晚期卵巢上皮癌理想肿瘤细胞减灭术的界值探讨（可编辑）

晚期卵巢上皮癌理想肿瘤细胞减灭术的界值探讨（可编辑） 晚期卵巢上皮癌理想肿瘤细胞减灭术的界值探讨 1(75 分类号:R71 单位代码:10422 密级: 学 号: 20052303020 ?‖需办孽 硕士学位论文 专业学位 论文题目: 晚期卵巢上皮癌理想肿瘤细胞减灭术的 界值探讨 Advanced Ovarian EpithelialCancer:RedefinitionofThe of Cutoff-pointOptimalCytoreduction 合作 导 师 1 2012年4月1Fj 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导 下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人 承担。 论文作者签名: 』釜 j?々沁 日 期:乒竺生节 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留或向国家有关部门或机构送交论文的印刷件和电子版，允许论文被查阅 和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本 学位论文。 保密论文在解密后应遵守此规定 论文作者签名:!Z塑当&导师签名: (期: 山东大学硕士学位论文 目录 中文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(3 英文摘要„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(5 符号说明„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(7 前言„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„((8月? 舌„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(( 资料和方法„„„„„„„„„„„„„„„„„„(10 结果„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(12 讨论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(14 结论„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(20 附表„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(21 参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„28 文献综述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33 综述参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„((42 致 山东大学硕士学位论文 CONTENTS ChineseAbstract„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(„„„„„„„„„3 Abstract„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„((5 English SymbolicDescription„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„7 Preface„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„8 Informationand Methods„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„((1 Results„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(12 Discussion„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„((14 Conclusion„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„20 1 Appendix„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2 References„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(28 Review„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„(33 Review References„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„((42 Acknowledgement„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ „„„„„„„„„„„„„„45 2 山东大学硕士学位论文 晚期卵巢上皮癌理想肿瘤细胞减灭术的界值探讨 研究生:公衍民 专业:妇科肿瘤 导师:孑L北华教授 中文摘要 背景与目的:卵巢上皮癌初次手术治疗的彻底性，尤其是晚期卵巢上皮癌肿 瘤细胞减灭术后残余肿瘤大小是公认影响患者远期预后的重要因素;几十年以来 对理想肿瘤细胞减灭术后最大残余肿瘤直径的界值的定义还存在争议。本研究主 要目的在于?肿瘤细胞减灭术后最大残余直径等因素对晚期卵巢上皮癌患 者预后影响;?探讨理想肿瘤细胞减灭术的界值。 方法:回顾性分析2005年2月至2010年7月期间山东大学齐鲁医院妇科就 诊的卵巢癌患者，所有患者均为初次手术治疗，术前未给予新辅助化疗;术后病 理证实为卵巢上皮癌;手术病理分期为II―IV期;术后给予6―8周期以铂类为基 础的规范化联合化疗。根据患者肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤直径大小将入组患者 发、转移及生存情况。随访起点为患者在我院行卵巢癌肿瘤细胞减灭术当日起， 终点为患者死亡时问。应用SPSSl6(0统计软件包对随访结果进行统计学分析。 结果:共入组患者1 存率分别为89(4,、55(2,，中位生存时间为39个月。术后病理分型:卵巢上皮 分析显示肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤最大直径、手术病理分期以及诊断年龄均是 肿瘤分化程度以及病理类型对患者远期预后影响没有显著差异 P O(05 。术后 年生存率明显优于最大残余直径达到lcm以上者 C组+D组共94例，47(2, 65(3,VS 山东大学硕士学位论文 存率无明显统计学差异 66(1,VS VS 例 患者的3年生存率也无明显统计学差异 47(80441(0,，P -O(992 。随着 患者诊断年龄的增大和肿瘤期别的增高，患者远期生存率则显著降低。诊断年龄 者 79例，占39(7, 65(1,VS35(0,，P O(001 。 结论:FIGOII一?期卵巢上皮癌患者的诊断年龄、手术病理分期以及肿瘤细 胞减灭术后残余病灶大小均为影响患者远期预后的重要因素。对于首次手术治疗 患者，残余肿瘤直径大小对于预后相当重要，残余肿瘤最大直径 lcm的患者预 后优于?1cm患者。因此，理想肿瘤细胞减灭术应使残余病灶最大直径 1cm。 关键词:卵巢上皮癌;肿瘤细胞减灭术;理想肿瘤细胞减灭术;残余肿瘤; 预后。 4 山东火学硕:|二学位论文 Advanced OvarianCancer:RedefinitionofThe Epithelial of Cutoff-pointOptimalCytoreduction SpecialityGynecologicalOncology Yanmin PostgraduateGong Beihua SupervisorProf(Kong ABSTRACT sizeofresidual diseaseafter Background&Objective:Theprimarycytoreductive hasbeenknowntobe assocciatedwith of surgery obviously long-term prognosis withadvanced ovariancancer(Butoverthe few patients epithelial past decades，the isstillcontroversial(Themain of cutoff-pointof“optimal”cytoreduction objective this istoevaluatethe influenceof factorsin with study prognostic multiple patients advancedEOCand todiscusstheredefinition of“optimal”cytoreduction( Methods:Inthis 99 withadvanced retrospective，single―institutionstudy， 1patients Federationof andObstetrics EOC InternationalGynecology II―IV were stage selected tothe selection between and criteria:@treated accordingfollowing Feb，2005 Jul(2010forthefirsttimeinQilu of Hospitalshandonguniversity; @noneoadjuvant before chemotherapysurgical management; @postoperativepathologyproved ovarian with cancer;@FIGO epithelial stageII(IV; @treatedpostoperative combination foratleast1 tO platinum―basedadjuvant chemotherapycycle(According thesizeofresidual weredividedintofour visibleresidual disease，patients groups: no disease，visibleresidualdiseasewithdiameter 1cm(residualdiseasewith diameterbetween1 to2cmand residualdiseasewithdiameter 2cm(Withthe resultsandthe ofSPSS1 wasmadeand follow-up help 6(0， prognoticanalysis survivalrateswerecalculatedand different comparedamong groups Results:Ofthe199casesbetween22to87 and aged yearsold both median， average 58 overall survivalratewas55(2, andtheoverallmediansurvival years (the3-year timewas39months(Serous 46 themost cases，73(4, was adenocarcinoma 1 common with mucinous 1 pathologicaltype，compared adenocarcinoma 2cases， 5 山东大学硕士学位论文 1 other cases，1 survival indicates 0(6, andtypes 326(O, (Multivariableanalysis that of ofthe andthesizeofresidualdiseaseafter age diagnosis，thestage patients have three factorswhich primarycytoreductivesurgery P 0(05 areindependent onthe ofadvanced the significantimpact long―termprognosis EOC，while levelserumCA1 of and are 25，tumor not P preoperative gradepathologicaltypes tothe survival thesizeofresidual 0(05 (According disease， Kaplan―Meieranalysis，in asimilar survivalratewith A 56 B 49 each group cases andgroup cases had3-year other 66(1,VS(63(6,，P O(470 ，andgroupC 29cases andgroupD 65cases hadasimilar survivalratewitheach 3-year other 47(8,VS(4 1(O,， P 0(992 (Both Aand Bhada survivalratethaneither Cor group group superior3-year groupgroup Acombinedwith Balsohada D Jp 0(05 ，and survival group group superior3-year ratethan C combinedwith of group groupD 65(3,VS(43(3,，尸 0(05 (Inage onset，theof under60 hada survivalratethanthe grouppatients years superior3-year ofthoseover60 group years( andthesizeofresidualdiseaseafter Conclusion:Age，grade primarycytoreductive have on survivalof with surgerysignificant prognosticimpactlong-term patients ovariancancerofFIGO II―IV(Older have survival epithelial stage patientspoorer rate than ones(The canbedefinedas youger conceptof“optimal‘‘cytoreduction residualdiseasewith cutoff-diameterlessthan1 cm(Patientswhoreceived optimal havea outcomecontrastedwith whodidn’t( cytoreduction obviouslysuperior patients imal effortshouldbeusedtoachieve cytoreductive the goalof‘‘optimal‘’ cytoreduction( ovarian Keywords:Epithelialcancer;Cytoreductivesurgery;Optimal cytoreduction; Residual disease;Prognosis( 6 山东大学硕士学位论 文 符号说明 EOC ovariancancer epithelial FIGO InternationalFederationofGynecology and0bstetrics CRS cytoreductivesurgery CR remission complete PFS surviva progression??free RD residualdisease OS overa|ISUrviva optimalcytoreduction GOG GynecologicOncologyGroup OCCC OvarianclearcelIcarcinoma 山东大学硕士学位论文 (^上(―J- 刖吾 卵巢是全身各脏器原发恶性肿瘤病理类型最多的器官，卵巢上皮癌 ovarian Epithelialcancer，EOC 约占卵巢恶性肿瘤的85,一90,，死亡率位 居妇科三大恶性肿瘤之首，发病率居女性肿瘤第八位，全世界每年有超过200，000 名新发患者，每年因EOC死亡人数超过140，0001。 of and 国际妇产科联盟 InternationalFederation Gyneco]ogy 期别越早远期预后越好，Ia,Ib期分化好的EOC患者治愈率可达90,以上2。但不幸 的是，由于卵巢位于盆腔深部，早期临床表现常不明显，早期诊断相对困难， 70,一80,的患者明确诊断时已有明确的腹腔病灶或其它远处转移 III一?期 3， 只有不到30,患者就诊时病灶未超出盆腔 I―II期 ;也有学者主张除I期外所 有EOC患者均为晚期。晚期EOC的规范治疗包括卵巢肿瘤细胞减灭术 Cytoreductivesurgery，CRS 和以铂类及紫杉醇为基础的术后辅助化疗4， remi SSion，CR ，但其 中绝大多数仍 治疗后多数可以达到完全缓解 Complere survival 仅为18个月 将复发，中位无进展生存时问 PFS，progression―free j，只有约20,一25,治疗有效的患者可以获得长期生存6。FIGO手术病理分期之外， 首次肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤 Residualdisease 最大直径、 肿瘤分级、患 者诊断年龄、术后化学治疗敏感性等因素也可能与晚期EOC的预 后有关。其中肿 1 瘤细胞减灭术后残留病灶最大直径被普遍认为与患者总体生存率 Overal surviva]，OS 呈负相关j，即初次手术后残余肿瘤直径越小远期预后越好，残 余肿瘤直径也是诸多影响EOC患者预后的因素当中唯一可以受妇科肿瘤医师控制 的因素，因此如何在EOC患者初次手术治疗时，通过最大范围手术切除达到理想 的肿瘤减灭目的也就显得尤为重要，但在过去数十年，理想肿瘤细胞减灭术 optima]cytoreduction 的定义一直存在争议。 上世纪七十年代，比较公认的理想肿瘤细胞减灭术的界值是CRS后残余肿瘤 直径?2cmH9;八十年代妇科肿瘤学组 GOG，GynecologiCOnco]ogyGroup 提 议将理想肿瘤细胞减灭术界值为CRS后残余肿瘤直径 3cm“’;九十年代Hoskins 等对643 歹0晚期EOC患者研究发现CRS术后残余肿瘤直径控制在2cm以下的患者术 后生存率明显高于残余肿瘤直径达2cm以上者，并认为残余肿瘤直径?lcm为理想 山东大学硕士学位论文 胞减灭术吼?;近十余年来，Alberts等12、Deraco等13及Ei senkop 等14的研究发现 CRS术后无肉眼可见残余肿瘤病灶患者中位生存时间明显长于肉眼可见残余肿瘤 患者，并倾向于认为理想肿瘤细胞减灭术应定义为无肉眼可见残余肿瘤病灶，也 即为完全肿瘤细胞减灭术 Completecytoreductivesurgery 。EOC理想肿瘤细 胞减灭术的定义目前仍然没有达成共识，很多研究仍各自采用不同标准b，16。 目前认为CRS对晚期EOC治疗的意义不仅在于减少肿瘤负荷，更重要的是可以 增强CRS术后化疗的疗效，其理论基础主要有:?较大体积肿瘤内血液供应较差， 肿瘤内局部常难达到理想的化疗药物浓度;?手术使肿瘤体积缩小可以使更多的 肿瘤细胞进入增值阶段，有利于化疗药物作用1。。 针对上述关于理想肿瘤细胞减灭术残余肿瘤直径界值的争议，为明确首次行 CRS的晚期EOC患者残余肿瘤直径大小不同与生存率的关系，本文通过回顾分析对 于在山东大学齐鲁医院行CRS治疗的FIGOII一?期共199例患者，这些患者均为初 次就诊，通过术后随访及分析其远期生存情况，进而探讨晚期EOC患者预后相关 因素及理想肿瘤细胞减灭术的“理想界值”的定义。 就诊;?均为初次手术治疗，术前未给予新辅助化疗;?术后病理证实为卵巢上 皮癌;?手术病理分期为II一?期;?术后给予6-8周期以铂类为基础的规范化 联合化疗。 2(2一般资料 按上述标准，共选出患者236例，其中我院手术治疗后失访37例 15(68, ; 取得完整随访资料的患者有199例，年龄22―87岁不等，平均年龄及中位年龄均 腺癌21例 10(6, 、其它病理类型32例 16(0, ;肿瘤分期:II期18例，III 期179例，?期仅2例。 2(3分组方法 2(3(1对上述199例患者进行分组，根据肿瘤细胞减灭术后残余肿瘤最大直径大 小分为A、B、C、D四组:A组无肉眼可见残余肿瘤，共56例，平均58(25岁， 中位年龄57岁，其中卵巢上皮浆液性腺癌36例、粘液性腺癌8例、其它病理类 型12例;B组有肉眼可见残余肿瘤且最大直径 lcm，共49例，平均54(84岁， 中位年龄55岁，其中卵巢上皮浆液性腺癌36例、粘液性腺癌6例、其它病理类 型7例;C组残余肿瘤最大直径位于1-2cm之间，共29例，平均56(76岁，中 位年龄57岁，其中卵巢上皮浆液性腺癌21例、粘液性腺癌2例、其它病理类型 6例;D组残余肿瘤最大直径 2cm，共65例，平均58(76岁，中位年龄59岁， 其中卵巢上皮浆液性腺癌53例、粘液性腺癌5例、其它病理类型7例。四组患 者在年龄分布、术前血清CAl25水平、病理组成类型及肿瘤的分级与分期等方面 均无显著性差异 见附表1，乃0(05 。 2(3(2将A、B两组合并为残余肿瘤直径 1CIll组，将C、D两组合并为残余肿瘤 直径?lcm组，两组在年龄分布、术前血清CAl25水平及病理类型构成等方面无 显著统计学差异 见附表1，乃0(05 。 山东大学硕士学位论文 岁组 2组，79例 ，两组在CRS术后残余肿瘤直径是否 1cm及肿瘤分期方面 无显著统计学差异 见附表1，,:50(05 。俩组患者的手术病理分期构成也无显 著统计学差异 见附表2，侈0(05 2(4治疗方法 根据入院病人的具体病情及盆腔肿瘤影像学特点，进行充分 的术前准备后， 行开腹或腹腔镜探查术，术中冰冻快速病理诊断为卵巢上皮癌，行肿瘤细胞减灭 术，术后常规病理结果与术中快速病理相符，并给予以铂类为基础的联合化疗。 2(5疗效及随访 术后对患者进行随访，随访起点为患者在我院行CRS治疗当日起，终点为患 者死亡时间，分别观察术后无肉眼可见肿瘤组 A组 、肉眼可见残余肿瘤直径 的生存情况。 2(6数据分析 采用SPSSl6(0统计软件包对本次研究所取得的所有数据进行分析，尸 0(05 为有显著性差异，有统计学意义。 山东大学硕士学位论文 结果 在完善术前准备后，199例患者均接受卵巢癌肿瘤细胞减灭术，术后对病人 进行严密的随访，随访截止同期为2011年12月30日，随访时间2至80个月， 平均为32-33个月。其中死亡92例，死亡病例中位存活时间23个月 2―69个月 。 3(1入组患者预后多因素Cox回归分析 水平、病理类型、肿瘤分化程度、分期及肿瘤细胞减灭术后残余病灶大小 A、B、 C、D组 六个变量对患者生存时间的影响，其中不同年龄、肿瘤 分期以及残余 se，P O(1 对生存时I司的影响具有统计学意义，三者均 肿瘤最大直径 stepwi 是影响晚期卵巢上皮癌患者远期生存的独立影响因素 见附表3 ;术前CAl25 水平、肿瘤分化程度以及病理类型均不是患者远期生存的独立影响因素。由于回 归系数13均为正值，可提示更大的年龄、更大的残余肿瘤直径及更高的期别是患 者死亡的危险因素，III一?期患者的死亡风险是II期患者的3(017倍。 3(2组间生存率比较 3(2(1记录所有患者的生存时间，无肉眼可见残余肿瘤患者 A 组 共56例，有 例复发死亡 38(8, ;残余肿瘤直径卜2cm患者 C组 共29例，有15例复发 CRS术后残余肿瘤直径逐渐增大，远期生存率及中位生存时间均逐渐下降，其中 A组与B组的术后1―5年生存率间无显著统计学差异 户0(470 ，C组与D组的 组与C组以及B组与D组之间术后1―5年生存率有显著统计学差异 P O(05 见附表4 。A、B、c、D四组Kaplan―Meier生存率变化曲线见附图1。 亡 41(0, ;残余肿瘤直径?1 分析，得Y -O(001， lcm组与?lcm组问术后卜3年生存率有显著差异 见附 山东大学硕士学位论文 化曲线见附图2。 3(2(3按珍断年龄将199例患者分为年龄 60岁组 1组 共120例，有40例 Kaplan―Meier生存率变化曲线见附图3。 著差异 见附表7 。Kaplan-Meier生存率变化曲线见附图4。 山东大学硕士学位论文 讨论 1(肿瘤细胞减灭术 1(1肿瘤细胞减灭术 CRS 的发展 CRS是指手术治疗卵巢恶性肿瘤 FIGOII期以上 时，尽可能切除肿瘤组 织以达到理想肿瘤减灭效果，从而利术后辅助化疗达到长期缓解甚至根治的目 的。手术范围包括全子宫、双附件、阑尾、大网膜及其他上腹部、腹膜后转移病 灶，部分晚期患者须包括膀胱、肠道及其他脏器部分切除术。 肿瘤组织可以提高术后放疗敏感性18;1973年Hudson首先通过直肠一乙状结肠切 除，从而达到完整切除盆腔病灶的目的19，约50,的晚期EOC患者须扩大至此范 围才能达到完整肿瘤切除坐’，这需要手术医师掌握结直肠吻合术，但过大范围的 脏器切除又伴随围手术期及手术后死亡率上升引;CRS效果与晚期EOC预后呈负 研究发现，当CRS术后残余肿瘤直径不超过1(5cm的患者中，患者中位生存时间 随直径缩小而延长州。在过去的几十年，大量研究认为理想肿瘤细胞减灭术可以 改善EOC患者远期生存，但是关于理想肿瘤细胞减灭术的“理想”定义却一直存 在争议，较为普遍的观点是CRS后残余肿瘤直径大小的界值 Cutoff 在卜2cm吼 1(2理想肿瘤细胞减灭术定义探讨 理想肿瘤细胞减灭术关于CRS后残余肿瘤直径的界定在上世纪七十年代比 研究发现CRS术后残余肿瘤直径?2cm的患者术后生存率明显高于残余肿瘤直径 2cm者，其中残余肿瘤直径?1Cm为理想肿瘤细胞减灭术，残余肿瘤直径在卜2cm 之间称为亚理想肿瘤细胞减灭术9‘?;近十余年来，国外较多 学者研究发现CRS 术后无肉眼可见残余肿瘤病灶患者中位生存时间明显长于肉眼可见残余肿瘤患 者，并倾向于将理想肿瘤细胞减灭术应定义为无肉眼可见残余肿瘤病灶，也即为 完全肿瘤细胞减灭术，而残余肿瘤直径在0(1―1cm之间称为亚理想肿瘤细胞减灭 术比‘14。EOC理想肿瘤细胞减灭术的定义目前仍然没有达成共识，很多研究仍各 自采用不同标准h1?。依据上述国外研究进展，本文按2cm、lcm、无残余肿瘤三 14 统计学差异;本文通过对199例FIGOII一?期EOC患者按术后残余直径分组比 较分析发现，残余肿瘤1-2cm的患者中位生存时间及术后3年生存率与 1cm患 者均有显著差异，但与 2cm患者没有显著差异。因此，理想肿瘤细胞减灭术界 值选取残余肿瘤直径 2cm是不准确的;选取残余肿瘤直径 1cm，而残余肿瘤 直径1-2cm定义为亚理想肿瘤细胞减灭术也是不准确的。目前国内一些研究EOC 患者生存分析的文献仍以2cm分界水平进行晚期EOC的生存分析的研究，这是不 恰当的，应在以后的研究当中予以修正。 1(2(2lcm与无残余水平 国外大量研究及本文均认为初次手术治疗残余肿瘤直径是否控制在1cm以 内重要的预后影响因素。本文通过对105例残余肿瘤直径 lcm患者按有无肉眼 可见残余肿瘤分组比较分析发现，无肉眼残余肿瘤患者中位生存时间和术后3 v(S 年生存率均高于肉眼可见残余肿瘤直径 1CIII患者 6939个月;66(1,v(S 63(6, ，但尚未达到统计学差异。作者认为对于FIGOII―IV期EOC患者，初次手 术治疗应尽量将转移肿瘤病灶切除干净，如有术中出血过多或者转移病灶完整切 除困难等情况，尽量使残余肿瘤直径降至1cm以下，以达到理想肿瘤减灭目的， 改善患者预后。 1(3影响预后理论基础 1(3(1绝大多说抗肿瘤药物都是针对增殖期的细胞，铂类通过对DNA的损伤反 应，引起G:期细胞周期组织和凋亡实现抗肿瘤作用羔5;紫杉醇通过促进微管蛋白 聚合、稳定，抑制肿瘤细胞有丝分裂，从而达到抗肿瘤作用圳。肿瘤细胞减灭术 通过手术切除使肿瘤体积缩小，根据Gomperts的肿瘤细胞生长曲线 cell Gompertziangrowthcurve ，肿瘤细胞增长率随体积增大而呈指数下降， 肿瘤细胞团体积越小，进入增值阶段的肿瘤细胞越多，生长分数 growth 27。 fractiOn 越高，肿瘤对化学治疗也就更为敏感25 1(3(2较大体积肿瘤内部血液供应较差，其内部无法达到较理想的化疗药物浓 山东大学硕士学位论文 度，手术切除大部分肿瘤将会改善残余病灶局部的药物供给17。 1(4对预后改善的争议 虽然目前大量研究认为，通过最大范围肿瘤细胞减灭术达到最小残余肿瘤直 径可以明显改善晚期EOC患者的远期生存率，但是仍有部分学者认为初始治疗 时，更小范围的晚期病灶比更广泛的手术切除范围对提高远期生存更为重要，理 I c一?期EOC患者的回顾性研究发现，理想肿瘤细胞减灭术对术中探查转移病灶 范围较小患者无进展生存时间的改善更为明显旧。为明确治疗前肿瘤负荷与手术 肿瘤减灭效果对晚期EOC患者生存的影响，还需要更多医学中心的共同合作。 2(关于化疗 近几十年来，在CRS不断发展的同时，关于术后辅助化疗的研究也在不 断进展，1976年Witshaw等的研究证实了顺铂治疗卵巢癌的有效性翊，开创了以 铂类为基础的联合化疗的新时代;九十年代末，大量研究发现紫杉醇代替环磷酰 胺与顺铂联合化疗可以改善EOC患者的远期预后29i”。肿瘤细 胞减灭术及术后给 予以铂类为基础的系统性联合化疗也被广泛接受为晚期EOC的标准化治疗方案 EOC是一种具有高度化疗敏感性的恶性肿瘤，但经CRS及静脉给药化疗，5 等提出，与静脉全身用药相比，腹腔灌注给药 IPEC，i toneal ntraperi o chemotherapy 可以显著提高腹腔内局部药物浓度332006年，GOGIII期临床试 验发现，一线手术治疗后，腹腔、静脉联合给药治疗EOC患者中位生存时间比完 全静脉化疗患者提高16个月 5(6v(S(49(7 ，中位无进展生 存时间提高5 个月 23(8v(S(18(3 ，但消化道症状等毒副作用相应增加，整体复发率未得 到明显改善。1。因此，为进一步改善EOC患者预后，更为有效的化疗方案和给药 方法、剂量仍将是EOC治疗的研究热点和重点。 3(其它预后相关因素 3(1诊断年龄 目前国内外大量研究认为EOC患者诊断年龄是影响远期预后的因素之一。一 般来说，患者越年轻，肿瘤分化也越好。Duska等通过对生育期EOC患者研究发 16 山东大学硕士学位论文 患者研究发现，?40岁患者手术治疗达到理想肿瘤减灭效果的比率显著高于 40岁患者36，这可能与年龄较大患者无法耐受完成理想肿瘤细胞减灭术所需要更 治疗缓解后复发的相对危险度是 60岁患者的1(57倍。7。本文通过对199例FIGO I卜?期EOC患者的回顾性研究发现，?60岁与 60岁患者相比，CRS达到理想 肿瘤减灭效果的比率没有显著差异，同CRS残余肿瘤直径一样，诊断年龄也与 EOC患者中位生存时间及生存率呈负相关。 3(2病理类型 尽管全世界很多学者针对EOC预后相关因素进行了大量研究，但不同的病理 clearce]l 类型，尤其是透明细胞癌 Ovarian 回顾性研究发现，肿瘤病理组织学类型不是预后的独立影响因素3“;而同年 期EOC患者中，与其他病理类型相比，OCCC患者对铂类为基础的化疗反应率更 低，预后更差州’，这种差异可能与OCCC独特的生物学表型有关引;2008年Chan 等研究665例I―II期EOC患者发现不同病理组织类型患者预后无显著差异37。 腺癌21例 10(6, 、其它病理类型32例 16(0,，包括OCCC2例 ，Cox变量 分析所得结果显示，病理类型不是晚期EOC患者预后独立影响因素 P O(05 ， 其中OCCC仅有2例，与国外学者的研究相比样本量不足，为进一步明确OCCC 与其它病理类型远期预后的差别，还需要更大样本量的研究。 3(3血清CAl25 癌抗原 cancer 性表达的高分子量糖蛋白业，由Bast等。1首次检测出近30年来，已经成为全世 界应用最广泛的卵巢上皮肿瘤标记物，超过83,的EOC患者血清CAl25 35u,mL州。 有研究发现病理类型EOC患者治疗前血清CA】25水平有所不同:浆液性腺癌最高， 粘液性腺癌最低，子宫内膜样癌及透明细胞癌位于两者之间托 盯。国外Gi]ani 山东大学硕士学位论文 等研究发现术前血清CAl25水平与CRS的彻底性，即达到理想肿瘤细胞减灭术的 比例之间没有必然联系48，但国内外大部分关于EOC患者预后的文献都未将术前 血清CAl25水平列入研究变量，本文通过对199例FIGOII―IV期EOC患者研究认 为术前血清CAl25水平是否高于600u,mL并不是晚期EOC患者预后的独立影响因 素 P20(05 。 根据目前已有研究结果，CAl25更重要的价值在于监测EOC患者治疗前后的 例行二次探查术 SLL，Second 以中位数水平为界值 患者与 12u,mL患者相比中位生存期显著延长 5(8 0 v(s3(7年 49Rocconi等2009年通过对262例FIGOII―IV期EOC患者研究发 现，肿瘤细胞减灭术后给予铂类为基础的化疗，化疗?3个周期血清CAl25降至 正常范围 ?35u,mL 的患者与化疗3个周期未降至正常范围者相比，中位无进 v(S 展生存时间 19 6个月 以及中位生存期 48v(s27个月 均显著提高瓢’。 ofdifferentiation 3(4肿瘤分化程度 Degree 与其它恶性肿瘤一样，EOC根据其分化程度的差异分为I级、1I级、III级， I级为高分化，属于低度恶性;II级为中分化，属于中度恶性;III级为低分化， 属于高度恶性。肿瘤的分级 Grade 对治疗和判断预后均有一定的意义，EOC 分级对于远期预后影响还存在争议。 对于FIGO I期和II期EOC患者，肿瘤分级是预后独立影响因素，Vergote 等2001年对1545例FiGOI期EOC患者的回顾性研究发现，肿瘤分化程度是影 响复发及远期预后的最重要的因素，随着肿瘤分化程度降低，患 者远期生存率逐 渐下降51;Chan等2008年对506例FIGOI―II期EOC患者的研究也得到相类似 的结果。?。但对于预后较差的晚期EOC患者，目前许多国外研究认为肿瘤分级可 2074例EOC患者研究发现不同肿瘤分化程度的患者对铂类为基础的化疗方案的 治疗反应没有显著统计学差异箱。 4(本研究的不足 4(1肿瘤分级 18 山东大学硕士学位论文 本研究的199例患者，其中有44例 22(1, 术后常规病理结果未肿瘤 分化程度，且明确为高分化肿瘤患者仅有9例 4(5, ，为进一步明确肿瘤分化 程度对晚期患者预后的影响，条件允许建议加强肿瘤妇科与病理科的合作，进一 步明确肿瘤分级，并加大研究样本的数量，完善研究结果。 4(2手术病理分期 国内外大量研究表明，EOC患者的手术病理分期是影响患者远期预后最重要 的因素，根据卵巢癌FIG02009新分期标准，本研究的199例患者中II期18例， III期179例，而?期患者仅2例，由于手术记录的详实性差异及术中有无清扫腹 膜后淋巴结等问题，也未能完全将患者具体分为Ilia、IIIb、IIIc期。在以后的研 究工作中，应尽量完善手术患者的分期资料，条件允许的情况下增加入组的?期 患者数量，完善研究结果。 4(3随访 由于相当一部分患者手术后于外院接受辅助化疗，患者化疗的给药方法、有 效性及化疗后复发后治疗情况等资料无法完整获得，包括患者术后血清CAl25 降至『F常范围所用的化疗疗程，患者以铂类为基础的一线化疗后无进展生存期， 患者复发后二、三线化疗方案，以及患者术后腹腔灌注化疗的疗程数等;这要求 妇科肿瘤工作者在完成临床一线同时应加强术后患者的随访工作，注意随访的细 致和完善。目前EOC患者术后随访时间间隔为1年，过长的周期也增加了患者的 失访率，条件允许建议缩短患者随访周期，尤其是加强术后1年患者的随访。 19 山东大学硕士学位论文 结论 卵巢上皮癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。晚期患者 FIGOII,1V期 远期 生存率受诊断年龄、手术病理分期和CRS术后残余病灶大小等因素影?向。 1(残余病灶最大直径 lcnl患者预后显著优于?lcm患者，理想肿瘤细胞减 灭术的界值应选定为残余病灶最大直径 lcm。 2(诊断年龄 60岁组中位生存时间与术后3年生存率显著优于?60岁组。 山东大学硕士学位论文 附表 附表1 无残余组 lcm组 1-2cm组 2cm组 P值 年龄 岁 58(2S4-12(7254(84?10(4456(76?9(6358(76盎10(810(593 56(66?11(78 5814 ?9(62 0(336 年龄 组 60箩 66 54 0(436 ?60岁 39 40 FtGO分期lI 8 5 2 3 0(300 III―IV 48 44 27 62 II lr 5 O(083 III(IV 92 89 术前CAl25?600 38 23蔓一 14 32 0(099 u,m1 600 18 26 15 33 ?600 6l 46 0(196 600 44 48 病理类型 浆液性 36 36 21 S3 O(471 粘液性 8 6 2 5 其它 12 7 6 7 浆液性 72 74 0(236 粘液性 14 7 其它 19 13 病理分级 泰羽确 18 。 9 S 12 0(190 蔓 高分化 3 3 3 O 中分化 4 8 4 7 低分化 31 29 17 46 未明确 27 17 O(425 高分化 6 3 i 蠹j 中分化 12 11 低分化 60 63 附表1199例患者分为无肉眼可见残余肿瘤患者 A组 、肉眼可 见残余肿瘤 组 ，各组之间在年龄结构、手术病理分期、术前CAl25水平、 病理类型构成和 肿瘤分化程度方面均无明显统计学差异，P 0(05。 附表2 60岁 ?60岁 P值 ?期 14 4 0(112 ?(?期 106 75 附表2 60岁组患者与?60岁组患者手术病理分期的构成比无显著统计学差 异。 21 J东大学硕士学位论文 附表3 181例患者预后多因素Cox回归分析 逐步法，Q o(1 变量 回归系数B 标准误SE《剐 WaIdX2 P值 RR RR95,C1 年 龄 0(037 0(011 王O(787 0D01王(038 一015，1(061 残余病灶 0(247 0(085 8(397 0(004 1(281 1，083，1(514 舯瘤分期 1(104 0(590 3(SOl &0613(017 《0(949，9(590 水平、病理类型、肿瘤分化程度、分期及肿瘤细胞减灭术后残余病灶大小六个变 量对患者生存时I'DJ的影响，其中年龄、肿瘤分期以及残余肿 瘤最大直径 患者的死亡风险是II期患者的3(017倍。 附表4 ABCD四组生存率K(M模型Pairwise Cornparisons 组 例 死 Ran成 对 Pairwise 比较P 中位生存时 生存率 Log 别 数 亡 间 95,C1 值 1短 3年 5经 A 8 C D A 56 24 0(94 69 39，99 0(66 0(574 0(4700(0280(006 6 1 8 49 19 0(93 0(63 39 36，42 0(460 0(470 0(0450(025 9 6 C 29 15 0(82 0(478 36 30，41 0(319 0(0280(045 0(992 8 D 65 34 O(83 0(4l O(342 26 18，36 0(0060(025O(992 _ 1 0 附表4 径逐渐增大，远期生存率及中位生存时间均逐渐下降，其中A组与B组的术后 1-5年生存率间无显著统计学差异 P:-O(470 ，C组与D组的术后卜5年生存率 与D组之间术后卜5年生存率有显著统计学差异 P O(05 。 附表5 A+B与C+D两合并组问生存率K―M模型OverallComparisons 组别 例数 死亡 中位生存时间 95,CI 生存率 1年 3年 5年 A+B105 43 65 38(92 0(9430(653 0(530 C+D94 49 32 23(41? 0(8400。433 0(339 1 99 92 0(894 Total 39 28(50 0(552 0(446 LoQ―Rank，X2:1 (232，P 0(001 附表5以lcm水平作为理想肿瘤细胞减灭术的界值，残余肿瘤直径 1cm组患者 A+B组 术后生存率明显优于残余肿瘤直径?1Cm组患者 C+D组 ，胆0(001。 山东大学硕士学位论文 附表6 诊断年龄分组间生存率K(M模型Overall Cornparisons 组别 例数 死亡 中位生存时间 95,CI 生存率 1年 _3年 5年 60岁组120 42 65 34(96 0(9330(669 0(535 曩 。 ,60岁组79 50 25 20(?0 0(8350(368 O(:320 TOtaI 199 92 39 28(50 0(8940(552 0(446 2 16(724，P O(000 Log(Rank，x 优于?60岁组患者，P -0(000。 附表7 手术病理分期组间生存率K―M模型OverallComparisons 组别 例数 死亡 中位生存时间 95,C1 生存率 1年 3年 5年 ?期 1 8 ( 0(786 ?一?期 181| 89 38 30(46 0(8840(522 O(418 Total1 99 92 39 28(50 0(8940(552 0(446 2 5(964，P 0(015 Log―Rank，x 优于III―IV期患者，户0(015。 23 山 东大学硕士学位论文 ABCD州纽生存率|Ill线网 4 。髦 ?嘲 ，如，前 m 玎S 。，墨二+。?+ n 屯0卜二屯0仁暑 钳嚏九?五唆?撕m ((弘正m七 丽?朗憾S等等 牛存时fjlJ 附图1无肉眼可见残余肿瘤患者 A组 、肉眼可见残余肿瘤 lcm患者 B组 、 生存率曲线变化如图:其中A组与B组的生存率间无显著统计学差异 户0(470 ， 组以及B组与D组之间生存率有显著统计学差异 P O(05 。 24 山东大学硕士学位论文 SurvivaIFunctions 辫您强文 J’O一1CITl (，’1(Cm -F-O-1 cm―censored +1(cm―censored 化存财朗 附图2以1cmTJ (平作为理想肿瘤细胞减灭术的界值，残余肿瘤直径 ]cm组患者 山东大学硕士学位论文 SurvivaIFunctions 识&々‘ m (，、一60嚣 ??，一160(穆 0(60夥(censored +60(参(censored