匹多莫德及其制剂的研究进展

匹多莫德及其制剂的研究进展 第 10 卷 第 4 期 中 国 药 剂 学 杂 志 Vol. 10 No. 42012 年 7 月 Chinese Journal of Pharmaceutics Jul. 2012 p.68文章编号:201204-0068-06 匹多莫德及其制剂的研究进展 李 慧，王永军，孙 进 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016 摘要:目的 介绍一种全新合成的类二肽结构的免疫调节剂匹多莫德，并针对其免疫调节机制、 药效药代动力学及其制剂的研究进展进行综述。 通过查阅18篇国内外文献，进行归纳总结， 并对匹多莫德各种口服制剂的体内药动学参数进行了比较。结果 匹多莫德通过调节机体免疫可 对多种免疫力低下的疾病进行辅助预防和治疗的作用;体内用药安全;口服匹多莫德的绝对生 物利用度约为34。结论 为了改善其口服生物利用度，有必要研制匹多莫德的新制剂。 关键词:药剂学;匹多莫德;免疫调节剂;制剂;药物动力学;生物利用度 中图分类号:R94 文献标志码:A 匹多莫德是一种全新合成的胸腺二肽类免疫调节剂，20世纪80年代后期由意大利Poli化学公司成功合成，并于1993年获准上市应用于临床，是唯一一种有口服生物活性的免疫调节剂。机体免疫力低下严重影响人的身心健康，而各种疾病又容易降低人体的免疫功能，只有增强免疫力才能从根本上保证人体的健康。免疫调节剂就是用于增强或调解机体免疫力，进而辅佐多种疾病的治疗，能满足各类免疫力低下患者的需求，具有广阔的市场前景。因此，本文作者对匹多莫德的免疫调节机制、药效及药代动力学、制剂相关内容进行综述。1 免疫调节剂—匹多莫德(pidotimod)1.1 理化性质 Fig.1 Structure of pidotimod 匹多莫德化学名为(R)-3-〔S - 5-氧-2-吡咯烷基羰基〕-四氢噻唑-4-羧酸，分子式为C9H12N2O4S，相对分子质量为 244.26，性状为白色无味结晶粉末，易溶于水，几乎不溶于氯仿，熔点为 192198 ?1。1.2 免疫调节机制 收稿日期:2012-05-22 基金项目:辽宁省教育厅基金资助项目L2010531 作者简介:李慧1988- 女汉族 辽宁锦州人 硕士研究生 主要从事药剂学研究 E-mail yaojilihui126.com; 通讯作者:孙进1975- 男汉族 安徽金寨人 教授 主要从事药剂学研究 Tel. E-mail sunjin0529yahoo.com.cn。第4期 李 慧等:匹多莫德及其制剂的研究进展 69 免疫调节剂是调节免疫功能的药物，研究发现有些免疫调节剂对正常免疫系统不产生影响，但可增强已经低下的免疫功能，调节免疫反应。匹多莫德是具有类二肽结构的合成免疫抑制剂，在机体内既能促进非特异性免疫，又能促进特异性免疫。一方面匹多莫德可阻断环磷酰胺对单核/巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞吞噬能力和淋巴细胞增值能力的抑制作用，增强吞噬细胞的吞噬作用2，提高细胞趋化性3，增强 B 细胞的敏感性，产生更多的的抗体来抵御外来物质，尤其是具有保护作用的呼吸道分泌型 lgA 合成的增加4;激活自然杀伤细胞natural killer cell，NK，对免疫系统的 T细胞群的平衡起调节作用;促进 B/T 淋巴细胞的增殖。另一方面，通过刺激白介素-2、干扰素-γ 细胞因子产生，可进一步促进吞噬细胞的吞噬作用，促进淋巴细胞活化，促进细胞免疫反应;纠正CD4/CD8在病理情况下的比例失调，使机体免疫系统向正常生理条件下的稳态调节。除此之外，匹多莫德可增进下丘脑-垂体-肾上腺轴与细胞因子(interleukin，IL-1)间缺失反馈的作用5。另有研究表明:匹多莫德可以重构 mPDN 导致的免疫抑制小鼠的腹膜和脾脏的细胞结构6。匹多莫德可使机体产生细胞因子等效应，各种细胞因子及免疫细胞的相互协调、相互制约，进而使得病理条件下的免疫系统紊乱向正常机体免疫力调整。抑制免疫调节机制简图如图 2 所示7。 Fig.2 Mechanism of pharmacology of pidomod2 药效学 匹多莫德为广谱免疫调节剂，可通过多个环节增强机体抗感染 免疫反应，提高免疫低下患者的机体免疫应答水平。匹多莫德可用于治疗细菌、病毒感染，还可用于预防感染，控制急性感染发作，通过增强吞噬细胞的吞噬能力而加强对病原体的清除能力。动物试验及临床试验均表明，匹多莫德无直接的抗菌及抗病毒活性，但是通过对机体的各种免疫功能的调节作用而辅助治疗细菌(肺炎双球菌等)及多种病毒(流感病毒、门果病毒、单纯疱疹病毒、鼠脑心肌炎病毒等)感染，能有效减少感染复发的次数，疗效显著。Di Marco 等8的初步研究证实，匹多莫德通过激活机体的特异性和非特异性免疫反应使得感染 S.型肺炎双球菌的大鼠存活时间延长。临床上，匹多莫德用于治疗儿童70 中 国 药 剂 学 杂 志 第 10 卷反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RII)，儿童反复扁桃体炎等反复发作疾病，对儿童尿路感染，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，细菌感染致慢性支气管炎急性加重等病症的治疗疗效显著，也常用于急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。据文献9报导，匹多莫德对丙型肝炎也有辅助治疗作用。 安全性评价:匹多莫德安全性好，药物在体内无蓄积或主动诱导现象，耐受性好，可用于孕妇及儿童，使用方便，起效快，是一种有良好前景的免疫调节促进剂。诸多动物和人体试验显示，未见致畸作用和生殖毒性。上市至今尚无严重不良反应报道，但会有恶心、呕吐、头晕、皮疹等过不良反应出现。研究显示，3 种动物分别注射 125 mg 剂量的匹多莫德，未发现有心血管或呼吸系统方面的作用5。日最大治疗量的 50 倍时未出现毒性反应。匹多莫德与抗生素 如氨苄西林、红霉素等合用抗菌时不改变抗生素的血药浓度，同服降血压药物、降糖药物、利尿药物、全身麻醉药物、抗凝血药物等亦无相互作用。匹多莫德不影响阿司匹林和对乙酰氨基酚的解热、镇痛及抗炎作用。3 制剂学3.1 药代动力学 意大利的 Mailland 等10对匹多莫德进行了在人体内的药物动力学和口服生物利用度的研究。研究者了 3 个药动学实验: 400 a.对 12 个受试者采取单剂量静脉注射 200 mg 和口服 200、 mg、800mg 片剂交叉设计;b.对 36 个受试者(12 人/组)肌注 50、100、200 mg 剂量，每天 2 次，为期 15 d;c.在实验 2 的组别中任选一组口服单剂量 800 mg 的散剂、片剂和溶液剂 3 种不同盖仑制剂。样品采用 HPLC 法测定。实验结果显示:匹多莫德肌肉注射途径符合二级动力学过程，而口服制剂则符合一级动力学过程。 张华峰等11对注射用匹多莫德也做了相似的药动学研究。采用分组实验设计方法，针对 30 名(男女各半)中国健康志愿者进行单次输注匹多莫德 200、400、800 mg 剂量，其中 200 mg 进行多次给药，用 LC /M S /M S 方法测定人血浆中匹多莫德的浓度。DAS2. 0 软件处理受试者血药浓度-时间数据并进行统计，结果显示:匹多莫德在单次输注给药 200800 mg 剂量内无不良反应，在体内动力学过程呈线性动力学特征，血药浓度曲线符合二房室模型;药动学参数间无性别差异;多次给药体内无蓄积。3.2 口服制剂 匹多莫德是唯一可口服的生物免疫调节剂，目前国内外上市的匹多莫德制剂主要有颗粒剂、片剂、口服液、胶囊、分散片等口服制剂。除此之外，还有些匹多莫德制剂有相关文献报道，有口服和注射两种给药途径。笔者现将国内有关匹多莫德口服制剂的相关药动学研究进行归纳(如表 1 所示，表中所出示的数据给药剂量均为 800 mg，检测方法及实验数据处理方法如表所示，健康志愿者1820 人)，并与注射途径作对比。由表中数据及文献报道可以看出:匹多莫德在机体内的分布在主要器官内分布快，总清除率高，分布体积大，静脉注射时 76,以原药排除，口服给药则 31,以原药排除;药物在体内 消除快，口服制剂 t1/2 为 2 h 左右，而注射制剂由于缺少吸收过程，t1/2β 消除半 第4期 李 慧等:匹多莫德及其制剂的研究进展 71衰期仅为 1.4 h; 5 比较口服制 剂的五种不同剂型不难看出， 种制剂血药浓度的达峰时间 tmax 约为 2.2、12.0 h 基本吸收完全，其中片剂可能因为需要崩解时间而使 tmax 稍有延长;同等剂量下， 对比口服途径与静脉注射途径，口服制剂的绝对生物利用度仅为 34左右11-15。 Table1 Major pharmacokinetic parameters of five preparations for oral and for injections Preparation AUC0-t/ AUC0-?/ Test method and t1/2/h tmax/h ρmax/mgL-1 (mghL-1) a (mghL-1) SOFTWARE For 1.455?0.175c - - 62.04?10.76 68.55?11.75 LC /M S /M S injectionsb DAS2.0 Tablets 2.23?0.36 2.61?1.09 4.83?1.55 21.48?8.96 21.89?9.02 HPLC 3P97 Granules 2.70?0.80 2.28?0.44 4.04?0.59 22.11?4.20 22.85?4.42 HPLC DAS2.0 Suspensions 1.84?0.35 2.23?0.82 4.72?1.75 22.34?6.97 23.01?7.10 HPLC-MS DAS2.0 Syrups 2.62?0.84 2.13?0.43 3.87?0.66 23.00?4.25 23.83?4.52 HPLC DAS2.0 Solutions 1.98?0.77 2.18?0.61 5.17?1.57 21.13?5.30 21.56?5.36 HPLC DAS2.1a—Suspensions t20 h TabletsGranulesSyrupsSolutions t14 h Pidotimod for injections t12 h Oral administrationb—Given by I.V. injection c—t1/2β t1/2α (0.316?0.088)h 虽然口服制剂的绝对生物利用度较低，但由于其特有的服用方便， 无注射引起的疼痛，病人顺应性强，并且生产简单，便于贮存而得到更广泛的 应用。经多种口服制剂的生物等效性实验不难看出，匹多莫德由于水溶性强，导致 不同口服制剂之间的差异对体内血药浓度(间接反映药效)水平几乎无影响，即不 同口服剂型疗效相近。剂型的改变主要是改变不同人群病人的顺应性。 饮食影响口 服匹多莫德的生物利用度:餐后服用匹多莫德(口服或注射)对比空腹时，tmax 明 显延长，AUC 及 ρmax 降低 50。但是吸收相以后的药动学则不受食物的影响:实 验证实，餐前餐后服药 半衰期和 M R T 没有明显差异16，所以临床使用中建议饭 前或饭后 2 h 服用。3.3 改善口服生物利用度的措施 匹多莫德酸中稳定，水中又易 溶，相对分子质量小，目前尚未见到关于其有肝首过效应的报道;匹多莫德含羧基， 在肠道碱性条件下可能解离成阴离子，极性大而造成药物透细胞磷脂膜的被动转运 困难。故此看来，匹多莫德的口服制剂生物利用度低的可能原因是胃肠道消化酶的 破坏和药物在肠道的存在形式。因此，为了提高匹多莫德口服制剂的生物利用度， 首先应从克服上述的问题着手。有文献报导，以中链脂肪酸作油相，Tween 80 作亲 水乳化剂，Span 80 或Span 80不同量磷脂作亲72 中 国 药 剂 学 杂 志 第 10 卷 油性乳化剂，把匹多莫德制成 W/O/W 型的乳剂，使得大鼠的口服吸收利用度有明 显的提高，并且血药达峰时间延长17。W/O/W 型的乳剂很好的隔绝了胃肠道中可 能的酶代谢作用，乳滴在胆盐的作用下可能经由淋巴转运途径吸收入血而使生物利 用度提高。除了改变剂型外，还有临床试验证实，匹多莫德的雾化吸入剂对反复呼 吸道感染疗效显著，这亦为匹多莫德改变给药途和新剂型的开发提供了新思路18。4 小结 匹多莫德是新型的化学合成二肽类免疫调节剂，通过对机体的免疫调节作用， 临床上可以用于治疗和预防儿童反复呼吸道感染等反复发作疾病。匹多莫德还可辅 助治疗由于疾病导致的机体局部或全身免疫功能低下患者的治疗，如恶性肿瘤，病 毒感染及一些慢性疾病等。匹多莫德安全性好，无致畸和生殖毒性，多次给药体内 无蓄积。目前匹多莫德上市剂型有片剂、胶囊、口服溶液、散剂，剂型尚不完善。 多种口服制剂的绝对生物利用度仅为34左右，市售剂量下可快速起效，服用方便， 无注射疼痛，病人顺应强，并且生产工艺简单，便于贮存而得到广泛的应用。为使 匹多莫德更方便更有效的应用于临床，现存的匹多莫德剂型仍需进一步完善，开发 新的剂型、开辟新的给药途径是今后的药剂工作者的努力方向。参考文献:1 国家 药典委员会. 国家药品-新药转正标准35-匹多莫德S. 北京: 人民卫生出版社 2003: 154.2 CAPSONI F MINONZIO F MONGARI A et al. 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Result By adjusting the bodys immune pidotimod could prevent and treat many kinds oflow immunity disease safety many of the oral pidotimod absolute bioavailability are about 34.Conclusion In order to improve their oral bioavailability it is necessary to develop more new preparationsof pidotimod.Key word: pharmaceutics pidotimod immunomodulator preparations pharmacodynamics bioavailability 本篇责任编辑:吕向 一