2)抑制成纤维细胞的增殖和胶原和合成。然而损伤后再生的?型AECs能产生PDGF、TGF-β和IGF-1，刺激成纤维细胞的增殖和激活。同样，AECs也受到肺成纤维细胞的影响。正常成纤维细胞分泌的KGF、HGF和表皮细胞生长因子(EGF)调节着?型AECs 移行、增值和表型改变。但AECs和成纤维细胞的直接接触培养却抑制AECs的增值。另外，IPF患者肺组织中分离出来的成纤维细胞能诱导AECs的凋亡和坏死，并与其释放血管紧张 [7, 31]素?和H2O2有关。因此，最近提出了肺纤维化是一种肺上皮细胞/成纤维细胞相互作用失调性疾病。值得提出的是，现在很多研究都基于AECs和成纤维细胞的体外培养，至于在肺纤维化的整体模型中，AECs和成纤维细胞是怎样发生相互作用的，还有待进一步研究。 AECs分泌的表面活性物质磷脂和表面蛋白对免疫细胞也起着重要的调节作用，如表面活性蛋白A(SP-A)能增强巨噬细胞参与炎症反应的能力，刺激其产生多种炎症介质及细胞因子，而这些炎症介质及细胞因子反过来又会造成AECs损伤，启动肺纤维化的发生和发展。 6. 结论及展望 如上所述，AECs不仅仅是通过某一途径、以某一种方式参与肺纤维化的发生和发展，它可以与诸多细胞发生相互作用，通过自分泌和旁分泌的方式, 促进细胞外基质的合成及在肺内的沉积。 在人肺纤维化的发生和发展过程中，AECs到底是以损伤、直接触发肺纤维化还是向间质细胞转化为主以及与其他肺脏细胞之间的相互作用是怎样，目前还不清楚。这可能归公于以下几个方面的原因:引起肺纤维化疾病的多样性、目前常用的肺纤维化动物模型并不能真正反映人体的真实情况，尤其是哮喘或COPD引起的肺组织重构。另外，大部分研究是在分离纯化的AECs上完成。因此，如何创建新的疾病模型、建立和完善更符合体内环境的培养体系来探讨AECs在肺纤维化中的作用及机制已成为十分紧迫的课题。 30 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 参考文献 略 目 录 ?药物不良反应? 邵逸夫医院2008年04-06月药品不良反应报告汇总„„„„„„„„„„„赵 蕊,1, 药物警戒最新信息„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„,3, ?合理用药? 对比剂使用指南(第1版)„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„,7, 氨基糖苷类抗生素配伍禁忌„„„„„„„„„„„„„„„„ 金澄滔 马张英,15, 含兴奋剂药品的定义及使用„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 诸葛正兵,17, 骨架型与储库型芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)„„„„„„„„„„„„„„范 辉,19, 手足口病的中西医结合防治„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 朱剑萍,21, ?药物与临床? 提高静脉配置的工作效率„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 蒋小瑾,23, 喹诺酮类抗生素的发药及审方注意事项„„„„„„„„„„„ 马张英 金澄滔,25, ?论文与综述? 高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中霉酚酸的浓度„„„„„„„„„方滢芝,27, 综述:肺泡上皮细胞在肺纤维化中的作用及机制研究进展„„„„„„„„朱剑萍,31, Warfarin Resistance and Enteral Tube Feeding: An Old Problem With a New Solution„„„„„„„„„„„„„„„„„„,35, 31 医院药学通讯 2008.Jun. Vol. 5 No.2 32