住院医师考试临床药理学总结

住院医师考试临床药理学总结 一(绪论 临床药理学(clinical pharmacology，不一定考，但要知道)主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。 临床药理学的主要内容: 临床药效学(clinical pharmacodynamics):药物对机体的影响或机体的变化。 临床药动学(clinical pharmacokinetics):主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 药物不良反应(adverse drug reaction，ADR) 临床药物试验(clinical trails) 药物相互作用(drug interaction)研究:指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应 临床药理的四个职能 ?新药评价和上市药物的再评价:首要任务 ?对ADR进行监督与调研 ?临床药理学教学培训 ?开展临床药理服务工作 临床试验的主要任务 ?对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药，安全有效的使用药物 ?监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全 ?通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗 《药品注册管理审评办法》将新药临床试验分为?、?、?和?期。必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则。必须符合中国GCP的要求。 注意:最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计。 市场药物的再评价 评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则 ;药物再评价的结果也是遴选国家基本药物,非处方药物等的重要依据 市场药物的再评价工作分类:根据上市药物已存在的问题，临床研究方案进行对比研究，是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价。 临床试验方案内容 22条。1、题目和立题理由。2、试验的目的。3、试验设计。4、入选和排除标准。5、数据处理和统计学方法。6、观察指标。7、流程。8、不良事件的评定和记录 二(药代动力学 重点:参数(半衰期、时量曲线、清除率、分布容积、生物利用度、曲线下面积)TDM 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 药物代谢动力学Pharmacokinetics: 1.药物体内过程 药动学Pharmacokinetics:主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。 药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，(absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME)，即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。 转运 主动转运:逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性 被动转运 ?简单扩散:顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性 ?易化扩散:顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性 简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响 吸收 药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程 首关消除First Pass Elimination:药物在肠道吸收后，通过肝门静脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。 影响因素:药物作用的快慢与其吸收速度相关 分布 药物通过血液循环向全身各部输送的过程 影响因素 ? 体液的pH和药物的理化性质 ? 与组织蛋白的亲和力 ? 局部血流量 ? 血浆蛋白结合率 ? 特殊细胞屏障(血脑、血眼、胎盘) 再分布redistribution:药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象 血浆蛋白结合率:血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。 暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象，血浆蛋白过少或变质?蛋白结合率?，易中毒 代谢 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢 ?相:氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)?极性增加，大多数药物失活 主要酶:肝药酶(cytochrome P450, CYP)?选择性低、活性有限;变异性较大，个体差异大;易受药物诱导或抑制。 酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强 ?相:结合(conjugation)?极性进一步增加 主要酶:葡萄糖醛酸转移酶 排泄:药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。大多为被动转运。 2.药代动力学参数 (1)曲线下面积AUC:药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。 时量曲线C-T:药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度(量)随着时间(时)的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度(或对数浓度)为纵坐标绘制的图形。 (2)达峰浓度Cmax:药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值 (3)达峰时间tmax:达到药峰浓度所需的时间 (4)表观分布容积Vd:假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kg Vd=A(体内总药量)/C(血药浓度) Vd意义 ?用来估算血容量及体液量 5L?分布于血液 10-20L?细胞外液 40L?全身体液 ,40L?某一器官内浓集 ?反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度 ?根据药物的分布容积调整剂量 (5)半衰期t1/2:血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值 (6)总清除率CL:单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 假设生物利用度完全:给药速率 = CL×Css (7)稳态血药浓度Css(steady state concentration，坪值plateau，Cp):属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度 Css意义 ?其高低与给药总量成正比 ?其波动幅度与给药间隔成正比 ?达到稳态浓度的时间与t1/2成正比 (8)生物利用度(F):应用药物或药物制剂后其所能达到体循环的程度 影响F的因素:?吸收前的药物降解 ?吸收后的首过消除 F绝对 = AUC(po)/ AUC(iv)×100% F相对 = AUC(试验)/ AUC(参比)×100% (9)负荷剂量(loading dose，DL):为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。 DL =Cp×Vd/F R(给药速度)=Cp×CL 3. 治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM):其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 目的是通过测定血液中或其它体液中药物的浓度并利用药代动力学的原理和公司使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应;同时也为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。可以提供患者最佳用药方案。 应用指征:在下列情况下，通常需要进行TDM: (1)药物的有效血浓度范围狭窄。此类药物多为治疗指数小的药物，如强心苷类，它们的有效剂量与中毒剂量接近，需要根据药代动力学原理和患者的具体情况仔细设计和调整给药方案，密切观察临床反应。 (2)同一剂量可能出现较大的血药浓度差异的药物，如三环类抗忧郁症药。 (3)具有非线性药代动力学特性的药物，如苯妥英钠，茶碱，水杨酸等。 (4)肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除(利多卡因，茶碱等)或肾排泄(氨基糖苷类抗生素等)的药物时，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时。 (5)长期用要的患者，依从性差，不按医嘱用药;或者某些药物长期使用后产生耐药性;或诱导肝药酶的活性而引起药效降低升高，以及原因不明的药效变化。 (6)怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。 (7)合并用药产生相互作用而影响疗效时。 (8)药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况，如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。 (9)常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。 (10)当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。 3.受体学说 受体:由糖蛋白或脂蛋白组成的实体，存在于细胞膜、细胞浆、细胞核，每个受体都有自身特异的结构和构型，分子中有多种功能部位。 受体占领学说:药物占领受体形成复合物并释放出生物效应，其大小取决于被占领受体的数量。药物和受体的结合与解离是可逆的。 变构学说:受体至少存在活化态(R*)和失活态(R)两种构象状态。激动剂可与R*结合，以一定函数关系引起效应(E)，并促进R向R*的转化;反之，拮抗剂则与R结合，并促使R*向R转化;部分激动剂与R与R*均可结合。 受体的速率学说:认为药效与药物和受体间的结合和解离速率有关。激动剂与受体结合快，解离也快;部分激动剂与受体结合慢，解离也慢;拮抗剂虽然与受体结合快，但解离很慢或不易解离。 4.新药的临床研究设计要求 我国的新药临床试验分期 ?期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。 对象:健康人 II期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。 对象:靶疾病的患者 ?期临床试验 是?期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在?期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。 ?期临床试验 也称上市后监察。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。 新药的生物等效性实验:方法:同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，其研究的目的是证实等量同种药物的两种制剂生物利用度完全相同，最终使得在替换使用相关的两种制剂时，具有相同的有效性和安全性。 试验设计“四性”原则:代表性、重复性、随机性、合理性 临床试验的三项基本原则:重复、随机、对照 5.药物临床实验质量管理 GCP(good clinical practice)药物临床试验质量管理规范(重要,老师读了一遍):其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。 6.药品审批、管理与评价 新药的分类 新药:未曾在我国境内上市销售的药品。 按照新药管理部门的要求，新药西药注册分为I，II，III，IV，V，VI类 I类:未在国内外上市销售的药品 II类:改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂 III类:已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 IV类:改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂 V类:改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 VI类:已有国家药品标准的原料药或者制剂 国家基本药物是指由国家政府制定的《国家基本药物目录》中的药品。 处方药物是含有特定作用的化合物，必须备有医生的处方才能买得到。此类药物也包括一些可能被滥用的药，例如麻醉剂、安他非命和巴比妥类药物。 不需要医生处方的药物通常药性比较温和，称为非处方药物，病人可自行向药房购买。 非处方药的遴选原则——应用安全、疗效确切、质量稳定、使用方便 三(妊娠期合理用药 娠期药物的药代动力学特点 1 药物的吸收:妊娠期由于受高水平的孕激素等妊娠相关激素的影响，孕妇的胃肠平滑肌肌张力降低，胃肠蠕动减弱，可减缓药物的吸收速率，增加药物的吸收程度和加缇肝脏对药物的“首关效应”，影响药物的吸收。 2药物的分布与排出:妊娠期药物的分布与排出有如下特点:?妊娠期血容量、血浆容积增加，药物分布容积随之增加，故药物需要母应高于非妊娠期;?妊娠期血容量增加导致单位体积血浆蛋白含量降低，故妊娠期药物与蛋白结合能力降低，血内游离药物增多，使妊娠期用药效率增高;?妊娠期雌激素水平增高使胆汁在肝脏中淤积，药物从肝脏廓清速度减慢;?妊娠期肾血流量比非妊娠期增加35,，肾小球滤过率增50,，均导致药物由肾脏加速排出。 胚胎发育不同时期对药物的反应---大致分三个时期: 1.着床前期(不易感期)为受精后2周，受精卵着床之前，其与母体组织尚未直接接触，还在软管腔或官腔的分泌液中胎儿胎盘间血流循环尚未建立，药物对胎儿影响是“全”或“无”。 2.胚胎器官形成期(致畸高度敏感期)为受精后3,8周，是胚胎及其主要器官形成期，也即组织分化期。胚胎开始定向发育，一旦受到有害药物作用，极易产生形态上的异常而形成畸形，为“致畸高度敏感期”。各器官发育时间不同，易感期也不同。如神经系统易感期为受精后15—55天，心脏为22—40天，尤其小脑、大脑皮层及泌尿牛殖系可保持对致畸因素的敏感性直至出生，用药时要特别注意。 3.胎儿期受精后第9周至足月，是各器官发育渐趋成熟时期。多数器官已分化完成，但神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化，在受到药物作用后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易使胎儿受损。例如，妊娠早期虽然发育了耳的结构，倘若妊娠中期听神经细胞发育障碍，仍可导致神经性耳聋。妊娠4个月以后，胎儿各器官已经形成，药物致畸的敏感性明显减弱，不能再造成大范围的畸形，但生殖系统仍有可能受到不同程度的影响。 妊娠期合理用药原则 1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。 2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。 3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。 4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。 5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。 致畸药物 FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 资料来源 :医 学 教 育网 A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此类者仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组;或动物实验证明对胎儿中曾显示有不利影响，但在人类对照组中无此作用。有几种常用的药物属于此种，如:所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌、索类药物都是B类药物。另外，洁霉素、氯林可霉索、 红霉素也是B类药。 C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属 于此类。如:利巴韦林有明显致畸及胚胎毒性。大剂量干扰素可增加孕早期流产率，阴道栓剂(奥平)妊娠期禁用。 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如: 卡马西平和本妥英、氨基糖甙类药物例如链 霉素等，它们可能损伤第八对颅神经而发生听力丧失。抗癫痫药中不少是D类药;在镇静和催眠药中地西泮、氯氮平等都是D类药， 如孕妇在早期妊娠时有妊娠反应及失眠等症状，不能给予该类药物。至于抗肿瘤药几乎都是D类药，在妊娠期禁用。在中枢神经系 统药物中的镇痛药，小剂量使用为B类药，大剂量使用则为D类药。 X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于任何有利之处。如:胺哌啶酮(反应停)、烯雌酚。 四.新生儿的临床用药 新生儿对药物反应的特点 - 脏器功能发育不全，酶系统发育尚水成熟，药物代谢及排泄速度慢。 - 随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。 - 病儿之间个体差异很大。 - 在病理状况下，各功能均减弱。 新生儿药代动力学的特点 1、新生儿药物的吸收与给药途径 经胃肠道给药 - 新生儿胃酸低或缺如 - 新生儿胃蠕动无规律，胃排空时间延长 - 疾病状态可进一步减少药物的吸收 经胃肠道外给药 - 皮下一般不适用，较大的新生儿可用肌内注射 - 静脉给药是危重病儿可靠给药途径 2、新生儿药物分布特点 体液及细胞外液容量大 由于体液量大，使水溶性药物的公布容积增大 脂肪含量低 - 脂溶性药物不能充分与之结合，血中游离药物浓度增高 药物的蛋白结合率低 - 原因:?血浆蛋白浓度低;?蛋白与药物的亲和力低;?血pH较低，影响药物和白蛋白结合;?存在竞争物 血脑屏障发育末完善 - 药物易被透过血脑屏障 - 游离胆红素易透过血脑屏障引起核黄疽 3、药物的代谢特点 新生儿肝相对较大: 约占体重的4%(成人为2%)，对药物代谢有利。 药物代谢酶活性低使药物t1/2延长 - I期反应酶活性在出生后一周达成人水平 - II期反应要较长时间才适应如葡萄糖醛酸转移酶仅及成人的l% 4、药物的排泄特点 肾小球数量较少 肾小球滤过率为成人的30% 有效肾血流量少 仅为成人的40% 肾小管功能开始较迟 出生2~3月肾小管才有一定的排泄结合型物的能力，故主要以原型由肾脏排泄的药物在新生儿期较慢。 新生儿用药的特有反应: 对药物有超敏反应 药物所致新生儿溶血、黄疽和核黄疽 高铁血红蛋白症 出 血 神经系统毒性反应 灰婴综合征 五.老年人用药问题 老年人的药效学特点 (1)中枢神经系统的变化对药效学的影响 老年人中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。 老年人对中枢抑制药物的反应性有变化，中枢抑制作用较明显: 巴比妥类在老年人可引起精神症状;氯丙嗪常可引起较强的中枢抑制效应，三环类抗抑郁药可引起精神错乱，利血平、可的松可能 引起精神抑郁、自杀倾向等，对地西泮等敏感， 易发生“宿醉” 。 氨基苷类抗生素、依他尼酸、灭酸类解热镇痛药在老人易致听力损害甚至耳聋。 (2)心血管系统的变化对药效学的影响 β-受体反应性改变:心脏对各种刺激的反应明显下降 正性变率作用敏感性降低 负性变率作用也减弱 故老年人应用β受体激动药(如异丙肾上腺素)或阻断药(普萘洛尔)的剂量必须因人而异。 压力感受器反应障碍:血压调节功能不全 老年人对降压药的敏感性增高，耐受性变差，易产生体位性低血压; (3)内分泌系统的变化对药效学的影响 激素水平改变，受体数量也改变。 老年人糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较成年人可降低3,5倍。老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，易发生低血糖昏迷。 老年人性激素分泌减少可出现各种不适症状甚至引发疾病，适当补充性激素具有缓解作用 (4)免疫系统的变化对药效学的影响 免疫效应细胞减少及T细胞应答缺陷，体液免疫也下降。 老年人易患严重感染性疾患。 自身免疫抗体出现的频率增高，免疫性疾患、肿瘤等较为常见。 另外，老年人药物变态反应发生率并未因免疫功能下降而降低，特别是骨髓抑制、过敏性肝炎、间质性肾炎及红斑性狼疮等反应的 发生率与年轻人无明显差异。 (5)其他方面的变化对药效学的影响 肝功能不全时，主要在肝灭活的药物毒性增加 如氯霉素、四环素、红霉素 肾功能不全时，主要在肾灭活的药物毒性增加 如氨基苷类抗生素 对抗凝血药敏感 可能与凝血因子合成不足有关，也可能与受体对药物的敏感性增高有关。一般剂量下即有可能引起持久性血凝障碍。 机体水分含量减少，脂肪组织增多，老年人对作用较强的利尿药或泻药易致失水、失盐、失钾，严重时可发生休克。 机制不清: 基因表达、转录和翻译过程都普遍下降 药代动力学变化 1 吸收 (1)胃肠道1)粘膜萎缩 吸收速率减小，主动吸收减少，被动吸收不变 2)血流量减少 吸收减少，首过效应减弱，生物利用度 改变 3)胃排空、肠蠕动减弱 吸收速率减慢，tmax延长， Cmax减小 (2)皮肤、皮下、肌肉等 血流量减少 吸收速率减少 2分布 (1)机体成分的改变 1) 水分减少约15% 2) 脂肪组织增多 水溶性药物Vd减少;脂溶性药物Vd增大。 (2)药物与血浆蛋白结合的变化 3 代谢 (1)肝血流量减少 肝高摄取率药清除率降低，消除减慢。 (2)第一相:氧化反应等作用减弱 第二相:结合反应等作用不变 4 排泄 (1)肾脏 血流量，肾单位数量及功能均降低 (2)其他排泄途径 有些类药物的半衰期明显变化: 抗生素类、心血管药、镇静催眠药、镇痛药等 老年人常用药注意事项 (1)抗生素 链霉素、士霉素、卡那霉素、多粘菌素、庆大霉素、万古霉素等，对肾功能有轻度损害。 磺胺类药物、氯霉素、利福平、洁霉素、氯洁霉素、两性霉素B、抗肿瘤抗生素等，会对肝脏有损害; 链霉素类药物对第八对脑神经有损害作用，会引起耳聋、头昏等副作用，老年人应避免使用。 用对肝、肾有轻度损害的抗生素，给药时间可延长，剂量可适当减少。 (2)洋地黄类药物 治疗老年心衰病人时，半衰期延长，肾排出量减少，用量应适当减小。 心脏病人对洋地黄类药物敏感，易发生疲乏、恶心、呕吐、视力障碍、幻觉等中毒症状，所以使用时必须谨慎，最好选择吸收快、 作用快、排泄快的地高辛片剂。 (3)降压药 治疗老年高血压，不要使血压下降过快过低，否则会导致脑中风和心肌梗塞; 甲基多巴和可乐宁会引起困倦和抑郁等精神症状，突然停药会出现严重的反跳性高血压;利血平会导致抑郁症，一般不主张老人使 用这些药物。 (4)催眠药 巴比妥类药物会导致老人轻度不安甚至明显的精神症状;安定的半衰期随年龄延长，20岁时是20小时，80岁时延长至90小时，易 在体内蓄积。老年人不加限制地服用安眠药，会发生动脉硬化性痴呆、智力障碍等 应短期减量服用，而且服用期间不得吸烟喝酒，否则会加重毒副作用。 (5)噻嗪类药物 如奋乃静、氯丙嗪等引起老年人锥体外系副作用，还可能引起体位性低血压，并干扰体温调节系统。 三环类抗忧郁症药，如多虑平、丙咪嗪等，易对老年人产生心律紊乱，尿潴留、体位性低血压及癫痫发作等副作用。 (6)抗凝剂 老年人对抗凝剂的作用比较敏感，易引起出血 消炎痛会引起心律紊乱，胃肠道出血、腹泻等 羟基保夫松能引起贫血 (7)麻醉药 度冷丁、可待因、吗啡等麻醉药对老年人会产生危险的呼吸抑制、昏迷等中毒现象，老年人必须慎用麻醉药，必须用时，一定要掌 握剂量，不要超过成人剂量的2/3为宜。 (8)β-受体阴断剂 如心得安，在用于老年人时，毒副作用发生率比较高，应适当减量或延长间隔时间，如改1日3次为1日2次等;疾病稳定后，必须逐渐减量直至完全停用。 (9)老人应慎用麻黄、甘草和大黄 麻黄有中枢和交感N兴奋作用，易致老人失眠、血压升高、心绞痛，男性老人还易引起尿潴留; 甘草易引起假性醛固酮增多症，出现血压升高、浮肿、血清钾降低等，而加剧高血压症状。高血压时，服用利尿剂可使血清钾降低，与甘草方剂并用时要注意。 大黄是实证泻下药，老人虚证为多，故要减少使用率。 六.遗传药理学及临床合理用药 遗传药理学(Pharmacogenetics) 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。 七.时间药理学及临床合理用药 研究生物节律与药物作用、药物毒性、药物体内过程之间关系的学科称为时间药理学 ，运用时间药理学的知识可以提高疗效，减少不良反应; 临床实际应用: 一、治疗高血压 血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大;若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓 二、糖尿病 凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应 磺脲类: 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜 双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用 α,葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小， 因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果 三、心血管病 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~ 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效 心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最强，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍 若此时仍按常规剂量服用，极易中毒 最近发现:暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强 四、风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重;此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素 目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点 五、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的副作用;如改在晚间用药，则副作用几 乎不发生;疗效不减 晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也又规律;人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳 八.药物的相互作用:指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。 结果:?药物作用的增强或减弱 ?作用时间延长或缩短 ?导致有益的治疗作用或有害的不良反应 注意:一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应 分类 ?体外药物相互作用:在患者用药前，药物相互间发生化学/物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。 ?药动学方面药物相互作用:是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变 ?药效学方面药物相互作用 协同作用:药理效应相同/相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 拮抗作用:药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。 临床常见药物相互作用引起的不良反应如下: ? 心血管系统的不良反应 1(ß受体阻断剂与维拉帕米合用 ß受体阻断剂与维拉帕米合用易出现心动过缓，传导阻滞，血压下降或心衰。维拉帕米可使阿替洛尔的吸收增加，排泄减少;阿替洛尔能使维拉帕米的代谢速度减慢。维拉帕米和普萘洛尔合用可使心率明显减慢，甚至停搏。 2(奎尼丁与地高辛合用 奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度提高50%左右，引起心律失常。其原因使奎尼丁能将地高辛从骨骼肌中向血液转移，并减少地高辛从肾小管主动排泌。 3(茶碱与红霉素、普萘洛尔、ß-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用 茶碱与红霉素、普萘洛尔、ß-受体阻断剂、H2受体阻断剂，钙通道阻断剂合用可使茶碱消除速度减慢，血药浓度升高，加之茶碱安全范围窄，易导致中毒出现，严重中毒表现为心动过速等，甚至呼吸、心跳停止。 4(排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用 排钾型利尿药、糖皮质激素与强心苷类合用均可促进钾排出，使心脏对强心苷更敏感，易发生心律失常。 5(单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、间羟胺、麻黄素合用 由于三环类抗抑郁药使去甲肾上腺素再吸收减少，可致血压急骤升高;与间羟胺、麻黄素合用可使去甲肾上腺素大量释放，引起高血压危象。 6(氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用 氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、普萘洛尔与硝苯地平、哌唑嗪、氯丙嗪合用可使降压作用协同，导致严重低血压。 ? 呼吸系统的不良反应 1(苯二氮卓类药物与吗啡类合用 苯二氮卓类与吗啡类合用可引起呼吸暂停;与其他中枢抑制药如巴比妥类合用，使呼吸受到明显抑制。 2(汉肌松与乙醚合用 汉肌松与乙醚合用可产生协同作用，应减量使用，否则出现呼吸抑制甚至呼吸停止。 3(氨基糖苷类抗生素与具有神经肌肉阻滞作用的药物合用 因为氨基糖苷类与乙醚、硫喷妥、普鲁卡因、琥珀胆碱、硫酸镁等合用，可使神经肌肉阻滞作用加重，出现呼吸麻痹。利多卡因与琥珀胆碱合用也会出现呼吸麻痹。 ? 对血液系统的影响 1(甲氨喋呤与水杨酸类合用 甲氨喋呤与水杨酸类合用可使前者血浆游离浓度明显增加，导致血细胞减少。此作用与水杨酸类和甲氨喋呤竞争肾小管的分泌通道有关，并且水杨酸可置换甲氨喋呤与血浆蛋白的结合。该药与丙磺舒合用还可引起血细胞减少。 2(某些药物与双香豆素类合用 由于某些药物(如阿司匹林、广谱抗生素、氯贝丁酯、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁、甲硝唑、西米替丁、丙咪嗪)可与双香豆素类抗凝药竞争血浆蛋白，使双香豆素类药物在血中浓度增加，导致出血，故不宜合用。 ?神经系统的不良反应 1(有些药物与卡马西平合用可致复视和共济失调等中毒症状 由于维拉帕米、红霉素、异烟肼是药物代谢酶诱导剂，当与卡马西平合用时，可使后者的药物浓度明显提高，出现复视和共济失调等中毒症状，。 2(单胺氧化酶抑制剂与哌替啶合用 单胺氧化酶抑制剂与哌替啶合用可引起中枢兴奋、抑制、甚至死亡。原因是中枢5-羟色胺浓度增加、哌替啶的代谢速度减慢。 3(有些药物合用能引发听力障碍 有些药物如万古霉素、呋塞米，依他尼酸与氨基苷类抗生素合用，可使耳聋的发生率明显增高;红霉素与阿司匹林均可引起耳鸣，常用剂量单独应用时不易出现。但两药合用，耳毒性增强，易引起耳鸣。 ?肾脏的不良反应 1(头孢唑啉、头孢噻吩与氨基糖苷类和呋塞米合用 头孢唑啉、头孢噻吩与氨基糖苷类和呋塞米合用可使肾功能损伤，甚至出现急性肾衰。 2(两性霉素B与氨基糖苷类合用 两性霉素B与氨基糖苷类合用可加重肾脏毒性。 3(非甾类抗炎药与呋塞米合用 由于非甾类抗炎药抑制前列素的合用，减少肾血流量，能降低呋塞米的利尿作用，使肾损害的机会加大。 部分危及生命的药物相互作用 序号 药品 相互作用 1 伊 曲康唑+特 特非那定说明书“禁忌与三唑类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑等)、与某些大环内酯类抗生素 非那定 如 (克拉霉素、红霉素、竹桃霉素等)以及严重损伤肝脏功能的其他药物合用。”伊曲康唑说明书 “已报道当使用本品超过推荐剂量时，与环孢菌素A、阿司咪唑和特非那丁有相互作用。这些药物 若与本品同服时，应减少剂量。” 2 卡马西平+ 地尔硫卓缓释片说明书“本品与卡马西平合用后，一些病例中可使卡马西平的血药浓度增高 地尔硫卓 40-72%而导致毒性。” 3 克拉霉素+麦角胺咖啡因逾量可引起严重中毒，急性中毒症状为精神错乱、共济失调、惊厥、手足灰白发 麦角胺 冷、感觉障碍，甚至因昏迷与呼吸麻痹而死亡。克拉霉素“与其他大环内酯类抗生素相似，本 品会升高需要经过细胞色素P450系统代谢的药物的血清浓度(如阿司咪唑、华法林、麦角生物 碱、三唑仑、咪达唑仑、环孢素、奥美拉唑、雷尼替丁、苯妥因、溴隐亭、阿芬他尼、海索比 妥、丙吡胺、洛伐他汀、他克莫司等)。” 4 环磷酰胺+NSAID可增加抗利尿激素的分泌，两药联用可能导致急性水中毒，必要时进行监测。其他非甾 吲哚美辛 体抗炎药也可能发生相似的相互作用。 5 依那普利+别嘌醇与血管紧张素转换酶抑制药类降压药和氨氯地平等合用，可引起史-约综合征 别嘌醇 (Stevens-Johnson syndrome)和皮疹等过敏反应。 6 洛伐他汀+ 吉非罗齐片说明书“氯贝丁酸衍生物与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，如洛伐他汀等合用治 吉非罗齐 疗高脂血症，将增加两者严重肌肉毒性发生的危险，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激 酶增高等肌病，应尽量避免联合使用。” 7 甲氨蝶呤+甲氨蝶呤“与部分非甾体类抗炎药联用，有突发严重甚至致命性骨髓抑制和胃肠毒性的报道。” 萘普生 萘普生“可升高甲氨蝶呤的血药浓度，从而增强其毒性(白细胞减少、血小板减少、贫血、中 毒性肾损害和粘膜溃疡形成)。” 8 对乙酰氨基酚华法林个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。增强 +华法林 本品抗凝作用的药有:阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、 利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素 类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等。 9 胺碘酮+地胺碘酮“增加血清地高辛浓度，亦可能增高其它洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用本品 高辛 时洋地黄类药应停药或减少50%，如合用应仔细监测其血清中药浓度。本品有加强洋地黄类药 对窦房结及房室结的抑制作用。” 10 卡马西平+卡马西平缓释片“烟酰胺、抗抑郁药、大环内酯类抗生素、异烟肼、西咪替丁等药物均可使本 红霉素 品血浓度升高，可出现毒性反应。” 11 西咪替丁+西咪替丁可使卡马西平、美沙酮、他克林的血药浓度升高，有导致药物过量的危险。 美沙酮 12 环丙沙星+环丙沙星与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝消 茶碱 除明显减少，血消除半衰期(t1/2β)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、 震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。 13 雷尼替丁 + 麻醉椒 14 环孢素+地环孢素与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等合用，可增加本品的血浆 尔硫卓 浓度。因而可能使本品的肝、肾毒性增加。故与上述各药合用时须慎重，应监测患者的肝、肾 功能及本品的血药浓度。 15 地高辛+阿阿普唑仑“与地高辛合用，可增加地高辛血药浓度而致中毒。” 普唑仑 16 地高辛+红红霉素“与地高辛合用会增加后者的血药浓度，甚至达到中毒水平。建议要进行临床与心电图 霉素 监测，必要时要调整地高辛的用量。” 17 地高辛+伊伊曲康唑“已报道本品与华法林和地高辛有相互作用。因此这些药物若与本品同服时，应减少 曲康唑 剂量。”伊曲康唑(斯皮仁诺)“在使用本品治疗期间需监测血浆浓度、药物作用及副作用的药 物，当与伊曲康唑合用时，必要时应当减量:地高辛(通过抑制P-糖蛋白)。” 18 地高辛+奎地高辛“与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍，提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可 尼丁 达到中毒浓度，即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结合处置换出地 高辛，减少其分布容积之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/2,1/3。” 19 布洛芬+锂锂盐的治疗指数低，治疗量和中毒量较接近。碳酸锂“与非甾体抗炎药〔如布洛芬、吲哚美辛)、 盐 乙醇和大多数抗精神病药合用，可使血锂浓度升高，增加锂的毒性。” 20 甲氨蝶呤+甲氨蝶呤“与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度 复方磺胺甲噁的增高而导致毒性反应的出现。”甲氧苄啶“不宜与抗肿瘤药、2,4-二氨基嘧啶类药物同时应 唑 用，也不宜在应用其他叶酸拮抗药物治疗的疗程之间应用本品。因为有产生骨髓再生不良或巨 幼红细胞贫血的可能。” 21 美托洛尔+氟西汀可引起美托洛尔的血药浓度升高，毒性增大，故应注意监测，必要时减少美托洛尔的用 氟西汀 量。 22 咪达唑仑+咪达唑仑与芬太尼或舒芬太尼同用，可引起严重呼吸抑制及突然低血压，因而这些药合用时应 舒芬太尼 严密监测血药浓度，并且适当减少剂量。 23 硝苯地平+镁剂用于早产治疗时，如与本药合用可引起显著的低血压和神经肌肉阻滞。合用时应密切监测 镁 血压。 24 诺氟沙星+诺氟沙星“与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝 茶碱 清除明显减少，血消除半衰期(t1/2β)延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕 吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。” 25 苯妥英+胺胺碘酮可以抑制苯妥英肝代谢，升高苯妥英血清浓度，以致产生运动失调、眼球震颤、视觉模 碘酮 糊和双腿无力。需监测病人苯妥英水平，必要时调整其剂量。胺碘酮同其他乙内酰脲类抗惊厥 药物同用有类似的相互作用。 26 苯妥英+氯苯妥英钠“与氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用可能降低本品代谢使血药浓度增加，增加 霉素 本品的毒性。” 27 苯妥英+西西咪替丁“与苯妥英钠或其他乙内酰脲类合用，可能使后者的血药浓度增高，导致苯妥英钠中 咪替丁 毒，必须合用时，应在5天后测定苯妥英钠血药浓度以便调整剂量，并注意定期复查周围血象。” 28 普萘洛尔+氟西汀可使普萘洛尔血药浓度升高，毒性增大，故应监测普萘洛尔的毒性反应，必要时减少用 氟西汀 量。 29 罗红霉素+罗红霉素与地高辛同用，可清除肠道中能灭活地高辛的菌群，导致体内地高辛降解减少，使地 地高辛 高辛血药浓度升高而发生毒性反应，两者合用时应监测心电图和血清强心苷水平。 30 索他洛尔+索他洛尔与钙通道阻滞药(如维拉帕米、地尔硫卓)合用，两者对房室传导和心室功能的影响有 地尔硫卓 累加作用，合用时可加重传导阻滞，进一步抑制心室功能、降低血压，引起低血压、心动过缓、 传导障碍和心力衰竭，应避免合用。 31 链霉素+泮链霉素与神经肌肉阻滞剂合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻 库溴铵 痹(呼吸暂停)。 32 布洛芬+芬 太尼 33 红霉素+西西咪替丁升高红霉素的血浆药物浓度(增加毒性发生的危险，其中包括耳聋)。 咪替丁 34 维拉帕米+与β-受体阻滞剂联合使用, 可增强对房室传导的抑制作用。钙拮抗剂合用，特别是静脉注射 普萘洛尔 维拉帕米，要十分警惕本品对心肌和传导系统的抑制。 35 克拉霉素+与其他大环内酯类抗生素相似，本品会升高需要经过细胞色素P450系统代谢的药物的血清浓度 麦角胺 (如阿司咪唑、华法林、麦角生物碱、三唑仑、咪达唑仑、环孢素、奥美拉唑、雷尼替丁、苯 妥因、溴隐亭、阿芬他尼、海索比妥、丙吡胺、洛伐他汀、他克莫司等)。逾量可引起严重中 毒，急性中毒症状为精神错乱、共济失调、惊厥、手足灰白发冷、感觉障碍，甚至因昏迷与呼 吸麻痹而死亡。 36 噻氯匹定+正在接受苯妥英治疗的病人加用噻氯匹定后，苯妥英血药浓度升高，并产生毒性反应。应当仔 苯妥英钠 细监测苯妥英血药浓度的变化，并注意观察是否有毒性反应出现。噻氯匹定至少抑制两种细胞 色素P-450酶系统。已知苯妥英的代谢途径包括细胞色素P-450 2C9/10和细胞色素P-450 2C19。 故推测，噻氯匹定可能抑制细胞色素P-450 2C19。 37 克拉霉素+Huang等提出,这种致命的药物相互作用是由于克拉霉素对细胞色素P450酶CYP3A4 和P-糖蛋 秋水仙碱 白转运系统的抑制,从而增加了秋水仙碱的生物利用度所致。避免同时使用,尤其在已有慢性肾 功能不全的患者中。如果秋水仙碱必须与一种大环内酯类抗生素联用,则应考虑阿奇霉素,因为 阿奇霉素主要以原形经胆道排出,且不影响细胞色素P450和P-糖蛋白转运系统。 38 阿奇霉素+Pfizer综述92项有关阿奇霉素相关性心脏事件的报道,其中33例为心悸及/或心律失常,1例左 丙吡胺 束支传导阻滞.丙吡胺口服后约25%经肝脏脱羟基,推测大环内酯类的阿奇霉素可抑制丙吡胺的 单-N-脱羟基作用.对已经应用丙吡胺的患者,医生应避免同时给予阿奇霉素,如果必须联用,应 小心监测丙吡胺血浆浓度。 九(药物不良反应(Adverse drug reaction，ADR) 重点:定义、包括、原因、机制(A\B型，哪些属于哪型)诊断标准(5点) 药物不良事件(adverse drug event，ADE):药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。 药物不良反应(adverse drug reaction，ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应 1.ADR包括(副、毒、后、继、过、依、撤、特、突、癌、畸?小撤过继给继父后，特爱脱衣吸毒) ? 副作用(side effect):在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应。 特点:a药物固有作用 b停药后很快消退 c较轻微 d为可逆性功能变化 ? 毒性反应(toxic effect):用药剂量过大或用药时间过长，引起某些器官或组织生理功能异常和结构病理改变。 急性?剂量过大所致 慢性?长期应用所致 ? 后遗效应(after effect):停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时，残存的生物学效应。 长期?链霉素所致永久性耳聋 短期?巴比妥类药物所致宿醉现象 ? 继发反应(secondary effect):药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。 抗菌?肠道菌群失调?二重感染 ? 过敏反应(anaphylactic effect):药物作为半/全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。 特点:a与药理作用无关 b与药物剂量无线性关系 c不易预知 ? 药物依赖性(drug dependence):药物与机体相互作用造成的一种精神/身体状态，或二者兼有。 表现:强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神/生理症状 ? 撤药综合症(drug-withdrawal syndrome):长期用某药?适应性?突然停药?出现症状 ? 特异质反应(idiosyncratic effect):由于先天遗传导致的对某些药物异常敏感。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻。即使很小剂量也会发生，且其反应严重程度与剂量成正比。 特点:a与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏 b与药理作用无关 ? 致突变(mutagenesis):药物导致遗传物质(DNA)出现变异，并可遗传。如基因突变、染色体重排 ? 致癌(carcinogenesis):因药物引起某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良/恶性肿瘤。药物为最主要化学致癌物。 癌症潜伏期数月或数年，可发生在用药者本身，或其子代，难以预料。 ? 致畸(teratogenesis):能作用于妊娠母体，引起胚胎和胎儿发育障碍。妊娠2周-3月易胎儿畸形。 2.ADR分类 根据不良反应的临床表现与药物药理作用有无关系分类: A型药物不良反应(量变型异常):剂量相关型 dose-related drug reactions ? 该反应为药理作用增强所致 ? 随剂量的增加而加剧 ? 可预测 ? 发生率高，死亡率低 包括:副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、撤药反应、继发反应 B型药物不良反应(质变型异常):剂量无关型 non-dose-related drug reactions ? 该反应与正常药理作用无关 ? 与药物剂量无关， ? 难以预测 ? 发生率较低，但死亡率高，用一般的毒理学筛选难以发现 包括:致癌、致畸、致突变、特异质反应、过敏反应 3.ADR原因 A型药物不良反应 a药物动力学因素:吸收、分布、代谢、排泄 b药效学因素:药物作用靶器官的敏感性增高 c患者的个体差异:种族、性别、年龄、血型、生理状态、疾患 年龄:婴幼儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高; 老年人药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，药物不良反应的发生率一般较高 疾患:肝脏疾患时，血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血浓度升高 d药物因素:立体异构体的代谢和药效差异、药物相互作用、药理作用 B型药物不良反应 a药物异常性 新的剂型;药物有效成份的分解产物;添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂; 药物中的杂质;不恰当的给药途径 b病人异常性 遗传异常:少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。如，氯霉素导致再障 免疫异常:绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。如，青霉素+蛋白质?全抗原?过敏反应 4.ADR诊断标准 ?开始用药时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系 ?可疑药物不良反应是否符合该药已知的药物不良反应类型 ?所怀疑的药物不良反应是否可用患者的病理状态、合用药、合用疗法的影响来解释 ?停用或降低剂量后，可以药物不良反应是否减轻或消失(去激发) ?再次接触可以药物，是否再次出现同样反应(再激发) (药物不良反应的再出现可以肯定因果关系，然而在此给药可能会给病人带来危险，应慎用此法) 五级 Definite肯定:按顺序、类型符、排除他、去激发、再激发 Probable很可能:按顺序、类型符、排除他、去激发 Possible可能:按顺序、类型符、他可能 Doubtful可疑:按顺序、类型符、他可能、无去激发 Impossible不可能:均不符 5. 药物不良反应的治疗原则 1 毒副反应(A类反应) 1.1 与用药单位时间剂量(给药速度)密切相关 1.2 血药浓度监测(TDM)有助诊断和救治 1.3 降低剂量，停药或促使药物消除可使大多数的A类反应减轻或消失。 1.4 严重中毒反应或后遗症则分别情况用解毒药、拮抗药或对症治疗。 2 变态反应 2.1 轻症 停止接触变应原后很快恢复。 2.2 重症必须救治 抗过敏疗法基础药物:抗组胺药和糖皮质激素 对症治疗:哮喘—β2激动药、激素吸入 休克:首选药物为肾上腺素，补液扩容，升压给氧等。 6.药物不良反应的监测:药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。 6.药源性疾病(drug induced disease，DID):药物作为致病因子，引起人体功能异常或结构损害，并有相应临床经过的疾病 临床分类:可预期的药源性疾病(特点同A型不良反应)、不可预期的药源性疾病(特点同B型不良反应) 几乎所有脏器均为药源性疾病的靶器官～～～ 十.药物滥用与药物依赖性 药物滥用的概念是指长期地使用过量具有依赖性潜力的药物，这种用药与公认医疗实践的需要无关，导致了成瘾性以及出现精神混乱和其它异常行为。 药物依赖性是指药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一个人可以对一种以上药物产生依赖性。 指机体对药物反应的一种适应性状态和结果。当反复使用某种药物时，机体对该药物的反应性减弱，药学效价降低;为达到与原来相等的反应和药效，就必须逐步增加用药剂量，这种叠加和递增剂量以维持药效作用的现象，称药物耐受性。 可产生药物依赖性的药物分类: 1(酒精,巴比妥类:乙醇，巴比妥类及其他催眠药和镇静药，例如苯二氮卓类(benzodiazepines)。 2(苯丙胺:苯丙胺，右旋苯丙胺，甲基苯丙胺，哌唑甲脂(利他灵，methylphenidate)与苯甲吗啉(phenmetrazine)。 3(大麻:大麻制剂，例如大麻(marihuana)和印度大麻(hashish)。 4(阿片类:阿片，吗啡，海洛因，美沙酮，哌替啶等。 5(可卡因:可卡因和古柯叶。 6(致幻剂:LSD，麦司卡林(墨仙碱，mescaline)和裸盖菇素(西洛斯宾，psilocybin)。 7(挥发性化合物:丙酮，四氯化碳和其他溶媒，例如“嗅胶”(gluesniffing)。 8(烟碱:烟草，鼻烟。 十一.休克的临床用药 休克的临床表现: 代偿期:精神紧张，烦躁不安，面色苍白，手脚湿冷，心率快，血压可正常。 抑制期:神志淡漠、不清或昏迷，反应迟钝，口唇和肢端发绀、冰冷，出冷汗，脉搏细速，血压下降，少尿。 休克的治疗目的与措施: 1. 提高心输出量，保证组织器官的灌注 2. 纠正酸中毒 3. 其它(抗炎，抗过敏等) 休克的药物治疗 (一)血管活性药物 1. 扩血管药 硝普钠 (1)药理作用:强、速、短效扩张阻力血管和容量血 管，降低心脏前、后负荷; 改善心肌供血，缩小缺血和梗死范围 (2)应用:心源性休克，起效快，静脉滴注时监测血 压，调整剂量。 (3)不良反应:用药时间长(3天以上)或剂量大，可致 氰化物中毒;停药过快，可出现反跳;新 鲜配制，避光。 2. 强心、扩血管药 多巴胺 (1)药理作用: 小剂量兴奋心肌 β1、DA受体; 大剂量兴奋 α受体; 促进去甲肾上腺素释放; (2)应用:感染性休克和心源性休克; 用药前补液，纠正酸中毒。 剂量过大或给药太快，可出现 心动过速、心绞痛、心律失常; 静滴渗漏可致局部组织坏死; 偶见恶心，呕吐。 酚妥拉明 (1)药理作用:阻断α受体，扩张血管，增加心输出量，改善微循环和组织灌注 (2)应用: 低排高阻型休克(心源性，神经源性 和感染性休克)，应持续静滴; 易致低血压，心动过速; 快速耐受; 腹痛，腹泻，恶心，呕吐。 3缩血管药 去甲肾上腺素 (1)药理作用:兴奋α受体(主)和β1受体(次) (2)应用:静脉滴注需监测每小时尿量(可同时静滴小剂量多巴胺1,2ug/min);缓慢停药;孕妇禁用 肾上腺素 (1)药理作用:兴奋α、β受体(小剂量以β为主 ;大剂量以α为主 ) (2)应用:过敏性休克 二.强心药 多巴酚丁胺 1. 药理作用:兴奋β1受体(心肌收缩力显著提高，心率不增加，耗氧量不增或减少) 2. 应用: 心衰或心梗所致心源性休克，尤其是心输 出量降低者。 恶心，呕吐，头痛，诱发心绞痛 连续用药72h疗效下降，应间歇给药;最 大剂量20ug/kg.min。 三.激素治疗 1.药理作用:抗炎，免疫抑制，抗毒作用 稳定细胞溶酶体膜，抑制心肌抑 制因子的释放 降低血管对缩血管物质的敏感性 纠正休克时代谢紊乱 2. 应用: 感染性休克 大剂量，早用(休克4,6h内疗效好) 用药时间不超过72h 临床应用中应注意的问题 1. 必须先补足血容量 2. 及时纠正酸中毒 3. 治疗过程监测血流动力学 4. 血压波动不应太大(给药滴速或浓度) 5. 缩血管药从小剂量开始 十二.水肿的临床用药 高效利尿药 有呋塞米 (Furosemide，呋喃苯胺酸,速尿)、依他尼酸(利尿酸)和布美他尼，托拉塞米 【应用】 1.心、肝、肾性各类水肿，多用于其它利尿药无效的各种顽固性水肿。 2.急性肺水肿和脑水肿:常用呋塞米， 呋塞米通过利尿和扩张血管 ,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量。 3.预防急性肾功能衰竭:通过利尿促进有害物质的排泄和减轻肾小管萎缩坏死。 4.药物中毒可强迫利尿加速毒物排泄。 5.高血钙症 【不良反应】 1(水和电解质紊乱可致血容量降低，低血钾、低血钠、低血氯性碱中毒。长期使用应补钾。 2、高尿酸血症、高血糖和高氮质血症。 3(胃肠道反应 常见恶心、呕吐、上腹不适、腹泻，可致胃及十二指肠溃疡。 4(耳毒性: 表现为耳鸣、眩晕或暂时性耳聋。利尿酸对耳毒性比呋塞米大，更易引起永久性耳聋。本类药物应避免与氨基甙类抗生 素合用。 5. 与磺胺药有交叉过敏反应 S3 中效利尿药(噻嗪类) 效价从弱到强依次为:氢氯噻嗪<氢氟噻嗪<苄氟噻嗪<环戊噻嗪。 【应用】 1(治疗各种原因所致的水肿，为轻、中度心脏性水肿首选的利尿药。 2(防治高血压，作为基础降压药与其它药物合用,减少不良反应，提高疗效。 3(肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩症 4. 肾结石:预防由钙盐成分组成的结石 【不良反应】 1(电解质紊乱:如低血钾、低血镁、低氯碱血症。 2(潴留现象:如高尿酸血症、高钙血症。 3、代谢性变化:与剂量有关，可致高血糖、高脂血症。致肾素、醛固酮的过度分泌。 4、过敏反应:皮疹、血小板减少、与磺胺药有交叉过敏反应 S4 低效利尿药 醛固酮拮抗剂:安体舒通(螺内酯) 【应用】 1、常与噻嗪类使用，用于伴有醛固酮增多的顽固性的心、肝、肾性水肿。 2、高血压辅助药 3、原发性醛固酮增多的诊断与治疗 K+,Ma+交换抑制剂:氨苯喋啶、阿米洛利。 【应用】 1、常与中效、高效利尿药合用于肝硬化腹水及其它顽固性水肿。 2、高血压辅助药 上述两类为保钾利尿药，利尿作用弱、慢、持久，突出的副作用是高钾血症。 S5 脱水药(渗透性利尿药) 甘露醇(Mannilol)、山梨醇、葡萄糖(50%) 【应用】 1.脑水肿、青光眼。 2.防治急性肾功能衰竭:通过利尿以维持足够尿量和减轻肾间质水肿和肾缺血。 3.促进药物、毒物排出 十三.抗感染药物的合理应用 重点:分类、各类药作用机制及代表药、抗生素应用原则 1.抗生素分类 分类 机制 代表类型 代表药 青霉素类 青霉素 头孢菌素类 头孢噻吩 破坏细胞壁合成 磷霉素类 磷霉素 杀菌性抗生素 万古霉素类 万古霉素 影响核酸合成 利福霉素类 利福平 多粘菌素类 多粘菌素B 损伤细胞膜 多烯类 两性霉素B 氨基糖苷类 链霉素、庆大霉素 大环内酯类 红霉素 抑菌性抗生素 抑制蛋白质合成 四环素类 四环素 林可霉素类 克林霉素 酰胺醇类 氯霉素 2.合成抗菌药分类: 抑制叶酸合成 磺胺类 磺胺甲恶唑 二氨基嘧啶类 甲氧苄啶 抑制核酸合成 喹诺酮类 环丙沙星 硝基咪唑类抗厌氧菌药 甲硝唑 硝基呋喃类抗菌药 呋喃妥因 胞嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶 损伤真菌细胞膜 咪唑类抗真菌药 酮康唑 3.合理应用抗菌药原则 (1)严格掌握抗菌药的临床适应症，进行积极的治疗 (2)病毒性感染选用有针对性的抗病毒药物，一般不使抗菌药 (3)对发热原因不明，且无细菌感染征象者，不宜使用抗菌药 (4)尽量在用抗生素前作血、痰或分泌物的涂片或培养，在培养未出报告前，可根据临床提示有感染者接经验用药，待培养阳性后 结合临床按药敏修正用药 (5)结合年龄病情用药 (6)抗菌药的联合应用，应采取有协同作用或增效作用者合用，具体原则如下:?有混合感染者 ?重症感染者 ?病危者需抢救而 原因不明的感染 ?需长期用药者为减少毒性、耐药性者 (7)用药方法:按药物的药代动力学特点和药效学制定方案 (8)预防用药:?对清洁手术(手术时间长，创面大、出血多，有感染可能者)，手术前麻醉诱导期静脉给药一次，30分钟滴完， 如手术时间长可适当加药 ?预防给药尽量不用广谱抗生素 (一)ß-内酰胺类 1.青霉素类 不耐青霉素酶青霉素:青霉素G(Penicllin G) 耐青霉素酶青霉素:甲氧西林(methicillin)、苯唑青霉素(oxacillin) 广谱青霉素 对绿脓杆菌无活性:氨基青霉素(氨苄西林、阿莫西林) 对绿脓杆菌有活性:羧基青霉素(羧苄西林)、酰脲类青霉素(哌拉西林) 2.头孢菌素抗菌谱 G+G- 一代 +++ + G+先锋4、5、6号 二代 ++ ++ G+/-头孢呋辛(cefuroxime，CXM) 三代 + +++ G-、厌氧菌 头孢曲松(半衰期长，1次/日，肝肾双通道排泄) 头孢他定(绿脓杆菌有效) 四代 ++ ++++ G+/-头孢吡肟(AmpC酶有效) 3.碳青霉烯类 泰能:亚胺培南 (效应，计算)+ 西司他丁(抑制肾脱氢肽酶) 美洛培南(Meropenem，美平):绿脓杆菌 (二)喹诺酮类 特点:浓度依赖型;全合成抗菌药;抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制 PAE长,2h;半衰期长，血药浓度高，组织分布广 不良反应:皮疹、胃肠道、失眠、淤胆型肝炎、交叉耐药、影响小儿骨骼发育;孕妇慎用;与茶碱相互竞争排泄 (三)Macrolides 大环内酯类 特点:抑制蛋白质合成，具有很好的细胞内穿透作用;组织中浓度高 PAE长，,h;对生物被膜有抑制作用; 支原体、衣原体、军团菌引起的感染，对金黄色葡萄球菌、链球菌、幽门螺旋杆菌、沙眼衣原体 1.红霉素 2.罗红霉素:半衰期10-13h，0.15 bid，属中效药 3.阿奇霉素:半衰期长，25-30h，0.25-0.5qd，非典型病原体、流感嗜血杆菌、淋球菌有效淋球菌、衣原体性病及皮肤软组织感染 (四)氨基糖苷类 -特点:浓度依赖型，PAE长;抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌性抗生素;Gb、假单胞菌属、结核菌属、葡萄球菌属; 除尿路感染外，常与β-内酰胺类或大环内酯类抗生素联合应用 用法:iv gtt qd 不良反应:过敏反应;阻断神经肌肉接头，呼吸肌麻痹;肾毒性、耳毒性 一代:链霉素 二代:庆大霉素、妥布霉素 +三代:对G球菌?，奈替米星、依替米星、异帕米星 (五)林可霉素类 +克林霉素:G、厌氧菌，骨组织中浓度高，骨髓炎 (六)磺胺类 不良反应:肾毒性?大量补液或喝水 代表药 复方新诺明:嗜麦芽黄杆菌 磺胺嘧啶:奴卡菌 (七)糖肽类 用于MRSA(只对糖肽类敏感) 万古霉素类:去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺 +G菌;青霉素类、头孢一、二代(杀菌性抗生素)、 红霉素(大环内酯——抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成)、 克林霉素(林可霉素——抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成)、 泰能(碳青霉烯——杀菌性抗生素)、 万古霉素(万古霉素类——杀菌性抗生素，破坏细胞壁合成) -G菌:氨基糖甙类(代表药:庆大霉素，——抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成)、 头孢三代、 喹诺酮类(代表药:环丙沙星——抗菌药，抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制)、 泰能(碳青霉烯——杀菌性抗生素) 抗厌氧菌:青霉素、甲硝唑、克林霉素(林可霉素——抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成) 时间依赖型:ß-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素 浓度依赖型:喹诺酮类、氨基糖甙类 细菌耐药机制:?灭活酶 ?细菌膜通透性改变 ?抗生素主动泵出 ?靶位改变 ?生物膜的形成 细菌对ß-内酰胺类耐药机制 * ß-内酰胺酶:青霉素类、头孢类一、二代 * 超广谱β-内酰胺酶 * (extended-spectrum β-Lactamases，ESBLs ) * 染色体介导AmpC酶 * 金属酶:嗜麦芽黄杆菌(对泰能天然耐药) 耐药菌 ?耐青霉素肺炎链球菌(PRSP):青霉素结合蛋白与青霉素的亲和力及速率发生变化 ?产超广谱β-内酰胺酶(ESBL’s):所有青霉素和头孢菌素耐药，即使药敏对个别3代头孢敏感也不应使用;对碳青霉烯类敏感 ?耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA):不论药敏试验如何,均认为对头孢菌素等ß-内酰胺类耐药;对万古霉素、去甲万古霉素、替 考拉宁极少耐药 ?耐高浓度庆大霉素的肠球菌 (HLGRE):对阿米卡星、妥布霉素等氨基糖甙类耐药 ?耐万古霉素肠球菌(VRE) 十四.抗病毒药物的临床应用 分类:按作用机制分为四类: A:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIS) B:非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIS) C:蛋白水解抑制剂(PIS) D:融合抑制剂(FIS) A:本类药物主要有拉米夫定、司他夫定、地丹诺辛(DDI)和扎西他宾(DDC)。 [作用机制] 通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后 磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复 制受到抑制。 [临床应用] 早期用于治疗AIDS及其相关综合征，对治疗HIV阳性/AIDS有一定的效果，可降低死亡率及机会性感染率，但都不能治愈AIDS。 B:具体作用机制是通过与酶活性点附近的P66疏水区结合而抑制逆转录酶。