软胶囊研制手册

软胶囊研制 ―――从配方到产品中试 一般将药物分为如下几类： 高 低 溶Class1 Class3 高 解性 低 Class2 Class4 Class1: 例如：diltiazem Class2: 例如：尼非地平 Class3: 例如：胰岛素 Class4: 例如：紫杉醇 对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。 效果排列如下：NANODAS?EMDAS?软胶囊＝SOLDAS?粉末状固体物质 对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透 性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。 软胶囊填充液（药液）的类型： 1． 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液 2． 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体 3． 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物 的粒度应小于80目。 文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physican's Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站） , 1．甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N －二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基异 山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether） 2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二 醇。 3．常用量：5％～25％ 4．实验设计溶解度筛选时：25％，10％，5％，1％。 , ： 1．有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。 HLB：1～3 消泡剂 HLB：3～6 W/O型乳化剂 HLB：7～9 润湿剂 HLB：8～18 O/W乳化剂 HLB：15～18 增溶剂 2．亲水性表活剂（用量0～25％）：HLB值大于10 大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂 在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而 不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在1～5％。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触 时，所生成微乳颗粒直径应约为5～50毫微米。 常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。 3．亲油性表活剂（用量5～30％）：HLB值小于10 亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用 度提高。 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完 全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。 常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值 具有加合性。 例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算： HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb) , 1． Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol－6 glycerides） 2． Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol－6 glycerides) 3． Labrasol （Cprylocaproyl macrogol－8 glycerides） 4． Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate） 5． Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl－6 dioleate） 以上产品由Gattefosse提供。 , 1．长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合 液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％ b) 维生素E 用量：0.001～0.05％ c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％ d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％ 2．配方中抗氧化剂用量的优化： 如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油 脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后 将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40?和75％RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的测定含量和降解产物的变 化，同时测定其物理变化。 ???举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的 稳定性实验：40?和75％RH 稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01％和0.03％抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02％时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论： 根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。 , 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。 常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.015～0.2％ 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.01～0.02％ 3.苯甲酸钠 常用量：0.02～0.5％ 3070 1． 长链脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP>5） 外,大多数中等脂溶性药物(logP<4)首先从长链脂肪酸甘油酯中释放出来,然后经胃肠道 吸收,而不是由淋巴管吸收. 2． 中长链脂肪酸(C8~C12)及其甘油酯在肝门吸收入血,因此药物以中长链脂肪酸及其甘油 酯为溶液,其生物利用度高于用长链脂肪酸系统为溶液.这可能与中长链脂肪酸的极性和 通透性高于长链脂肪酸有关.因为脂类的高极性会导致其油水分配系数降低.油/水分配系 数降低则加速药物释放至胃肠液中而被吸收入血. 3． 油类在胃肠道内的可消化性与药物的生物利用度有关.任何可消化的油类系统最终都能 生成乳滴而加速药物的吸收.若用脂肪酸作为配方中的药物溶剂,碳链越长,则对药物生物 利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0. 4． 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显 的增加效果. 5． 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被 吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油 三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油 酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质. 6． 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定. C12.0 C14.0 C16.0 C18.0 C18.1 C18.2 C18.3 C20.0 豆油 0.1 0.2 10 4 25.0 52.0 7.4 0.3 玉米油 0 0.6 14 2.3 30.0 50.0 1.6 0.3 橄榄油 0 0 12 2.3 72.0 11.0 0.7 0.4 棉籽油 0.4 0.8 23 2.4 21.0 49.0 1.4 0.2 花生油 0.1 0.5 10.7 2.7 49.0 29.0 0.8 1.2 葵花油 0 0.1 5.8 6.3 33.0 52.0 0.3 0.6 可可油 47.0 15.8 90 2.4 6.6 1.8 0 1.0 棕榈油 0.2 1.1 41.5 4.3 43.3 8.4 0.3 0.3 菜籽油 0 0 4.5 1.2 54.0 23.0 10.0 0.8 , 为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠 液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方 的5％～15％。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然 后挥发。 PH 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选 择的标准： 1. 安全适用于人用 2. 尽量选用药典辅料 3. 每批之间质量要恒定 4. 严格按标准检查 5. 严格控制杂质 6. 易于生产，易于放大 7. 与明胶有相容性 , 常规法 将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37?下连续搅拌或 振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶 液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。 , 简化常规法 将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇24～48小时， 然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。 , 加速法 将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤 后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用 HPLC。 在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。 对于含有体积百分比为f的共溶剂体系： logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCw Cs=药物在混合溶液中的溶解度 F＝共溶剂的容量百分比 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 Cw＝药物在水中的溶解度 根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选 进程，但理论处方还要由实验来证明。 如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还 可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度： logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03） 若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式： 经验公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]} Cs＝药物的预想剂量（mg/ml） Cw＝药物在水中的溶解度 F＝不同共溶剂在配方中的百分比 N＝共溶剂的数目 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 举例略 1． 最大载药量 2． 药液的分散性 3． 药液中的油脂的性质和用量 4． 表活剂的性质 5． 药物的释放速率 , UV 只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。 , HPLC 观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯 仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依 据。 1． 药物和辅料的理化性质 2． 药物的药动学和药效学 3． 生产的可能性 4． 价格的可接受性 5． 易于注册 , 药物的物理特性 1． 药物的溶解度 ? 在植物油中的溶解度 ? 在矿物油中的溶解度 ? 在中链甘油三酯中的溶解度 ? 在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度 ? 在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度 ? 在0.1N HCl（pH1～2）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 ? 在助溶剂中的溶解度 测定药物溶解度的温度： ? 4?――所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 ? 37?――所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 ? 室温（20～25?）――分析测定的依据 2． 药物的多晶型 3． 粒度分布 4． 疏松密度和压紧密度 5． 熔点 6． 晶型 7． 分配系数 8． 解离常数（pKa） 9． 潮解性 10．挥发性 , 化学特性 1． 药物的鉴别 ? 红外 ? 紫外 ? TLC ? 热分析（DSC） ? 折光系数 2． 含量测定（UV和HPLC） 3． 异构体测定 4． 杂质分析 , 破坏性试验（固态和液态） 1． 温度 2． 酸（盐酸） 3． 碱（氢氧化钠） 4． 光（UV） 5． 湿度 6． 氧（H O） 22 , 软胶囊油质药液的成分组成： 脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。 , 油质填充药液的物理性质 1． 粘度不能太高，要保证药液在35?时易于流动（生产时易泵出） 2． 含水量不能过高（最佳为3～4％） 3． 密度（用于脱气控制的指标） 4． PH（范围在3.0～7.5） 5． 药物的均匀性 , 软胶囊中药物溶媒的选择 1． 常用与水不溶性的油类 ?精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下： a) 分馏的可可油（Migylol812和813） b) 纯化的花生油 花生油在10?左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。 c) 大豆油 大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中链脂肪 酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效 果。 d) 玉米油 e) 向日葵子油 f) 橄榄油 g) 棕榈油 h) 菜籽油 i) 芝麻油 j) 棉籽油 k) 蓖麻油 l) 薄荷油 ?中级脂肪酸甘油酯 常用的合成油： 中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。 ?脂肪酸 常用的脂肪酸： a）油酸 b）亚麻酸 c）亚油酸 d）硬脂酸（18C） e）月桂酸（12C） f）棕榈酸（16C） g）葵酸 h）辛酸 常用的脂肪酸首选油酸。 ?矿物油 油的选择主要取决于药物在油中的溶解度 2． 与水互溶的溶媒 聚乙二醇（PEG200~600） 丙二醇（PG） 乙醇（99.5％） 甘油 非离子表面活性剂 , 油类和表活剂在配方中的常用浓度 能消化的油 10～90％ 20～60％ 25～45％ 亲水性表活剂 10～60％ 25～60％ 30～45％ 亲油性表活剂 5～60％ 10～45％ 20～40％ 这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消 除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表 活剂，也能增加药物的生物利用度。 因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用 度的影响和生产成本。 , 二次方程模型 logS＝ß1X1+ß2X2+ß3X3+ß4X4+ß5X5+ß6X6+α S＝药物在混合液中的溶解度 X1=溶剂1的容积百分比 X2=溶剂2的容积百分比 X3=溶剂3的容积百分比 X4=溶剂1和溶剂2的相互作用 X5=溶剂1和溶剂3的相互作用 X6=溶剂2和溶剂3的相互作用 ß=回归系数 α=随机误差 计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算 , 计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。 Po/w＝药物在油中的浓度/药物在水中的浓度 测定方法： 将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为 Po/w＝（C-Cw）/Cw BHPLC 由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K'）呈线性关系： logP＝alogk'＋c k'＝（t－t）/tR00 式中a和c均为常数，t为死时间，t为药物的保留时间。 0R 选一组已知P值的同系物，测定t，计算k'，就可以建立logP与log k'的线性R 关系方程，从而求得a和c。 优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。 与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。 LogP＝Rm＋logK Rm＝log[（1－Rf）/Rf] 式中k为常数，Rf为比移值。 由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。 为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算： P＝（10C-Cw）/Cw 在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。 , 溶解性测定 将配好的药液放入0?、5?、25?和40?环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。 , 目测检查 将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37?,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。若很 难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分比例不佳，需 要重新配比。所有观察重复两遍，以保证其重现性。 , 乳滴粒度 将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37?下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为：100～250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。 , 初步的加速稳定性试验 A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80?烘箱中，于一周和两周时取样测定 药物含量的变化及空白液的变化。 B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变 化。 C 将药液和空白液开口平行放置于40?和75％相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周， 2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。 , 药物与明胶的相容性测定 A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80?烘箱中，于一周和两周时取样测定 药物含量的变化及降解产物变化。 B 将药物和明胶的混合液密封后置于40?和75％相对湿度的烘箱中，于一月和三 月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或 和现有的药物剂型进行比较。最好应测试三个不同的配方。 1． 动物的选择：大鼠、家兔或狗 2． 数量：随机取样，每组三至六只 3． 生物等效性比较： A 与相同的剂型的对照品相比 a) 相同的活性成分 b) 相同的浓度 c) 相同的剂型 d) 相同的给药途径 B 与不同的剂型对照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的浓度 3）不同的剂型 4) 相同的给药途径 4 对照品的选择 A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品 B 若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品 C 若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品 5 生物利用度的测定 若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验 动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。 F＝（口服AUC/静注AUC）×（静注剂量/口服剂量）×100 6 取样间隔和时限 A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点 B 在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点 C 在药物的消除相有足够的时间点 D 取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍 7 样品的处理，储存和分析 血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送 到－80?以下保存。 血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产 物。 8 生物测定方法的认证 A 精确性 B 准确性 C 线性范围 D 特异性 E 敏感性 F 回收率 G 稳定性 9 实验数据处理 A 对数转换 B 方差分析 C 所试药液与对照品的平均值之差 D 动物的组内差异 E 90％置信限的范围（80～125％） F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2 1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物 保持5％的水。 , 药液中含水分超过20％或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇、甘油、 乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的 以上溶剂，则不宜制成软胶囊。 , 药液的pH应控制在2.5～7.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄 漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。 , 软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015％，以免对铁敏感的药物产生变质。 2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入5～10％的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地 平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。若加入 少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。 3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于 油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响， 因而产生较高的生物利用度。吐温－80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血 作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。 4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。 对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿 物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋 酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1－6个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。 , 常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯， PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75％麦芽糖浆，吐温－80，羧甲基纤维素。 混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要求尽量小， 当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示，即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒 度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率＝基质重/固体药物重 基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬 液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸 附率。混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越大。 , 对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不 能使药物固体完全润湿。在油中含2～3％大豆磷脂是最理想的润湿剂。 , 配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。 常用混悬稳定剂及其常用浓度如下： 蜂蜡 5％ PEG4000 1～15％ 固体石蜡 5％ PEG6000 1～15％ 混合蜡 10～30％ 固体非离子表活剂 10％ 单硬脂酸铝 3～5％ 固体乙二醇脂类 10％ 乙基纤维素100cps 5～10％ 乙酰单油酸酯 5％ 对难溶于水，非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。 用10毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液，针头的号相当于混悬液中药物颗粒的 2～10倍。在推出溶液时，观察针头有无堵塞。 , 明胶 40～70％ 基质 甘油（85％） 10～25％ 增塑剂（软化剂） 山梨醇（70％） 5～15％ 增塑剂 水 20～40％ 溶剂 对羟基苯甲酸甲酯 1.6％ 防腐剂 对羟基苯甲酸丙酯 0.04％ 防腐剂 二氧化钛 0.2～1.2％ 遮蔽剂 奎林黄 0.015～0.3％黄色素 专利兰 0.015～0.02％蓝色素 Canthaxanthin QS 红色素 氧化铁黄 QS 黄色素 氧化铁红 QS 红色素 蔗糖 5％ 甜味剂，硬度调节剂（口嚼软胶囊） 乙基香兰醛 0.1％ 矫味剂 邻苯二甲酸醋酸纤维 4％ 肠溶材料 富马酸 0.1～1.0％ 增进胶囊崩解剂，防止明胶被醛类 鞣化变软 磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH，并防止湿度对药 物的影响 软胶囊的基本配方 明胶 47％ 甘油 15％ 水 38％ 将以上成分混合，并加热到60?，搅拌至生成均匀的溶液。 以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。 ?明胶： 明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在pH7～9之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成，其等电点 在pH4.7～5.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35?以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。 其6.67％水溶液在60?的粘度应为4.3～4.7mPa，12.5％的水溶液在60?的粘度应为18.5～20.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成 的软胶囊壳会过于粗糙。 当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的 配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。 明胶的凝胶强度一般在150～250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高， 则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。 当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准 软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的 水分，改善药物的化学和物理的稳定性。 ?增塑剂： 软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱 水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳 的软硬度。 ?水： 软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩 解。 , 软胶囊壳的弹性和硬度： 软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶 与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在 一起，并在软胶囊表面形成污斑。 当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的量和干明胶的量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为 0.4～0.6比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂 对明胶本身的比例未变。 通常增塑剂和明胶的比为0.3～0.5比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.4～0.6比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为0.6～1比1，制成的软胶囊壳适用于药 液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此， 它要求增塑剂与明胶之比为1.5比1。 , 软胶囊壳的脆碎化 当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。 同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶 囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低， 因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。 为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（5～15％）的混合增 塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或丙二醇。 混合增塑剂的配方比例： D山梨醇 25～46％ 脱水山梨醇 20～30％ 甘露糖醇 5～10％ 麦芽糖 10～15％ 水 13～20％ ???举例： 原始配方： 软胶囊壳 明胶 42.06％ 甘油 24.31％ 水 33.64％ 药液 Temazepam （安定剂） 3.92％ PEG400 96.08％ 稳定性研究发现：在25、30、40?储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。 改进配方： 软胶囊壳 明胶 40.67％ 甘油 18.02％ 混合增塑剂 7.53％ 水 33.58％ 药液 Temazepam （安定剂） 3.92％ 甘油 5.0％ PEG 400 90.2％ 水 0.38％ 软胶囊分别在25、30、40?中储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。 , 对照品的检查 若所研发的产品为仿制药，则应对对照品进行以下检查，以求所研发的产品与对照 品相一致。 检查项目： 1． 外观 2． 软胶囊壳的粘度 3． 软胶囊壳的水分 4． 软胶囊壳的湿重 5． 填充液的重量 6． 填充液的水分 7． 软胶囊壳的厚度 8． 软胶囊的硬度 9． 重量均匀度 10． 含量均匀度 11． 崩解时间 12． 溶出速率 13． 含量 14． 填充物的粘度 15． 抗氧化剂的含量 16． 填充液的比重 17． 填充液的pH 18． 杂质或降解产物 , 生产设备的选择和准备 1）药液配方和软胶囊壳的配方确定后，应确定软胶囊的大小和形状，如圆形、椭 圆形或拉长椭圆形，旋转模具决定最后产品的大小和形状，应根据此考虑所需的生产设备。 2）纯化水： 水的纯度和质量对于药物成品质量的连续性非常重要。应用同样质量的水贯穿于配 方的筛选，实验室小试，生产过程优化，中试，生产过程验证和最终的生产。 3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水的pH的连续性，否则结果将出现偏差。 4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）的低质量水，则在中试时将会出现与小试产品的偏差。反之，在R&D阶段若使用比生产用水质量更高的水，则在生产时会出现 pH、微生物等稳定性数据或杂质等参数的不稳定。因此从配方筛选到正式生产，所用水的 物理、化学、微生物的标准应保持一致。 , 包装材料的选择 若产品为仿制药，应选用与对照品相一致的包装材料。若没有相应的包材，软胶囊 最好选用玻璃瓶，或HDPE或HDPP热塑料的包装瓶或双铝气泡眼包装。 对包材的要求： 1． 防护性：遮光、防潮、防氧 2． 相容性：包材与药物无任何相互作用 3． 安全性：应当安全并符合法定要求 4． 适用性：适合于该产品的包装，便于机械化操作，便于病人携带。 5． 性能可靠性：符合所有的指标参数，符合药典所规定的对光透射和水蒸气穿透 的要求 6． 可加工性：能罐装、密封 7． 产品的可见性 8． 价格 ?光透射实验 ?水蒸气穿透实验 不同气泡眼包材阻断水蒸气的比较： 材 料 水蒸气穿透率（g/m2/24h） 60um PVC/45um铝箔/25um酰胺 0.00 75um UltRx3000/200um PVC 0.08 51um UltRx2000/200um PVC 0.11 23um SupRx900/200um PVC 0.23 15um Rx160/200um PVC 0.36 15um Rx160/250um PVC 0.42 120g/m2 PVDC/PVC 三层 0.32 90g/m2 PVDC/PVC 三层 0.35 60g/m2 PVDC/PVC 喷膜 0.55 33um AlarCx130E/200um PVC 0.78 40g/m2 PVDC/PVC喷膜 0.97 300um 聚丙烯 1.00 200um PVC 5.00 实验条件：38?和90％相对湿度 包材在使用前应具有的文件要求 1． 生产厂家提供的所有分析报告，技术标准和检测方法 2． 本公司QC的检查报告 3． 本公司QA对包材生产厂的检查报告 4． 其他与药物接触的材料 1） 包材的树脂类型，塑料来源 2） 所用的色素 3） 树脂中的添加剂 4） 瓶盖中的衬垫 5） 盖用原料 6） 药棉 7） 干燥剂 , 软胶囊的生产过程包括六个不同阶段： 1． 填充药液的制备 2． 明胶液的制备 3． 软胶囊的填充 4． 干燥（一级干燥和二级干燥） 5． 检查和中试检验 6． 包装和QC检验放行 ?软胶囊的生产过程 1． 产品的主配方 软胶囊填充液有：油质溶液、混悬液、糊剂 仿制药的配方应尽量和对照品相似，但不必要完全相同。软胶囊的颜色和形状应尽量与 对照品相似。 仿制药的溶出速率参数与对照品相比，应在5％以内，并与每个规格的3～6个批号的对 照品进行比较，这样可以减少批内差异。 若是研发的新药，上述规则不适用。 2． 软胶囊壳胶质的制备 1）溶胶罐：溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真空脱气系统和 在位清洁循环系统。 ?溶胶能力： 单位容量 产量 250L 175～200kg 500L 350～400kg 750L 500～600kg 1000L 700～800kg ?制备时间： 250～500L 30～45min 750～1000L 45～60min ?溶胶温度：65～75? ?原料要求：甘油85％、山梨醇70％、纯净水 ?制备： ?．将甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟。然后对明胶溶液进行真空脱气。 ?在明胶溶液中加入所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分钟直至颜色均匀。然后用最慢的速度搅拌45min，避免搅进气泡。 ?将胶液在60?下真空脱气三天，并测定胶液的粘度，流动性、水分和颜色。 ?用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液转至储液池中。 ?药液混合罐 混合罐有250L～500L～750L～1000L的容量，可用于油质液体，混悬液和糊剂的生产。 混合罐具有冷水和热水系统，真空脱气系统和在位清洁系统（CIP）. ?药液制备： 使用前用制备药液的油脂漂洗混合罐，然后按生产程序逐步加入油脂、助溶剂和药物， 用油脂冲洗药物容器，并将冲洗液加入混合罐，在充氮气条件下不断搅拌，直到药物全部溶 解，在负压下过滤充氮气的药液。 有时为了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可与药物干混，也可溶于溶液中，它常作为混悬液的助悬剂使用。 ?填充液的混合时间： 药液填充液的混合效率可通过控制混合时间和搅拌速度来达到。混合的标准、液槽的 大小、形状和搅拌叶轮的位置均应恒定。 ?改善抗氧化剂的溶解度： 可用1％的无水乙醇来溶解醇溶性的抗氧化剂。通常先将所有与醇相溶的物质与乙醇做 成预混液，然后将醇预混液与油脂相混。 ?容器的冲洗：当药物或辅料的量很小时，对容器的冲洗非常重要，至少要用油脂冲 洗容器三次，以避免药物的损失。 ?破碎团粒： 可用研磨器或匀浆机破碎溶液中大的颗粒，尤其是当制备混悬液和糊剂时，用机械方 法可使药物的粒度减少。 ?脱气：混合药液可用真空脱气，也可将混合药液放置3～4天缓慢自动脱气。 将药液送至QC进行含量测定，并计算产率。 QC放行后，密封的药液在填充软胶囊前放置时间不能小于48小时，也不能大于72小 时。 3．软胶囊的填充系统（旋转模压法）： 工作原理： 新一代的填充生产线符合GMP的要求，能生产各种类型，大小和不同形状的软胶囊。 开启机器后，胶液在滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，再经过送料滚筒进入锲形注入器之 间。与此同时，待装药液经定量罐装泵、锲形注入器（底部有小孔），灌入冲模滚筒上呈半 封闭状的胶丸，随着冲模滚筒的相对旋转，胶囊闭合成型，断离的胶片落入筒内。填充药液 和软胶囊模的形成是同时准确协调进行的，并自动剔除不合格的胶囊。封口处的厚度不应小 于胶片厚度的20％。此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异不超过理论量的?1～ 3％，成品率可达98％。 4．胶囊的清洗 制成的软胶囊要经过清洗来除去胶囊外面残留的润滑剂。 洗液的配方： 96％乙醇 97.88％ 丙酮 2％ Phosal 53 MCT 0.12％ 少量Phosal 53MCT用来预防洗过的胶囊粘在一起。Phosal53 MCT为53％的磷脂溶于 中链脂肪酸三甘油酯中制成的脂质体。 5．干燥 为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干燥，要求热空气的湿度要低，干燥时 间为1.5～3小时。 然后将软胶囊铺平放入平盘中，在21～24?和20～30％RH干燥器下进行二级干燥。 6．检查 干燥后，应对胶囊进行检查，挑出变形的、破裂的、和粘连的不合格胶囊。或通过圆 孔筛进行筛选，筛出不合格的胶囊。 7．胶囊壳含水量的范围 软胶囊壳中的水分如超过3.3～3.5％的范围，则会使胶囊变软。控制软胶囊壳中的水 分和比较软胶囊的硬度是产品质量控制的关键指标。软胶囊最佳的硬度范围是11.5～13.5 牛顿/20秒。这一硬度可通过干燥降低软胶囊壳中的水分来达到。 8．环境微生物检查 产品微生物检查 5～10批/月 生产车间总细菌数 每月一次 纯净水微生物检查 每周一次 清洁部位的表面监测 每周一次 , 影响软胶囊生产的因素 1． 药物的粒度分布和密度 2． 配方中各种辅料的选择 3． 加料的顺序 4． 搅拌时有无使用氮气 5． 搅拌和填充胶囊时有无避光 6． 混合时间和搅拌速度 7． 搅拌叶轮在混合池中的位置及混合池的大小和形状 8． 软胶囊壳胶液的粘度 9． 软胶囊壳凝结温度 10． 软胶囊壳胶液的水分（～42％） 11． 胶片的厚度 12． 软胶囊壳封口的厚度（不小于胶片厚度的20％） 13． 软胶囊壳的湿重和重量差异 14． 软胶囊壳上残留的润滑剂和冲洗过程的控制 15． 第一次滚动干燥阶段：滚动时间、空气温度与软胶囊壳水分含量 16． 第二次干燥阶段：空气的温度和湿度以及软胶囊的硬度。 ? 生产过程需要优化的关键步骤 生产过程中的一些关键步骤要进行优化以保证该生产过程能生产质量稳定的产品。当需 要确定生产过程的参数标准和限量时，可通过对配方的微调达到生产过程的优化。 这些需要优化的关键步骤为： 1． 药物填充液： , 药物粉末的碾磨（以减少药物粒度） , 药物的预混（禁止使用塑料袋） , 加辅料的顺序 , 搅拌的时间和转速 , 药液含量均匀性 2． 软胶囊壳胶液的优化 , 搅拌速度 , 搅拌时间 , 推进刮板的位置 , 软胶囊的均匀性 , 明胶溶解时的温度和时间 , 软胶囊壳胶液的粘度 , 软胶囊壳胶液的水分含量 软胶囊壳胶液的水分和相应的软胶囊壳中的水分影响软胶囊的填充，软胶囊 的形状、干燥时间、软胶囊壳的硬度和溶出速率。 软胶囊壳的水分在填充胶囊时的移走作用要求填充液的重量范围略大一些。 由于软胶囊壳中水分的影响，这一表观填充重量的设定应增加1.8～2.2％。因此， 胶液中的水分和粘度应考虑表观值和标准值。 ??例如：生产25～50kg的胶液，在填充胶囊前，取500克胶液样品进行水 分和粘度测定。 水分含量应为胶液理论水分含量值的95～115％。胶液粘度应为胶液理论粘度 值的90～115％。设定填充重量高于标准量的2％，填充整批量的10％，干燥胶囊， 检查填充液重量。重复这一过程，直到达到干燥后软胶囊准确的填充重量为止。记 录每次胶液配方和生产过程改变时，软胶囊表观填充量的设置。 , 胶液的脱气和放置 3． 软胶囊的填充 , 软胶囊壳的单位重量 , 软胶囊填充液的重量差异（?2％） , 软胶囊壳胶片的厚度 , 软胶囊的干燥时间（与水分、硬度的关系） , 软胶囊壳的水分含量 , 软胶囊壳的湿重差异（?8％） , 软胶囊的硬度 , 每一步骤的最长加工时限 , 生产能力参数 ?生产过程的控制及测定指标 1． 填充重量 在生产过程中，常用填充的重量来控制填充到，每个胶囊中药液的体积。如发现单个 软胶囊填充药量过高或过低，则要调节罐装泵以达到要求。 填充胶囊时： 填充液重量：每2小时测一次 填充重量用于控制药液在胶囊中的容积。 调节泵的冲程量来上下调节填充液的重量。 2． 填充液重量的测定 在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取出12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上的残留药液，用空气使软胶 囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。那么，每个软胶囊重填充液的重量就是软胶囊的毛重与软胶 囊壳重量之差。软胶囊个体重量限度为?2％。 目的：找出搅拌时间与含量均匀性的关系 取样时间：混合时，每5分钟取样 检测指标：含量均匀性 比重：药液比重的变化代表药液脱气的程度 3． 软胶囊壳重量测定 在软胶囊填充运行过程中，每20分钟取样检查。4小时后，每2小时取样检查一次。在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开， 小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上残留的药液，用空气使软胶囊壳干燥， 称重每个软胶囊壳。软胶囊个体重量限度为?8％。软胶囊壳重量：每2小时测一次。软胶囊壳的重量由软胶囊壳的厚度控制，调节胶片厚度可得到理想的软胶囊壳重。 4． 软胶囊壳封口的厚度 在胶囊填充运行的过程中，每20分钟取样检查（每小时3次）。4小时后，每2小时取 样检查一次。检查时，将软胶囊横断切开，将药液洗净，将软胶囊壳用空气干燥，用光学小 角度测定仪测定封口处的厚度。软胶囊壳封口处的最小厚度为0.006英寸（2.54cm/英寸）。 如封口处厚度太薄，则会引起软胶囊填充液的渗漏。 软胶囊封口厚度：每2小时测一次 用于控制封口过程的完整性。封口不好将导致药液渗漏。 5． 平均毛重 在胶囊填充运行过程中，每2小时取20个软胶囊检查。单个软胶囊的重量和平均毛重 应符合标准。 6． 胶囊硬度 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 7． 崩解时限 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 软胶囊干燥： 测定指标：水分和硬度 目的：找出干燥时间与软胶囊硬度和水分相关性。 ?中间控制标准 1． 产率 待填充的药液产率： NLT99.0～100.5％ 填充药液的含量均匀性： 标示量的94.0～106.0％ 软胶囊产率： NMT2％（按填充液损失计算） 最终产率： 97.0～102％ 2． 胶液 胶液的颜色： 符合要求 胶液的水分： 符合要求 胶液粘度： 符合要求 3． 软胶囊壳 湿壳重量： ?8% 胶片厚度（60?） 符合要求 封口厚度： NLT胶片厚度的20％ 4． 软胶囊成品 硬度： 11.5～13.5牛顿 填充液重量差异： ?3％ 胶囊壳的水分： NMT3.5％ 整胶囊个体重量差异： 7.5％ 整胶囊平均重量： 5.0％ 崩解时限： NMT30分钟 ?QC放行检验 在软胶囊填充过程中，每小时取一定量的样品，然后混在一起，每批应达到300～500 粒软胶囊供QC检验。 QC放行标准： 表观性状 型号、颜色、形状、填充液的颜色等 鉴别A IR图谱与标准品一致 鉴别B 样品和标准品的HPLC的保留时间一致 个体重量差异 ?7.5％ 平均重量 ?5.0％ 单位含量均匀性 符合药典要求 崩解时限 5～30min 硬度 10.5～14.5牛顿 溶出度 45min不小于80% (浆法，50rpm，900ml，37?，0.1NHCl) 含量测定 标示量的95％～105％ 杂质 未知杂质： NMT0.1％ 已知杂质： NMT0.5～1.0％ 微生物学 总菌： NMT1000/g 霉菌： NMT100/g 大肠杆菌： 无 ?软胶囊溶出度 传统上溶出度实验具有两个主要功能。其一是作为质量控制的指标，因为溶出度是敏 感的，有重现性的和相对直接的参数，它可以有效的识别产品批与批之间的差异，并保证生 物等效性的一致。 其二是溶解度可作为一些药物在体内解离的一个参数，因此常用溶解度来预测药物在 体内的吸收情况。由于软胶囊药液在胃肠道中吸收极为复杂，因此下任何结论时应小心。 影响水难溶性药物溶出速率的主要因素为：药物在胃肠道中的润湿程度和溶解的情况。 控制药物润湿和溶解的主要因素为胃肠道的pH和胃肠道中存在的天然助溶剂如胆盐和磷脂。 传统的溶出度试验方法通常用去离子水或0.1NHCl，但对于水难溶性药物来说溶出速率常受药物溶解度的影响，因此评价药物溶出速率的重现性很困难。然而这一问题可通过将一 定量表活剂或乙醇或异丙醇等加入介质中解决，也可使用非水溶剂作为QC溶出度实验的介 质。 药物从软胶囊释放和溶出的过程 1． 软胶囊壳的崩解 2． 软胶囊内容物向水介质中的分散 3． 药物的溶解 软胶囊溶出介质的要求 1． 含有亲水性的软胶囊壳的崩解剂或溶解剂（如水） 2． 含有亲酯性的软胶囊内容物的分散剂（如乙醇，异丙醇等） 3． 含有药物的助溶剂（如表活剂，十二烷基磺酸钠、吐温、胆盐等） ???溶出介质的设计（以孕酮为例） 1．溶解度测定： 将过量的孕酮加入含有以下溶剂的试管中，37?下振摇24小时，过滤上清液，用HPLC测 定药物含量。 所用的溶剂： , 去离子水 , 乙醇水溶液（10～30％） , 异丙醇水溶液（IPA）(10~50) , 十二烷基磺酸钠（SLS）水溶液（0.3～6.0％） , 吐温80水溶液（0.01～10.％） , 异丙醇和3％SLS的混合水溶液 孕酮在不同溶剂中的溶解度： Mg/ml 溶剂 在水中的％ 100 0.00 水 10 0.012 乙醇 20 0.051 30 0.238 IPA 10 0.012 20 0.099 30 0.505 SLS 0.003 0.002 0.3 0.656 3.0 1.241 4.0 1.596 5.0 1.684 6.0 1.724 0.01 0.002 吐温－80 0.2 0.003 1.0 0.004 10 1.284 IPA/3％SLS 20 1.377 30 1.710 2．溶出度介质的选择： 介质：30％IPA和3％SLS的混合液 依据： , 水作为软胶囊壳的溶解剂 , 异丙醇作为软胶囊内容物的分散剂 , 十二烷基磺酸钠作为药物增溶剂 , 若十二烷基磺酸钠的浓度过高，则产生过多泡沫 3．溶出度实验：浆法，50rpm，900ml，37?， HPLC测定结果：在2小时达到80％。 常用的溶出速率实验方法 1）人工胃液 浆法，50rpm，人工胃液500或900ml，37? 人工胃液配方： NaCl 2g 胃蛋白酶 3.2g 浓盐酸 7ml 水 加至1000ml 也可加入一定量的表活剂如：十二烷基磺酸钠或助溶剂异丙醇等。 2）人工肠液 若软胶囊在人工胃液中的溶出度不理想，可同时用人工肠液重复溶出度实验。 浆法：50rpm，人工胃液500或900ml，37? 人工肠液配方： 磷酸二氢钾 0.029M KCl 0.02M 牛黄胆酸钠 5mM 磷脂酸胆碱 1.5mM pH 6.8 3）变换溶液法 本实验使用两步法来模仿体内地pH的胃环境和高pH的肠环境。 首先将软胶囊置于含50毫升0.01N的稀盐酸烧杯中，搅拌20分钟，然后将含软胶囊（或溶解的软胶囊）的酸溶液倒入含450毫升（或850毫升）的溶出速率杯中，转浆的速度为50rpm，然后于5，10，20，30，45，60分钟取样，用HPLC测定溶液中药物的含量。 4．软胶囊的稳定性实验 1）包装：与最后商品上市的包装一致 2）条件要求抽样间隔： 0?： 7天 40?/75％RH： 0，1，2，3和6个月 30?/60％RH： 0，3，6，9，12个月 25?/60％RH： 0，3，6，9，12，18和24个月 有些国家要求：30?/70％RH 软胶囊的稳定性标准： 表观性状 型号、颜色、形状、填充液的颜色，澄清度等 鉴别 样品和标准品的HPLC的保留时间一致 个体重量差异 ?7.5％ 平均重量 ?5.0％ 单位含量均匀性 符合药典要求 崩解时限 NMT 30min 硬度 10.5～14.5牛顿 水分 NMT3.5％ 溶出度 45min不小于80% (浆法，50rpm，900ml，37?，0.1NHCl) 取样：5，10，20，30，45和60min 含量测定 标示量的90.0％～110.0％ 杂质 未知杂质： NMT0.1％ 已知杂质： NMT0.5～1.0％ 总量： NMT2.0％ 微生物学 总菌： NMT1000/g 霉菌： NMT100/g 大肠杆菌： 无 生产过程的放大仍是生产过程研发的一个部分，它可用于生产过程的验证，中试和最 终产品的认证。 生产过程验证的各个方面应与最后中试的条件相同，其中包括QC检查和所有的文件， 但批量可为中试生产批量的70％。 中试的批量一般为最后生产销售批量的10％，因此，生产过程的放大需要分别考虑中 试和最后生产销售批量的大小。一般采用1比10的原则。 ?生产过程放大的主要内容有： , 胶液制备从小批量的20～50kg到大批量的500～1000kg。 , 用于混合药物填充液的容器大小，如250L，500L，750L或1000L。 , 搅拌的速度（rpm）和搅拌的时间 , 在不同的搅拌时间取样，即25分钟、30分钟和45分钟，测定药液的含量均匀性， 选出最佳时间 , 对于混悬液的糊剂要选择合适的碾磨头 , 胶囊填充速度和冲模滚动速度rpm（例如5rpm）和压力 , 一级干燥时间和滚动速度rpm及滚筒干燥器中空气温度和湿度 , 二级干燥时间和胶囊的硬度 , 取样过程金额时间以及最长的放置时间和加工时间 A 中间生产过程 B 填充胶囊前的放置时间 C 总的生产时间 ?放大过程 1． 投料过程 将油液和其他的辅料加到大的混合罐中，可能需要真空或机械转运。 一般投料的顺序为：先投药物，然后投最大量辅料，继而按辅料的重量递减的顺序将所 有辅料加入混合罐中。 也可将溶剂（如花生油或可可油）分为几部分，冲洗装药物和辅料的容器，然后将 冲洗液加入混合罐中。 2． 混合过程 用预定搅拌速度搅拌药液一定时间，如25～45分钟。 若制备油质药液或半固体糊剂，应记录以下内容： , 所用的搅拌器和搅拌速度 , 溶剂的温度（?3?）和到生成澄清溶液或均匀糊剂的时间 , 通过泵加料的速度并记录其总容积 在生产中，混合的效率和总的混合时间随着批量的大小而不同，如小试批量（25kg）， 中批量（500kg）和大批量（1000kg）。为了使生产的胶液和填充液适合要求，通常在生 产步骤中加上以上附加说明： “如需要，加适量纯净水。加入纯净水的量为： kg；搅拌速度： rpm， 进一步搅拌从 到 ，共搅拌15分钟。” 由于搅拌的速度和搅拌时间对填充液的含量均匀性有显著影响，因此，混合操作被 认为使关键的生产参数。 3． 填充标准 用轻矿物油润滑胶片滚轮来润滑胶片，记录胶囊填充过程的数据： , 冲模压力 关闭状态 , 冲模压力 低 , 冲模压力 高 4． 运转湿胶囊至干燥器中后，记录热空气的温度和湿度。 5． 干燥 以固定的时间，但不同的转速干燥软胶囊，最大湿胶囊投放量为20kg，参数如下： , 进气温度： 30～40?（?3?） , 空气相对湿度： 15～20％（?3％） , 总干燥时间： 90～180分钟 ?生产过程放大的一般规则 生产过程中每一个单元操作和清楚证明该单元操作的现有数据用于建立生产标准和鉴 别生产过程中的关键操作，并可作为生产过程认证书的基本内容。每一个单元操作都要 记录起始和完成时间、关键的加工温度和相对湿度。 1． 温度记录 记录干燥时的终点温度，如“热空气30?，相对湿度15％”。 2． 重新混合 在生产过程放大过程中，为验证操作过程可以进行在重新混合或搅拌。要验证重新混合 或重新搅拌的步骤，首先要按原有的步骤生产一批产品，然后用同样的搅拌时间对两批产品 分别取样，进行含量均匀性测定。检查两个过程的差异。记录取样过程，取样位置和取样时 间。 3． 混合或搅拌操作 目的：使药物和辅料混匀脱气，在填充前易于泵出。所有参数应详细记录。 对产品的影响：这一操作单元直接影响药液的含量均匀性，因此是生产的关键环节。 取样：应从混合槽的上、中和底部取样。 4． 碾磨或过筛 目的：使药物的颗粒均匀，达到填充胶囊的要求。 取样：应在碾磨或过筛前和后分别取样，观察粒度分布和均匀性的改变，以检查碾磨过 程的有效性。 对生产的影响：生产时常见到溶液中有块状的和团状的物质。若有这一现象出现，应进 一步的混合或碾磨和脱气，以使药液适合于泵出而不堵塞填充的喷口。 5． 过滤 目的：填充前得到澄清的油液，药液通过150um的尼龙过滤器过滤。 对产品的影响：这一过程非常重要，它保证了药液的均匀性并除去由辅料产生的气泡和 团块。 6． 胶片辊润滑 目的：润滑剂应涂摸均匀以使油液均匀流出，以及胶片无粘连。 对操作的影响：润滑剂的分布对于胶片和冲槽非常重要，因为它可以防止胶片粘连到冲 槽的金属壁上。未抛光和未洗净的冲槽可引起粘连或软胶囊的渗漏。 7． 胶囊填充 目的：将脱气后的药液通过泵容易的填充到软胶囊中。 对产品的影响：药液通过重力作用流入液槽，液槽与填充泵相接。液槽应避免光和空气。 填充容积可通过调节泵的冲程容积来调节。对于混悬液和糊剂，填充容积应高于理论值的 2％，因为湿胶囊壳中水分会转移到药液中。 用于切断软胶囊的冲槽压力有三种，即正常压（关闭压），低压和高压。快速压力释放 使阀门中空气排出，从而保护填充冲模。 8． 干燥 两次干燥是生产过程放大过程中的关键参数。选择适当的干燥条件则能保证软胶囊的硬 度，药物含量，重量均匀性，胶囊的大小和形状达到标准。 二级干燥的时间对胶囊的硬度影响极大，因此应验证干燥时间与胶囊硬度和水分的关 系。通常，软胶囊若在浅托盘中过度干燥，则会造成胶囊过硬。 9． 软胶囊的分选 应将变形的、破裂的和损坏的胶囊挑拣出来，在这过程中应把所有不合格的胶囊挑出， 这是软胶囊生产的最后的关键环节。 10． 重新认证 当主要的生产过程改变时或设备损坏或需要多次搅拌时，应对生产过程重新验证。 ?检测小试和放大产品的工作量比较 参数 小试 放大 胶液粘度测定 ＋＋ ＋＋＋＋ 胶液水分测定 ＋＋ ＋＋＋＋ 胶液凝结温度 20? 20? 胶片水分测定 ＋＋ ＋＋＋＋ 胶片厚度 20％的胶片 20～30％的胶片 液体流动性 ＋＋ ＋＋＋ 胶囊平均重（7.5％） ＋＋ ＋＋＋ 单个胶囊重（5.0％） ＋＋ ＋＋＋＋ 崩解 ＋＋ ＋＋＋ 溶出速率 ＋＋ ＋＋＋ ?生产过程放大时的参数比较 参数 小试 放大 总产率/小时 慢，分步 快，连续 单元操作时间 慢，手工 快，自动 胶液 手工制备 自动 填充液 手工制备 自动 液流 重力 泵出 填充胶囊 慢 快 含量均匀性 符合药典 限量范围窄 填充效率（kg） 10～20kg 120kg 初级干燥 60～90分钟 90～120分钟 二级干燥 单独3～4天 气道90～120分钟 分选 手工 分选机器 检查 手工目测 自动传送带检查 1． 清洁过程一定要经过验证 同样的清洁过程，可连续地达到限量要求。 2． 简单的清洁过程用于相同的产品，复杂的清洁过程用于不同的产品。 应建立一个用于同样产品不同批号的清洁过程，这一过程相应简单，只需目测方法以无 可见灰尘为标准。这一清洁过程不需要经过验证。 同时也要有用于产品变化时的清洁过程，这一过程相应复杂，同时它需要进行验证，列 出所有清洁步骤和参数，为了易于鉴别，应对每个清洁过的设备挂上标识，以示区别。 3． 用于清洁水溶性药物的清洁过程，不同于非水溶性药物的清洁过程。 4． 应控制从生产结束到清洁开始的时间间隔，因为残留物的干燥会直接影响清洁过程的效 果，同时，间隔越长，微生物的污染可能就越大。 5． 保护清洁后的设备：设备清洗后，设备应干燥后在存放，设备不能有残留的水，因为残 留的水能使细菌繁殖。 6． 用于清洁验证的分析方法 分析方法的特异性和敏感性非常重要，要求用于清洁验证的方法能有效检测出生产过程 和清洁过程的低浓度地残留物。如果，清洁后没有检查出残留物，不等于清洁后无残留 物存在。这只是说所用地分析方法不敏感。因此，我们应观察所用的取样方法和残留物 在设备表面的回收率，即50％，90％。 7． 取样 有时所得到的阴性结果来源于不恰当的取样过程。可接受的取样方法有两种，最常用的 是从设备表面直接取样，另一种方法是使用冲洗溶液。 直接取样的优点是可以评估难于清洗部位的洁净程度，并可建立每单位表面面积的可接 受的残留量标准。此外，这一方法可以对已干燥的残留物或不溶解的残留物通过物理涂 抹而取样。 冲洗溶液用于大表面和不易拆卸或不易涂抹取样的情况。其缺点是残留物可能没有溶解 在冲洗液中。若残留物干粘在设备的某个目微时，冲洗液的结果并不能代表那个部位的 洁净。 8． 常规的生产中间控制 在清洁过程验证后，可用电导性作为常规监测的间接方法。这一间接方法的适用性也应 经过验证，因为在有些情况下，间接方法并不适用。 9． 清洁剂 与产品的残留一样，清洁剂的残留也要求除去，但是并不象对产品残留物那样要求清洁 剂，可是应有适当的SOP和可接受的清洁剂的残留浓度来检查清洁过程对所有残留物的 有效性。 清洁的限度 ? 清洁验证是世界各国注册部门检查的重点。因此清洁验证是药物生产的关键一步。 1． 残留物的分类： , 活性成分残留物 , 辅料残留物（非水溶性） , 清洁剂和溶剂残留 , 微生物 , 机器润滑油 2． 溶解度因素 非水溶性的药物和辅料需要特殊的清洁过程以保证对下批生产的产品无或最小程度的 交叉污染，因此应对所生产的产品建立起每种药物最大的可接受的残留限量。 3． 药物混入 GMP要求对青霉素类的药物不容许有任何混入（限量为0）。而对类固醇和磺胺类药物则要求在清洗后，机器上的残留量非常之低（限量接近于0）。 4． 评价的参数 , 相同产品不同批号之间的清洗 , 不同产品变更后的清洗 , 水溶性药物残留的清洗 , 水不溶性药物残留的清洗 , 专用设备和软胶管的清洗 5． 每一清洁过程验证计划书应包括的内容 , 批准清洁验证计划书的负责人 , 具体进行清洁操作的人员 , 详细的操作过程 , 取样过程 , 分析方法及其敏感性 , 清洗后残留物的限量和可接受的标准 , 设备清洗后对洁净设备的保护和最长时间期限 , 重新验证 , 清洁验证报告的格式 6． 药物最大的残留限量 若药物A在产品B中的残留为千分之一，则这一千分之一量为药物A残留在产品B中的 最大限量。这一药物A的残留限量是产品B治疗比（TR）的函数。 治疗比是药物最小的标识计量规格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比。实际上最小的剂量规格就是药物的最低治疗量。如甲氧孕酮片剂具有2.5，5和10毫克的规格，常 规每日最大用药量为10毫克，其治疗比为0.25，残留量的计算永远按最小治疗量为基准。 计算： , 计算药物A在下一个已知产品B中的残留限量 清洁限量（mcg/单剂量B）＝LLSA×LSB/（1000×MMD） LLSA＝药物A的最小标识剂量规格（mg） LSB＝产品B的剂量标识规格 1000＝系数，千分之一 A＝前一批生产的产品 B＝下一批生产的产品 , 若下一产品为未知的R&D产品，生产和QA部门不知所试药物，QA应用最坏情况的 公式计算残留量。 清洁残留量（mcg）＝LLSA×TR/1000 TR＝药物最小的标识剂量规格（LLS）和每日最大服用量（MMD）之比 7． 清洁剂的残留限量 清洁剂的残留限量应为其半数致死量的千分之一。这就是说所用的清洁过程能有效地除 去所有药物和清洁剂在设备表面地残留，即清洁剂在下一产品每日最大服用量中的最大 残留不能超过其半数致死量的千分之一。 中试试生产技术从R&D转移到生产车间前的最后一项工作，中试结果直接影响生产过 程和产品质量。 1． 混合分析 取样量：最后混合的取样量不能大于产品单位重量的三倍。 影响取样的因素： , 取样器的设计 各种取样器都会产生误差，因此在中试时不可变换使用取样器。 , 取样的技术 从小试到放大到中试都应使用同一操作技术，影响取样操作的因素： 1． 取样器的移动（缓动，转动，急拉和摆动） 2． 取样时的角度（垂直，锐角和向下的） 3． 取样器口的方向 4． 取样的位置（容器的上、中或底部） , 最后混合物的性质 对分析的混合液，应设定上控制限和下控制限，所取样品的分析结果应在控制限度 之内，即平均值?3SD。 2． 填充过程 软胶囊的填充液重量，软胶囊壳重量，含量均匀性，含量测定和溶出度是中试过程 中对软胶囊测试的主要指标。 在用于销售的软胶囊的生产过程中，软胶囊填充机和滚动干燥器的运行设置都为最 值。而填充液的重量设置往往高于理论值。对其平均值来说，应在控制限内，并为理论 值的?5％。但个体软胶囊的重量差异则比平均值略宽，为理论量的?7.5％。 产品的合格不仅胶囊的重量和含量均匀性要符合标准，而且胶囊的崩解和溶出速率 也符合标准。 准确的说就是软胶囊批和批之间的溶出速率应一致，这是一个很重要的指标。 一般要求，每批有10％的软胶囊的重量接近控制限的上下限而其他80％的软胶囊 应接近理论值。在中试之前，研发人员应对高和低于理论值10％的两批产品进行验证，以确保这两批产品合乎要求。 标准的中试批量应不能少于100，000个软胶囊，即净包装量。 当软胶囊壳的水分高于3.5～3.8％时，软胶囊的溶出速率将会随着软胶囊的老化 而变化。同时，中试时也应评价胶囊老化和其硬度的关系。 3． 中试总结 中试产品可用于以下方面： , 用于药品的注册 , 用于送检 , 用于正式稳定性研究 , 用于生物等效性研究 , 用于生产过程验证 , 用于GMP的检查 4． 中试的文件应至少包括： , 批准的原料供应商 , 最后产品的配方 , 最后的生产工艺 , 中控标准 , 产品放行标准 , 产品稳定性检测标准 , 原辅料QC检查标准 , 软胶囊填充标准 , 产品包装标准 , 中试产品的检查结果 , 最后的分析方法学 , 微生物方法学 生产过程验证的目的就是证明该生产过程能连续地生产出符合预定标准的产品。 生产过程验证包括： 1． 书面的验证计划书 2． 取样和检测方法 3． 取样和检查三批（销售的生产批量） 4． 进行长期稳定性试验 5． 对所有的试验结果进行统计学处理 验证时可接受的标准： 1． 中控标准 2． QC放行标准 3． 稳定性标准 4． 生产能力 批量选择：每个剂量规格至少要三批，然而连续的5～7批能产生更好的验证结果。 所需的文件： 在生产过程验证开始前，应准备好以下文件： 1． 验证指南 2． 验证SOP 3． 验证计划书 4． 验证清单 5． 验证流程图 生产过程验证所做的工作 验证过程就是对从胶液制备到产品包装的每个操作步骤按照书面文件进行评估，并对 产品按预先规定的标准进行检验，产品应符合所有要求。 验证的三批产品应使用于销售产品相同的设备、配方、工艺、原辅料、清洁过程、中 控和QC检测方法，包材和常规的QA过程。 统计参数： 1． 中控：中控验证中，应着重评估两个参数即重复性和生产过程的偏差。为了测定这 两个参数，我们应建立上控制限（UCL）和下控制限（LCL）。 UCL＝平均值＋3SD LCL＝平均值－3SD 如果10次HPLC的测定结果的平均值为标示量的99.1％，其SD为1.3，则产品 的控制限计算如下： UCL＝99.1＋3×1.3＝103.0％ LCL＝99.1－3×1.3＝95.2％ 2． 生产过程的能力 生产过程的能力是用来测量这一生产过程能重复地生产出合格地产品。生产过程地 能力计算如下： Cpk＝（平均值－LCL）/3SD或（UCL-平均值）/3SD Cpk用来测定这一能力以保证所生产的产品的物理和化学检测的结果符合预定的标 准，并在控制限内。Cpk的值应等于或大于1。Cpk若等于1或大于1。说明这个生产过程能生产出符合预定标准的产品。若Cpk小于1，则说明该生产过程不能连续地生产出符合预定标准地产品。 因此，若Cpk大于或等于1，则验证有效，否则验证不能通过。 为了使生产过程更加有效，通常对含量测定地控制限方位要小，其范围为平均值?2SD。 软胶囊所检查的参数为： , 重量 , 软胶囊壳的水分 , 封口胶片厚度 , 硬度 , 含量均匀性 , 含量测定 , 崩解 , 溶出度 3． QC放行标准 放行标准的设定应考虑药物在有效期内降解情况，其计算为： 放行标准下限＝有效期的下限＋24个月的降解％＋RSD％ 放行标准上限＝有效期的上限－24个月的降解％－RSD％ 例如一个药物在0，3，6，9，12，18，24个月的HPLC的含量测定范围为90.0～ 110.0％。24个月时，所测定的降解产物为3.5％，则QC放行的 标准计算如下： 放行标准下限＝90.0＋3.5＋1.4＝94.9％?95.0％ 放行标准上限＝110.0－3.5－1.4＝105.1％?105.0％ 4． 验证报告 验证报告应包括所有数据的统计学分析以及三批产品的比较。同时还应包括结论和 建议。 1．中试（100，000粒）产品―――至少一批 销售产品―――至少三批 2．样品储存条件 A 40?/75％RH－0，1，2，3和6月，若产品在三个月时不合格，则检测下列样品。 B 30?/60%RH-0,3,6,9和12月 C 25?/60％RH－0，3，6，9，12，18和24月 3．所需产品的资料 产品名称 原料 , 生产厂家 , 厂家批号 , 生产日期 , 本厂批号 , 有效期 成品 , 配方编号 , 生产地点 , 生产日期 , 规格 , 剂型 , 包装日期 , 包装材料 , 单位包装数量 , 有效期 4．质量标准和检验方法 物理变化（表现，颜色，气味，重量，胶囊壳水分，硬度，崩解） 化学变化（溶出速率，含量，降解产物，微生物） 所有方法均要经过认证方可使用。含量测定不可使用紫外法，降解产物不能单独使用TLC 检测降解产物，但TLC可和HPLC合用。 5．试验设计 A 选择足够的数量 B 选择批准的包材 C 使用素胶囊作为对照，素胶囊与产品的包材和储存条件一致，同时检验，以确保药 物检验的特异性。 D 将部分产品和素胶囊置于4?的冰箱中，作为表观，验色和气味变化的参考。 E 取样时间 F 取样后检验的最长时限（一周） G 报告的时限（三周） H 一些取样或取样后重新密封 I 样品数量盘点 J 储存条件异常时的应急措施 6．归类和矩阵设计原则 为了节省时间和资金，在统计学上和注册要求上，可以进行归类和矩阵设计。 A 归类法 ??实例：一药物有三个剂量规格即：50，75和100毫克，分别包装在10，100和500毫升的HDPE瓶中。通过归类法，设计稳定性实验时，就可将75毫克的剂量规格的产品和 100毫升的包装除外。 规格 50mg 75mg 100mg 批号 B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9 15ml T T T T T T 100ml 500ml T T T T T T T=检验的样品 归类前检验的数量为27，归类分析后检验的数量为12。 根据这一设计，可节省55％的资金。 B 矩阵法 矩阵法的设计根据不同的规格，不同的包装和不同的储存条件而定。所谓同一产品为同 一配方，生产过程，同样设备，包材和包装量的产品。 ??实例1：同一包装，两个剂量规格 时间（月） 0 3 6 9 12 18 24 36 剂规1批 T T T T T T 量格1 规2批 T T T T T T 格 3批 T T T T T 规1批 T T T T T 格2 2批 T T T T T T 3批 T T T T T 设计前需48个样品，而设计后只需要检验33个样品。节省资金31％。 ??实例2：复杂设计 一药物有三个剂量规格，三个包装，要对三批进行检测。 剂量规S1 S2 S3 格 包装 A B C A B C A B C 1批 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T3 T1 T2 2批 T2 T3 T1 T3 T1 T2 T1 T2 T3 3批 T3 T1 T2 T1 T2 T3 T2 T3 T1 T1,T2,T3是样品检验程序。 剂量规S1 S2 S3 格 包装 A B C A B C A B C 1批 T1 T2 T2 T1 T1 T2 2批 T3 T1 T3 T1 T1 T3 3批 T3 T2 T2 T3 T2 T3 T1,T2,T3是样品检验程序。 时间0 3 6 9 12 18 24 36 （月） T1 T T T T T T T T2 T T T T T T T3 T T T T T T 7.产品的显著性变化 A 含量测定与起始量比降低5％ B 降解产物超过预定限量 C 物理性状不会要求 D 溶出速率S2不合格 当发现产品具有以上显著性变化时，应通知研发部门进行下列补救： A 提高降解产物的限量范围 B 缩短药物货架有效期 C 选用更有效的包材 D 改进配方 E 改进生产工艺 8． 定性研究总结报告 生产过程从R&D到生产车间转移的文件（TTD） 技术转移文件的目的就是将所有的技术数据和过程从R&D转移到生产部门，工程部门，QC和QA部门。药物研发报告只是该文件组成的一部分。 技术转移文件包括五个部分，涉及10个部门： 五个部分： 1． 所有原辅料的标准及检验结果 2． 生产和质控的过程，中控和QC放行的标准 3． 所有分析方法，包括稳定性试验方法及试验数据及结果 4． 所有微生物学的方法和结果 5． 研发总结报告包括中试报告。 涉及的10个部门： 1． 采购部：按标准从批准的供货商处采购原辅料、包材等。 2． 设计部：进行标签的设计和印刷，说明书和包装的设计 3． 生产部：主配方，批记录，产品中控和放行标准 4． 工程部：清洁认证，过程认证，设备维修和校正，HVAC系统，空气系统，纯化水 系统等等 5． QC实验室：认证的实验方法，杂质状况及检测方法，中控和放行标准。 6． 微生物实验室：认证的微生物方法和标准 7． 稳定性实验室：试验计划书，实验方法和标准 8． QA部：SOP和供应商检查程序和结果 9． 注册部：所有中试，认证，验证报告和一切与注册有关的资料 10． 存档：所有原始记录，采购单及计划书和报告的原本。 9．软胶囊的注册要求 基本要求： 1． 配方设计 2． 药学研究报告（包括相容性实验） 3． 各组分的理化性质 4． 生产过程和过程控制 5． 质量控制检测 6． 稳定性研究 其他要求： 1． 油脂辅料和表活剂如何改变药物的生物利用度 2． 油脂辅料和表活剂是否改变了药物代谢酶或胃肠道药物转运载体的活性 3． 食物或高脂肪食品是否影响药物的生物利用度 4． 配方中的油脂辅料和表活剂与同服的其他药物是否有相互作用 5． 药物吸收的可能的机制。 填充液的优化： 目的：找出搅拌时间与含量均匀性的关系 取样时间：混合时，每5分钟取样 检测指标：含量均匀性 比重：药液比重的变化代表药液脱气的程度 填充胶囊： 填充液重量：每2小时测一次 填充重量用于控制药液在胶囊中的容积。 调节泵的冲程量来上下调节填充液的重量。 软胶囊壳重量：每2小时测一次 软胶囊壳的重量由软胶囊壳的厚度控制，调节胶片厚度可得到理想的软胶囊壳重。 软胶囊封口厚度：每2小时测一次 用于控制封口过程的完整性。封口不好将导致药液渗漏。 软胶囊干燥： 测定指标：水分和硬度 目的：找出干燥时间与软胶囊硬度和水分相关性。