产前超声检查与胎儿染色体异常的筛查

产前超声检查与胎儿染色体异常的筛查 国外医学生育/生殖健康分册2007年26卷第6期 些问题发生频率的高低就直接决定ADPKD的PGD 临床应用前景.DeRycke等18]对PKD患者单个淋巴 细胞和单个卵裂球细胞的研究表明:在单个淋巴细 胞组中,PCR扩增成功率为96.1%(74/77),扩增失 败率为3.9%(3/77),ADO的发生率为1.4%(1/74). 在单卵裂球组中,扩增成功率为93.8%(45/48),扩 增失败率6.2%(3/48),总污染率为0(0/41).认为 同时进行一个有信息的多态位点的可用于检 测ADO和污染,从而提高诊断的准确性.因此, ADPKD的PGD有广泛的临床应用前景,也为避免 妊娠PKD胎儿或PKD患儿的出生提供了一种可供 选择的预防方法,甚至可应用于无确切PKD1或 PKD2携带信息的高危夫妇中17]. 三,ADPKD的PGD的前景与展望 随着分子生物学技术的不断发展,越来越多的 新技术与检测方法将应用于单细胞基因分析,推动 PGD的推广应用.ADPKD的PGD有利于降低该病 发病率,对于优生优育,提高人口质量具有重要意 义.相信随着人类基因组计划研究的进展,DNA诊 断分析技术以及其他技术的不断发展,PGD有望成 为一种常规的ADPKD的产前诊断技术. 参考文献 [1] [2] [3] [4] BoucherC,SandfordR.Auto6omaldominantpolycystickidneydisease (ADPKD,MIM173900,PKD1andPKD2genes,proteinproducts knownaspolycystin一1andpolycystin一2)[J].EurJHumGenet, 2Oo4.12(5):347—354. RomaoEA,MoysesNetoM,TeixeiraSR,eta1.Renalandextrarenal manifestationsofautosomaldominantpolycystickidneydisease[J]. BrazJMedBiolRes,2o0I6,39(4):533—538. 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Picklesimer等[回顾性研究有超声检查的 妊娠14",3周的染色体异常病例,包括15例13三 体,32例18三体和49例21三体,发现的超声标记 有颈项透明带厚度(nuchaltranslucencythickness,NT) I >5mm,肱骨或股骨长度<第10个百分位点,心内强 回声光斑,肠管回声增强,肾盂扩张I>4mm,脉络丛 囊肿等.尽管超声标记会随着孕龄增加而有所改 变,但这些标记只要在整个妊娠期中曾出现过就可 以为临床咨询提供有用的信息. 妊娠早期超声标记与染色体异常 在妊娠早期进行胎儿染色体非整倍体异常筛 查目前得到一致关注和认可的方法主要包括:妊娠母 亲年龄,血清生化指标的筛查和早期通过超声检查测 量NT.Nicolaides等[]论述了妊娠早期21三体及其 他一些主要染色体缺陷胎儿的超声异常表现.在妊 娠11,13周,主要的染色体缺陷多伴随着NT增 厚.在21三体,18三体,13三体胎儿的声像图中NT 增厚情况相似,在正常胎儿冠臀距对应NT中位数 值的基础上平均增加2.5Inln,在Turner综合征中, NT值大于中位数8lnnl.此外,其他一些超声标记也 常在这段妊娠周中被检测到.21三体胎儿常有鼻骨 缺失,下颌过小和静脉导管多普勒波形异常,18三 体胎儿常有早发的胎儿生长受限(FGR),胎儿心动 过缓趋势,脐疝,鼻骨缺失及单脐动脉,13三体胎儿 常见胎儿心动过速,早发的FGR,巨膀胱,前脑无裂 畸形及脐疝,在Turner综合征中可见胎儿心动过速 及早发的FGR,而在三倍体中常见早发的FGR,胎 儿心动过缓,前脑无裂畸形,脐疝,颅后窝积液及胎 盘的干酪样改变. Tercanli等[认为,妊娠早期胎儿染色体异常的 筛查可以用超声检测指标NT结合妊娠母亲年龄评 估发病风险,研究1980例平均年龄为30.1岁(其 中522例超过35岁,占26.4%)的妊娠妇女,在妊娠 早期当胎儿的冠臀距在45-84cm时,筛查的切割值 选择1/400,获得的染色体异常阳性筛查结果为 国外医学计划生育/生殖健康分册2007年26卷第6期 219例(11.1%),其中包括37例不平衡染色体异常. 结论是88.9%胎儿染色体核型正常.作为对照组,单 以妊娠母亲年龄筛查(切割值35岁)则染色体异常 胎儿检出率为64.9%,其中21三体儿检出率为 73.3%(假阳性率为25.0%),若将年龄切割值提高到 38岁来降低假阳性率,则所有染色体异常胎儿的检 出率为40.5%,21三体儿检出率46.7%(假阳性率为 8.9%).侵入性检查率在单以年龄为筛查指标(切割 值为35岁)为21.75%,而在联合运用年龄和NT测 量作为筛查指标时则为6.4%,此结果于妊娠早期 筛查胎儿染色体异常很有益处,可使其检出率提高 而假阳性率控制在合理范围.Wapner等[5]也通过 研究证实联合运用妊娠母亲年龄,血清生化指标及 超声测量胎儿NT值作为筛查胎儿染色体异常的 指标敏感性高而假阳性率在可接受范围内.大量研 究表明胎儿NT能较好地评估胎儿染色体非整倍 体异常的发病风险.然而,在临床处理中缺乏对此 的广泛应用. 妊娠早期超声扫查胎儿鼻骨也与染色体异常的 检测相关.Zoppi等_6]研究11-14周胎儿的超声扫 描,观察的5532例胎儿中能显示侧面轮廓的有 5525例,其中5491例(99.4%)探查到鼻骨,34例 (0.6%)鼻骨缺失.3503例胎儿进行了染色体核型 分析,诊断出40例染色体异常.其中27例21三体 儿中19例(70%)鼻骨缺失,5例18三体儿中4例 (80%)鼻骨缺失,3例Turner综合征胎儿2例(66%) 鼻骨缺失,1例部分l生9三体胎儿鼻骨缺失,还有2例 13三体胎儿和2例其他染色体异常胎儿可扫查到 鼻骨.另有7例(0.2%)染色体核型正常的胎儿发现 鼻骨缺失. Cicero等[发现在妊娠11,13周的超声检查 中约70%的21三体儿鼻骨未被观察到,而且胎儿 鼻骨缺失与NT之间存在一定联系.一项前驱研究 显示当妊娠母亲血清妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A) 水平低而游离p人绒毛膜促性腺激素(Free—p—hCG) 水平高时,21三体综合征胎儿鼻骨缺失,在13三体 综合征和18三体综合征的胎儿中鼻骨缺失也存在 一 个高发生率(分别为57%和67%).后进行的研究 为进一步明确是否21三体综合征胎儿的妊娠母亲 血清生化水平与胎儿鼻骨缺失有关,且查明在13三 体综合征和18三体综合征是否也存在任何差异.研 究包括42例妊娠11-13周单胎的21三体儿及另 外34例18三体儿和12例13三体儿.超声检查测 量胎儿NT并评价是否存在胎儿鼻骨缺失,并进行 国外医学计划生育/生殖健康分册2007年26卷第6期 妊娠母亲血清PAPP.A和Free—p—hCG检测.结果是 在42例21三体儿中29例(69%)鼻骨缺失,13例 鼻骨存在,18三体儿中19例(55.9%),13三体儿中 3例(25%)鼻骨缺失.鼻骨缺失的21三体儿的妊娠 母亲年龄,妊娠周数,NT,PAPP—A和Free—p—hCG的 中位数值则无显着性差异,在18三体儿和13三体 儿中也是同样的结果.当假阳性率为5%时,4项指 标联合妊娠母亲年龄筛查21三体综合征的检出率 是96%,而当假阳性率为0.5%时检出率为88%.由 此可见鼻骨缺失可作为妊娠早期产前诊断的特征 性标记,其更多地出现在21三体和其他多种染色 体异常的病例中,可作为超声筛查胎儿染色体异常 的高风险指标. Beke等_8在研究超声阳性表现与染色体异常发病 率关系后发现妊娠早期非免疫性水肿胎儿染色体异常 的发病率为20%,颈淋巴水囊瘤胎儿染色体异常的发 病率为48.1%,而两者同时存在时发病率为53.8%. 大量研究表明,单脐动脉的发病与胎儿染色体 异常有很大相关性.Rembouskos等[93观察了717例 妊娠11,14周胎儿,均行绒毛穿刺取样进行染色体 核型分析.其中634例染色体正常胎儿中发现21例 (3.3%)单脐动脉,44例21三体胎儿中单脐动脉者 5例(11.4%),18例18三体胎儿中单脐动脉者14例 (77.8%),其他21例染色体异常中发现2例(9.5%) 单脐动脉.所有染色体正常的胎儿中单脐动脉者与 脐血管数目正常者相应妊娠周CRL及NT中位数 无显着差别.因此,妊娠11,14周超声检查发现胎 儿单脐动脉可以预测胎儿有较高的染色体异常发 病风险. Waller等_l0]研究246例胸腔积液的胎儿(其中 94例为单发,152例合并其他结构异常),发现染色 体异常的发病率为35.4%,胎儿胸腔积液合并其他 阳性超声表现的病例染色体异常发病率(50%)较之 其单发病例(12%)显着增高.因此产前超声检查探 测到胎儿胸腔积液时进行染色体核型分析是必要 的,尤其在合并其他超声异常时胎儿染色体异常的 发病风险更高. Rosati等["]通过早期阴道超声对2771例胎儿 眶距的测量发现13三体胎儿的眶距过小,可作为潜 在的超声标记甚至更进一步的评价指标,而对21三 体,18三体,性染色体异常等则无特异性.另有报 道,妊娠早期通过阴超探测胎JLt],脑横径,小脑延 髓池宽度等则不足以有效地预测染色体异常的发 病风险. ? 339? 妊娠中期超声标记与染色体异常 妊娠中期是筛查胎儿结构异常的最佳时机,此 期胎儿在羊水中活动较活跃,便于从各个角度观察 胎儿结构.Beke等[8]在研究超声阳性所见与染色体 色体异常发病率关系后发现妊娠中期胎儿颈部水肿 的染色体异常发病率5.5%.在颅内结构异常中,脑 室扩张胎儿染色体异常发病率为6.3%,脉络丛囊肿 时为3.6%,其他颅内结构异常时为15.9%.心脏结 构异常中,单发的心内强回声光斑与心室间隔缺损 似乎与染色体异常的发病无明显联系,但当合并其 他超声阳性发现时,染色体异常的发病率分别为 7.9%和26.7%.其他的心脏及大血管异常时染色体 异常发病率为18.2%.单侧的肾盂扩张不合并其他 异常时染色体异常的发病率为1%,双侧的肾盂扩 张或合并其他畸形时染色体异常的发病率为3%. 在胎儿腹壁及腹部畸形时,染色体异常的发病率在 脐膨出时为9.5%,十二指肠闭锁时为11.8%,肠管 强回声时为5.7%.肢体短小胎儿的染色体异常发病 率为16%.因此,在妊娠中期的超声检查中有阳性 发现时进行染色体核型分析是有必要的. Papp等[挖]分析28例13三体胎儿,妊娠中期发 现有超声异常的25例(89.3%),各种超声异常中较 严重的结构畸形23例(82.1%),轻度的超声异常16例 (57.1%),其中2例13三体胎儿仅有轻度的结构异 常,其他的14例轻度超声异常(87.5%)都合并多发 畸形.在较严重的结构畸形中出现频率最高的是中 枢神经系统和颜面部的畸形(18例,64.3%),其中脑 室扩张,前脑无裂畸形出现最多.其次是心血管结构 异常,通过胎儿超声心动图检出心血管异常的13三 体胎儿有15例(53.6%).轻度结构异常中,NT增厚 (21.4%)和肠管强回声(17.9%)是最常见的. 在妊娠中期中胎儿鼻骨的检测仍可作为筛查染 色体非整倍体的有效指标.Cusiek等_1前瞻性研究 妊娠11,20周胎儿鼻骨长度在整倍体和非整倍体 中的差异.研究发现胎儿鼻骨长度与妊娠周呈线性 相关,所有6例三体性胎儿均被发现鼻骨发育不良, 表明鼻骨发育不良在妊娠中期较早阶段的超声检查 中仍可作为检测染色体非整倍体高风险的有效指 标.Odibo等n]也通过研究发现,胎儿鼻骨缺失或发 育不良可作为染色体非整倍体发病高风险的人群超 声筛查的标记之一,但在低风险人群中的应用还需 作大量研究. Cheng等]研究了在妊娠早期检测过NT的胎 儿发生脉络丛囊肿与18三体的联系后发现,NT增 ? 340? 厚的胎儿在妊娠中期合并脉络丛囊肿者18三体发 生风险的似然比(33.6%)显着高于无脉络丛囊肿者 (15.2%),而在NT正常的胎儿中,是否合并脉络丛 囊肿18三体发生风险似然比无显着差别.因而单 发脉络丛囊肿不合并其他超声异常的胎儿染色体 核型分析不是必须检测项目. BorreUi等[]通过研究2900例妊娠妇女在妊 娠中期超声检查中发现胎儿轻度肾盂扩张在普通 人群中的发生率为2.1%(62例),所有孤立的肾盂 扩张胎儿染色体核型分析均正常,肾盂扩张合并其 他高危因素的胎儿中3/5发现有染色体异常.研究 证实了孤立的胎儿肾盂扩张不增加染色体异常的 发病风险,但胎儿的肾盂扩张在妊娠妇女高龄(>35 岁)和/或合并其他超声异常时(如脉络丛囊肿,淋 巴水囊瘤等)胎儿染色体异常的发病率显着增加. Wax等[17]通过研究发现,男性胎儿肾盂扩张的发生 率显着高于女性胎儿,但随之相关的染色体异常风 险却未显示增加. 妊娠中期时可通过超声检查更好地了解胎儿 消化道发育情况,很多消化道发育异常(如消化道 梗阻等)被证实与染色体异常的发病相关.梗阻如 发生在上消化道如食管时,超声表现为胃泡不显示 或过小;如发生在下消化道如小肠时超声表现为胃 泡过大(持续观察不变小)或双泡征,而小肠回声增 强;如发生肛门梗阻时则超声表现为大肠肠管扩张 或肛门双叶征.有研究证实胎儿胃泡发育异常,如 胃泡缺失或过小与染色体异常的发生率相关.因此 妊娠中期超声检查发现胎儿消化道回声异常如胃 泡发育不良,肠管回声增强时需进行遗传咨询,密 切随访,必要时行染色体核型分析.还有学者[1.]研 究胎儿脐带粗细,发现相同妊娠周的染色体非整倍 体胎儿脐带较整倍体胎儿粗,可能是因为华通氏胶 增加的缘故. 起声多普勒与染色体非整倍体 BorreU等[】9]观察3382例妊娠10-14周的胎儿 静脉导管搏动指数(PIV)和心房舒张期最低血流速 度(A—wave),同时测量胎儿NT并进行染色体核型 分析.在研究人群中包括1664例胎儿染色体异常 高风险及1718例低风险者.产前检测出21三体儿 PIV增高为75%(36/48),A—wave降低为58%(28/ 48),NT增厚为81%(39/48).相应的数据在检测出 的18三体儿和13三体儿中分别为71%,58%和 83%,在其他异常胎儿中则均为33%.由此得出,在 妊娠10,14周,21三体,18三体,13三体胎儿PIV值 国外医学计划生育/生殖健康分册2007年26卷第6期 增高的比率很大,与NT增厚的比率相似,可作为早 期检测胎儿染色体异常的超声指标.其他学者也通 过实验证实,妊娠早期胎儿异常的静脉导管血流与 染色体异常的发生有相关性,检测胎儿静脉导管血 流与NT联合运用优于单独使用其中任一种方法. 在Falcon等[加]一项包括了单胎,妊娠11,13周 的77例21三体儿和232例染色体正常胎儿的研究 中,所有病例均进行了绒毛膜穿刺取样的染色体核 型分析.之前均行超声检查测量NT,检测妊娠母亲 血清Free—B—hCG和PAPP-A,取样之前还进行胎儿 超声心动图检查,通过脉冲多普勒决定是否存在三 尖瓣回流.这些病例中观察到57例(74%)21三体 儿和16例(6.9%)正常胎儿存在三尖瓣回流.在有 或无三尖瓣回流的21三体儿中妊娠母亲年龄,妊娠 周数,Free—B.hCG和PAPP—A中位数值(MoM值)则 无显着差异.由此得出结论,在21三体综合征病例 中,三尖瓣回流与妊娠母亲血清生化指标水平无联 13周进行整体的超声检查和 系.但是在妊娠11, 妊娠母亲血清生化检查能检测出潜在的大约90% 的21三体综合征,假阳性率为2%,3%. 随着超声仪器分辨率提高和超声检查的更深人 进展,超声检测能力大大增强,这些将进一步提升超 声检查在产前诊断中的地位和作用.综上所述,在产 前超声检查中,胎儿染色体非整倍体的超声标记研 究得越来越透彻,这些标记为产前遗传咨询和诊断 及进行侵人性检查提供有力依据. 参考文献 [1]StewartTLScreeningforaneuploidy:thegeneticsonot~m[J].Obstet GynecolCAinNorthAm,2OO4,31(1):21—33. 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UltrasoundObstetGynecol,2006,27(2):151-155 分子生物学技术产前诊断18三体综合征的研究进展 天津医科大学总医院妇产科(300052)李晓洲综述张颖审校 摘要18三体综合征是一种常见的染色体三体征,其产前诊断的传统方法是染色体核型分析,但该方法操作 复杂,实验周期长,不能检测出微小的染色体异常.随着分子生物学技术的发展,许多新技术如比较基因组杂交 (comparativegenomichybridization,CGH),定量荧光PcR(QuantitativeFluorescence—PCR,QF.PCR)等用于18三体的产 前诊断.这些新技术敏感性高,特异性强,操作简便,实验周期短,适合18三体的产前诊断. 关键词18三体综合征产前诊断定量荧光PCR比较基因组杂交荧光原位杂交 l8三体综合征也称Edwards综合征,是一种常 见染色体三体征,其发病率仅次于先天愚型.目前, 对于l8三体综合征产前诊断的方法主要是通过羊 膜腔穿刺,绒毛活检或脐静脉穿刺以获取胎儿细胞 进行染色体核型分析.该方法虽然是产前诊断的金 ,但需要2周细胞培养,既不利于及时诊断,也 会对被检测者造成巨大的心理压力_1].随着分子生 物学技术的发展,许多学者将分子生物学技术应用 于l8三体综合征的产前诊断,弥补了传统染色体 核型分析的不足,本文对这一研究现状进行综述. 目前,用于产前诊断的分子生物学技术主要是 在原位杂交(insituhybridization,ISH)技术与聚合酶 链反应(polymerasechainreaction,PCR)基础上发展 起来的. 一 ,ISH 1.荧光原位杂交fluorescenceinsituhybridization, FISH)FISH是以荧光标记单链核苷酸为探针,与 收稿日期:2007—04—05修回日期:2007—09—22 待测样本的单链核苷酸进行原位杂交,形成的杂交 双链核酸在荧光显微镜下对荧光信号进行辨别和 计数[.用于l8三体综合征的诊断时,二倍体细胞 核可见2个荧光信号,而染色体三体的细胞核将显 示3个荧光信号_1]. Prabhakara等嘲对1例生长发育迟缓伴智力障 碍,多发畸形的患者及其母亲第二胎妊娠lO周时的 绒毛样本进行染色体核型分析,见一18p+染色体. 应用l8号染色体涂染探针,着丝粒探针(D18Z1)和 末端着丝粒探针(pcpl8p,pcpl8q)进行FISH,发现 二者都是l8号染色体部分三体,核型均为46,XY, +18,der[18;inv(18)?ql0;qlO]. FISH将荧光信号的高灵敏度,安全性,直观性 和ISH的高准确性结合起来.探针可以长期保存, 不但能显示中期分裂相,还能显示间期核,并且可以 判断异常染色体的来源.但是FISH技术每次只能 检测出1个或几个染色体异常,而且只能检测出已 知的染色体异常,不能一次性分析所有染色体,且技