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糖代谢紊乱

2017-11-30 17页 doc 34KB 33阅读

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糖代谢紊乱糖代谢紊乱 第四章 糖代谢紊乱 糖是人体的主要能量来源,也是构成机体结构物质的重要组成成分。人体内的糖是在有关激 素等因素的调节下,维持与机体适应的代谢平衡,血糖是反映体内糖代谢状况的常用指标。 第一节 血糖及血糖浓度的调节 血糖一般即指血液中的葡萄糖。正常人血糖浓度相对恒定在3.89 ~6.11mmol/L范围内。这是体内激素等因素对血糖的调节作用,使血糖的来源及去路保持动态平衡的结果。 一、血糖的来源及去路 (一)血糖的来源 1. 碳水化合物的消化和单糖的吸收 是机体血糖主要来源 2. 糖原的分解 是空腹时...
糖代谢紊乱
糖代谢紊乱 第四章 糖代谢紊乱 糖是人体的主要能量来源,也是构成机体结构物质的重要组成成分。人体内的糖是在有关激 素等因素的调节下,维持与机体适应的代谢平衡,血糖是反映体内糖代谢状况的常用指标。 第一节 血糖及血糖浓度的调节 血糖一般即指血液中的葡萄糖。正常人血糖浓度相对恒定在3.89 ~6.11mmol/L范围内。这是体内激素等因素对血糖的调节作用,使血糖的来源及去路保持动态平衡的结果。 一、血糖的来源及去路 (一)血糖的来源 1. 碳水化合物的消化和单糖的吸收 是机体血糖主要来源 2. 糖原的分解 是空腹时血糖的直接来源,也是维持血糖恒定的重要机制。 3.糖异生 空腹时,糖异生也参与维持血糖的恒定。 (二)血糖的代谢去路 葡萄糖等已糖的代谢过程根据机体的需要而定,主要代谢途径有: 1. 有氧氧化 是血糖去路的主要途径。 2. 合成糖原 指餐后葡萄糖在肝脏、肌肉等组织转换为糖原贮存。 3. 转换成甘油三酯、蛋白质或氨基酸等其他非糖物质和转换为其他糖类衍生物。 4. 当血糖浓度高于肾糖阈时,从尿排出。 二、血糖浓度的调节 在多种激素的精细调节下,血糖波动保持在较窄的范围。 (一)降低血糖的激素 1. 胰岛素 胰岛素(insulin)是由胰腺的胰岛β细胞所产生并且第一个被测序的蛋白质激 素,也是首次通过重组DNA技术生产的蛋白质。胰岛素作用的主要靶器官是肝、骨骼肌和脂肪组 织, 促进这些组织细胞摄取葡萄糖,促进葡萄糖转换成糖原或脂肪贮存,抑制肝脏的糖异生,刺激 蛋白质合成并抑制蛋白质分解,总效应是降低血糖。 (1)化学:人胰岛素含51个氨基酸残基,分子量为6000,由A、B两条链通过两条二硫键连接而成,在A链中还有一个链内二硫键。人胰岛素与其他生物种系略有差异,但是B链的C末端区域(B23~B26)是胰岛素生物学活性的关键区域,具有高度保守性。 (2)合成:首先在胰岛β细胞粗面内质网的核糖核蛋白体形成100个氨基酸残基的前胰岛素原。 1 通常在血循环中不能检测到前胰岛素原,因为它很快被酶切去信号肽,生成有86个氨基酸的胰岛素原(proinsulin),贮存在β细胞高尔基体的分泌小泡内,最后被蛋白水解酶切开产生胰岛素和C肽(C-peptide)。 (3)释放:葡萄糖、氨基酸、胰腺及胃肠的激素(如胰高血糖素、胃泌素、胰泌素、胰酶分泌 素、胃肠多肽等)和药物(如磺酰脲类、β肾上腺素受体拮抗剂等)都可以刺激胰岛素分泌。抑制 胰岛素释放的因素包括高血糖,生长抑素(来自于胰腺δ细胞)和各种药物。 (4)降解:胰岛素第一次通过门静脉时,约有50%在肝细胞摄取并降解。 (5)胰岛素作用的机制:胰岛素作用的分子机制尚不十分清楚。通常胰岛素首先作用于细胞膜 上的胰岛素受体,该受体为两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体,α亚基(MW 135 kD)位于质膜的外侧,并有胰岛素结合位点,β亚基(MW 95 kD)含有酪氨酸蛋白激酶,穿过细胞膜延伸 到细胞内。胰岛素首先结合到α亚基使受体的构象发生改变,β亚基的酪氨酸蛋白激酶磷酸化而激 活受体。酪氨酸蛋白激酶的主要底物是受体自身,胰岛素受体上酪氨酸激酶的活化,导致细胞内信 号转导的发生。 2.胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子(insulin like growth factors,IGF)其化学本质是一种多肽,在结构上与胰岛素相似,具有类似于胰岛素的代谢作用和促生长作用。 IGF在正常糖代谢中的作用尚不清楚,外源性注入可导致低血糖,反之IGF?缺乏可引起生长迟缓。测定IGF?浓度可评价生长激素的缺乏和过量,监测机体的营养状况。 (二)升高血糖的激素 1.胰高血糖素 胰高血糖素(glucagon)是由胰岛α细胞分泌的一种含29个氨基酸残基的多 2+肽。其作用通过与特异性受体结合,增加细胞内cAMP和Ca的浓度。胰高血糖素促进肝糖原分 解和糖异生,也促进肝脏生成酮体;另一靶器官是脂肪组织,可促进脂肪动员。胰高血糖素的分泌 主要受血糖浓度调节,血糖降低可刺激其分泌,血糖升高则起相反作用。 2.肾上腺素 肾上腺素(epinephrine)为肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素,可促进肝糖原 分解而升高血糖,并降低血糖的利用。 3.生长激素 生长激素(growth hormone)是由垂体分泌的一种多肽,它促进糖异生和脂肪分 解,并且拮抗胰岛素的促组织细胞摄取葡萄糖作用。 4.皮质醇 皮质醇(cortisol)是在促肾上腺皮质激素(adrenal cortical steroid hormone, ACTH)的刺激下由肾上腺皮质分泌,可促进糖异生和糖原分解,也促进蛋白质和脂肪分解。 (三)其他一些影响糖代谢的激素 1.甲状腺激素 甲状腺激素(thyroid hormone)它并不直接参与糖代谢的调节,但可刺激糖原 分解,促进小肠吸收葡萄糖。 2 2.生长激素释放抑制激素 又称为生长抑素。生长抑素对糖代谢并没有直接作用,但它可抑 制生长激素释放。此外,生长抑素还可调节胰高血糖素和胰岛素的分泌。 第二节 糖尿病 一、糖尿病的定义 糖尿病(diabetes mellitus)定义的基本内容为:糖尿病是一组由于胰岛素分泌不足或(和) 胰岛素作用低下而引起的代谢性疾病,其特征是高血糖症。糖尿病的长期高血糖将导致多种器官的 损害、功能紊乱和衰竭,尤其是眼、肾、神经、心脏和血管系统。两种病理过程参与糖尿病的发病 机制:?胰腺β细胞的自身免疫性损伤;?机体对胰岛素的作用产生抵抗。糖尿病人胰岛素的绝对 或(和)相对不足是导致糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的基础。 糖尿病的典型症状为多尿、烦渴、多饮和体重减轻,有时伴随有多食及视力下降。 二、糖尿病的分类分型 新的分类方法根据病因建议将糖尿病分成四大类型,即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。 4-1 糖尿病的病因学分类(2001年) 1型糖尿病(β细胞破坏,常导致胰岛素绝对不足) 免疫介导 特发性 2型糖尿病(定义的范围可从显著胰岛素抵抗伴胰岛素相对不足,到显著胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗) 其他特殊类型的糖尿病 妊娠期糖尿病(GDM) 三、糖尿病几种类型的主要特点 (一)1型糖尿病 1.免疫介导糖尿病 这类糖尿病主要是因为胰岛β细胞的破坏引起胰岛素绝对不足,且具 有酮症酸中毒倾向。大多数这类1型糖尿病患者以体内存在自身抗体为特征,这些抗体的存在说明 体内有破坏β细胞的自身免疫过程。 (1)自身抗体:包括:?胰岛细胞胞浆抗体(islet cell cytoplasmic antibodies, ICA),在70%~80%新近诊断1型糖尿病人中可检出,正常人仅0.5%可出现。?胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies,IAA)在50%新近诊断的1型糖尿病人中可检出,正常人检出率与ICA相同。若同时存在IAA和ICA的个体,其发展为1型糖尿病的风险比单独存在任何一种的个体显著增高。?谷氨酸脱羧酶自 身抗体(glutamate decarboxylase autoantibodies),可用来帮助诊断2型糖尿病是否进行性发展为1型糖尿病。?酪氨酸磷酸化酶自身抗体IA-2和IA-2β。(tyrosine phosphatases antibodies,anti-IA-2和anti-IA-2β),约有85%~90%的病例在发现高血糖时,有一种或几种自身抗体呈阳性。 (2)相关基因:该型糖尿病与人类白细胞组织相容性抗原(HLA)有很强关联,与DQA和DQB 3 基因连锁,并且受DRB基因影响,这些HLA-DR/DQ等位基因,有些是致病因素,有些则对发病有保护作用。 (3)环境因素:涉及到如病毒(风疹、流行性腮腺炎和柯萨奇病毒B),化学品等糖尿病的致病环境因素。 (4)特点:?虽任何年龄均可发病,但典型病例常见于青少年;?起病较急;?血浆胰岛素及 C肽含量低,糖耐量曲线呈低平状态。?β细胞的自身免疫性损伤是重要的发病机制,多可检出自 身抗体ICA、IAA和GAD;?治疗依赖胰岛素为主;?易发生酮症酸中毒;?遗传因素在发病中 起重要作用,特别与HLA某些基因型有很强关联。 2.特发性1型糖尿病 这一类型糖尿病的显著特点是具有1型糖尿病的表现,但病因中缺乏自身免疫反应的证据,也无HLA基因型相关特点。 (二)2型糖尿病 这一类型患者表现为胰岛素抵抗,即患者胰岛β细胞对胰岛素不敏感。胰岛β细胞的功能减 退是发病的关键。 2型糖尿病特点:?典型病例常见肥胖的中老年成人,偶见于幼儿;?起病较慢;?血浆中 胰岛素含量绝对值并不降低,但在糖剌激后呈延迟释放;?ICA等自身抗体呈阴性;?单用口服降糖药一般可以控制血糖;?发生酮症酸中毒的比例不如1型糖尿病;?有遗传倾向,但与HLA基 因型无关。 (三)特殊类型的糖尿病 1.β细胞基因缺陷 2.胰岛素作用基因缺陷 3.胰腺的外分泌疾病 4.内分泌疾病所致 (四)妊娠期糖尿病 妊娠期糖尿病(GDM)是指在妊娠期间任何程度的糖耐量减退或糖尿病发作,不论是否使用胰 岛素或饮食治疗,也不论分娩后这一情况是否持续。多数GDM妇女在分娩后血糖将回复正常水平。 四、糖尿病的主要代谢紊乱 (一)糖尿病时体内的代谢紊乱 在糖代谢上,葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少,肝糖原降解和糖异生增多,引起血 糖升高。在脂肪代谢上,脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少,脂肪合成减少;但脂蛋 白脂肪酶活性增加,血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高;当胰岛素极度不足时,脂肪组织大量动 员分解产生大量酮体,若超过机体对酮体的氧化利用能力时,酮体堆积形成酮症,进一步发展为酮 4 症酸中毒。在蛋白质代谢上,蛋白质合成减弱,分解代谢加速,可导致机体出现负氮平衡。 (二)糖尿病并发症时体内的代谢紊乱 长期高血糖可致多种并发症,尤其是病程较长,控制较差的患者。 1.糖尿病酮症酸中毒昏迷 糖尿病酮症酸中毒昏迷(ketoacidosis diabetic coma)是糖尿病的严重急性并发症。常见于1型患者伴应激时。表现为:严重失水、代谢性酸中毒、电解质紊乱和广 -泛的功能紊乱。除尿酮症呈强阳性外,血酮体常>5mmol/L、HCO、血pH<7.35,病情严重时可致3 昏迷,称为糖尿病酮症酸中毒昏迷。 糖尿病酮症酸中毒发病的机制主要是由于胰岛素的绝对或相对不足。 2.糖尿病非酮症高渗性昏迷 3.糖尿病乳酸酸中毒昏迷 4.糖尿病慢性并发症 五、糖尿病的诊断 (一)糖尿病诊断 糖尿病和妊娠糖尿病诊断标准见表4-2、4-3。 表4-2 糖尿病的诊断标准(2001年) , 出现糖尿病症状加上随机血浆葡萄糖浓度?11.1mmol/L(200mg/dl)。随机是指一天内任何时间,不管上 次用餐时间。典型的糖尿病症状包括多尿、烦渴多饮和不明原因的体重下降。 , 空腹血浆葡萄糖(FPG)?7.0mmol/L (126mg/dl)。空腹指至少8h内无含热量食物的摄入。 , 口服葡萄糖耐量试验(OGTT),2h血浆葡萄糖(2-h PG)?11.1mmol/L (200mg/dl)。试验应按WHO的要 求进行,受试者服用的糖量相当于溶于水的75g无水葡萄糖。 注:1.以上三种方法都可以单独用来诊断糖尿病,其中任何一种出现阳性结果,必须随后用三种方法中任意一种进行复查才能 正式确诊。 2.血浆葡萄糖均指静脉血浆葡萄糖值。 3.OGTT试验采用世界卫生组织(WHO)提出的方法,即用75g葡萄糖(溶于水口服),儿童按每kg标准体重1.75 g,总量? 75g。于口服前及后2h抽取静脉血测定,同时收集尿标本测尿糖。 (二)空腹血糖 空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG )是指至少8h内不摄入含热量食物后,测定血浆葡 萄糖。如空腹血糖浓度不止一次高于7.0mmol/L (126mg/dl)可诊断为糖尿病。FPG为糖尿病最常用检测项目。 (三) 口服葡萄糖耐量试验 由WHO推荐的口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT),是在口服一定量葡萄糖前后2h内,作系列血浆葡萄糖浓度测定,这为评价不同个体提供了一种标准方法,并且对确定 健康和疾病个体也有价值。OGTT应严格按WHO推荐的方法执行:对非妊娠成人,推荐葡萄糖负 5 载量为75g,对于小孩,按1.75g/kg体重计算,总量不超过75g。用300ml水溶解后在5min内口服。 OGTT结合FPG可协助诊断糖尿病相关状态: ?血浆FPG<7.0mmol/L和2hPG?7.8 mmol/L,<11.1mmol/L为糖耐量减退(IGT);?血浆FPG?6.1 mmol/L但<7.0mmol/L,2hPG <7.8 mmol/L为空腹血糖损害(IFG);?FPG正常,并且2hPG<7.8 mmol/L为正常糖耐量 OGTT主要用于下列情况:?诊断妊娠糖尿病(GDM);?诊断糖耐量减退(IGT);?有无法解释的肾病、神经病变或视网膜病变,其随机血糖<7.8 mmol/L,可用OGTT评价。在此时如有异常OGTT结果,不代表有肯定因果关系,还应该排除其他疾病;?人群筛查,以获取流行病学数 据。 (四) 静脉葡萄糖耐量试验 静脉葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test,IGTT)的适应症与OGTT相同。对某些不宜作OGTT的患者可按WHO的方法进行IGTT。 六、糖尿病及其并发症的实验室检测指标及方法学评价 (一)体液葡萄糖的检测 酶法为推荐使用的测定方法(如:己糖激酶法或葡萄糖氧化酶法)。 1. 标本收集和贮存 大多数临床实验室采用血浆或血清测葡萄糖浓度,而大多数床旁测定 葡萄糖的方法使用的是全血。使用不同的标本应采用不同的参考值 室温下,血细胞中进行的糖酵解使血中葡萄糖减少,在获得标本后应尽快测定。 通过向标本中加碘乙酸钠或氟化钠可抑制糖酵解作用,使血葡萄糖在室温下稳定3天。 2. 已糖激酶法 2+(1)原理:在有已糖激酶(hexokinase)和Mg存在下,葡萄糖被ATP磷酸化为6-磷酸葡萄糖。 ++在NADP参与下,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶将6-磷酸葡萄糖氧化为6-磷酸葡萄糖酸,同时NADP转 +变为NADPH+H。NADPH生成量与标本中葡萄糖含量成正比,可以在340 nm波长监测NADPH +吸光度变化,定量葡萄糖。用从酵母中获得的G-6-PD,需NADP作为辅因子。如使用细菌来源的 +G-6-PD,则以NAD作为辅因子,NADH的生成量也在340nm测定; (2)评价:该法准确度和精密度高,特异性高于葡萄糖氧化酶法,适用于自动化,为葡 萄糖测定的参考方法。轻度溶血、脂血、黄疸、氟化钠、肝素、EDTA和草酸盐等不干扰本法测定。 3. 葡萄糖氧化酶法 (1)原理:葡萄糖氧化酶(glucose oxidase, GOD)催化葡萄糖氧化成葡萄糖酸和过氧化氢 (HO),再加入过氧化物酶和色原性氧受体(如联大茴香胺,4-氨基安替比林偶联酚),生成有色22 化合物,比色定量。 6 (2)评价:GOD高特异性催化β-D-葡萄糖。而葡萄糖α和β构型各占36%和64%。要使葡萄糖完全反应,必须使α-葡萄糖变旋为β-构型。某些商品试剂中含有变旋酶,可加速变旋过程。 也可延长孵育时间,通过自发性变旋来转化。过氧化物酶的特异性远低于GOD。尿酸、维生素C、胆红素、血红蛋白,四环素和谷胱甘肽等可抑制呈色反应(通过与HO竞争色素原受体),用Somogyi22 过滤可以除去大部分干扰物质。 4. 尿葡萄糖测定 尿糖检测快速、廉价和无创伤性,适用于大规模的筛选。 (二)酮体的检测 酮体(ketone bodies)由乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮组成。最主要的来源为游离脂肪酸在肝 脏的氧化代谢产物。 由于尿酮体检测的方便性,已广泛用于1型糖尿病的病情监测。 尿酮体测定 Acetest和Ketostix法都适于对尿酮体的测定。其特异性和灵敏度与测定血清 时相同。 (三)乳酸和丙酮酸的检测 (四)糖化蛋白的检测 糖基化是指通过非酶促作用将糖基加到蛋白质的氨基酸基团上。测定糖化蛋白(glycated protein)可为较长时间段的血糖浓度提供回顾性评估,而不受短期血糖浓度波动的影响。 1. 糖化血红蛋白 糖化Hb的形成是不可逆的,其浓度与红细胞寿命(平均120天)和该时期内血糖的平均浓 度有关,不受每天葡萄糖波动的影响,也不受运动或食物的影响,所以糖化Hb反映的是过去6~8周的平均血糖浓度,这可为评估血糖的控制情况提供可靠的实验室指标。 糖化Hb的测定方法的原理有多种:?根据电荷差异:离子交换层析,高效液相层析(HPLC),电泳和等电聚焦电泳:?根据结构差异:亲和层析和免疫测定法;?化学分析:比色法、分光光度 法。 2.果糖胺 除了血红蛋白,葡萄糖也可通过非酶促糖基化反应与其他蛋白(如清蛋白,膜 蛋白,晶状体)结合形成酮胺(ketoamine)。由于清蛋白的产生比血红蛋白快(清蛋白半寿期约为 20天),所以糖化清蛋白的浓度反映的是近2~3周血糖的情况, 3.糖化终末产物 (五)尿清蛋白排泄试验 糖尿病患者有很高的肾脏损害风险。大约1/3的1型糖尿病者最终发展为慢性肾衰。常规检查发现 尿清蛋白排泄(urinary albumin excretion, UAE)的增加,持续性尿蛋白定性阳性(相当于尿清蛋白 排泄率?200μg/min),提示已有明显的糖尿病性肾病。 7 (六)胰岛素与胰岛素抗体的检测 1.胰岛素测定 2.胰岛素抗体 胰岛素抗体检测方法均为免疫学方法,如RIA、免疫亲和层析法等。 (七)胰岛素原的检测 (八)C-肽的检测 测定C肽比胰岛素有更多优点。因为肝脏的代谢可以忽略,所以与外周血胰岛素浓度相比,C肽浓度水平可更好地反映β细胞功能。C肽不受外源性胰岛素干扰且不与胰岛素抗体反应。 (九)胰高血糖素的检测 第三节 低血糖症 低血糖(hypoglycemia)指血糖浓度低于空腹参考水平下限,通常空腹血糖浓度低于3.33 ~3.89mmol/L称低血糖。在餐后1~2h可能发生一过性血糖下降,称餐后低血糖。低血糖的症状主 要是交感神经兴奋和脑缺血的症状。由于肾上腺素分泌增加导致多汗、恶心、脉博快,轻度头痛, 饥饿和上腹不适,但这些症状是非特异性的。 在生理情况下,大脑的能量供应依靠血糖,当血糖低于1.7mmol/L(30mg/dl)时会引起严重的中枢神经系统损害,出现头痛、头晕、意识模糊,严重者可出现神志丧失甚至死亡。 一、新生儿婴儿低血糖症 新生儿期低血糖较常见的原因包括早产、母体疾病,GDM和妊娠中毒症等,但低血糖往往是 短暂的。而在婴儿早期发作的低血糖很少是短暂的,可能是酮症性低血糖或先天性代谢异常。 二、成人空腹低血糖症 常见原因有: 1. 药源性低血糖 药物是低血糖最常见的原因。 2. 酒精性低血糖 3. 肝源性低血糖 4. 升血糖类素激素缺乏 5. 胰岛β细胞瘤 6.胰岛素自身抗体性低血糖 7.非胰腺肿瘤所致低血糖 三、餐后低血糖 许多因素可以导致餐后低血糖(postprandial hypoglycemia),包括药物,胰岛素抗体或胰岛素 受体抗体和先天性疾病(如果糖-1.6-二磷酸酶缺陷),也包括反应性低血糖(也称功能性低血糖)。 8 四、无症状低血糖 指血糖<2.8 mmol/L时没有自觉症状的情况,可发生于非糖尿病患者和50%的长期糖尿病患者。 五、甲苯磺丁脲耐受试验 甲苯磺丁脲耐受试验(tolbutamide tolerance test):降糖药甲苯胺丁脲可刺激正常胰腺释放胰岛素。胰腺对甲苯磺丁脲的反应可用于空腹低血糖症的研究。 第四节 糖代谢的先天性异常 因糖代谢的酶类发生先天性异常或缺陷,导致某些单糖不能转为葡萄糖而在体内贮积,并从 尿中排出。多为常染色体隐性遗传。 一、半乳糖代谢异常 半乳糖代谢异常(disorders of galactose metabolism)是指某些参与半乳糖代谢的酶缺陷导致的半乳糖血症(galactosemia)。 (一)1-磷酸半乳糖苷转移酶缺乏 (二)尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶缺乏 此型很少见 (三)半乳糖激酶缺乏 症状较轻,主要表现为晶状体半乳糖沉积而致白内障,通过测定红细胞1-磷酸半乳糖苷转移 酶活性和半乳糖激酶诊断。 二、果糖代谢异常 果糖是食物中糖的一部分,果糖代谢异常是与果糖代谢有关的酶类缺乏所致。 (一)原发性果糖尿 原发性果糖尿(essential fructosuria)是由于果糖激酶先天缺乏所致,为常染色体隐性遗传疾 病。 (二)遗传性果糖不耐受 遗传性果糖不耐受(hereditary fructose intolerance)为罕见常染色体隐性遗传疾病,杂合子无症状。多数患者在断奶后给予蔗糖饮食时才发病,患者有低血糖和肝衰竭,重症可致死。 (三) 遗传性1,6-二磷酸果糖酶缺乏 9
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