左卡尼汀口服液的制备与质量控制

左卡尼汀口服液的制备与质量控制 左卡尼汀口服液的制备与质量控制 左卡尼汀口服液的制备与质量控制 陆国红蒋贤武曹惠明 (上海交通大学医学院附属仁济医院药荆科上海200127) 摘要目的:制备左卡尼汀口服液,建立该制荆的含量测定方法并对其稳定性进行初步考察.方法:拟定处方组 成与制备工艺;进行性状,鉴别,pH,高效液相色谱法含量测定等质量研究;加速试验考察其稳定性.结果:左卡尼汀在 0,4,4mg/mL浓度范围内线性关系良好,平均回收率为99.33%,RSD为0,58%;经6个月的加速试验考察,其外观性 状,pH,含量等均无明显变化.结论:该制荆处方合理,制备工艺可行,含量测定方法准确,稳定性良好. 关键词左卡尼汀1:7服液制备质量控制 中图分类号:R94文献标识码:B文章编号:1006—1533(2006)05—0234—02 左卡尼汀的主要生理功能是促进脂肪代谢,产生ATP 能量,以供人体组织需要,临床上发现能用于心血管疾病和 糖尿病,肝病,肾病的透析以及原发性或继发性肉碱缺乏症 等的治疗川.根据临床的需要,我院研制了自制制剂左卡 尼汀口服液,对其处方与工艺,质量控制进行了研究,现报 告如下. 1仪器与试药 高效液相色谱仪(美国Waters公司):510双泵,U6K 进样器,2487紫外检测器,Empower色谱工作站;Orion828 型pH测试仪(Thermo电子公司). 左卡尼汀原料及对照品(东北制药总厂,原料批号: 200403208;对照品批号:20021201),甲醇为HPLC级,其他 试剂均为纯. 2处方筛选 2.1附加剂种类与用量筛选 色泽:该制剂不添加任何色素. pH:参照美国药典第25版,pH范围为4—6.左卡尼 汀水溶液pH约7.5,偏碱性,因而要加入适量的酸调节pH 值.枸橼酸是常用的pH调节剂,既可调pH,又可调味, 在饮料,食品中经常用到,因此加入适量枸橼酸,使pH值 达到4.6,5.0,在酸性条件下溶液稳定?. 矫味剂:左卡尼汀水溶液基本无色无味,加入枸橼酸后 味酸,微涩;加入0.05%尼泊金乙酯有涩感.考虑患者可 能难以接受,于是使用矫味剂.柠檬香精是常用的矫味剂, 通常加入量为0.1%;阿斯巴甜作为一种新型的无糖型甜 味剂,适合各类患者,尤其是肥胖,糖尿病,脂肪肝患者,加 入0.005%的量即有微甜的口感.本口服液口味微酸,甜, 有轻微的柠檬香味. 防腐剂:山梨酸和尼泊金乙酯可作为防腐剂,因加入山 梨酸的左卡尼汀口服液在放置过程中颜色由无色变为微黄 色,因此选用尼泊金乙酯,浓度为0.05%. 234 2.2优化处方与制备工艺 处方:左卡尼汀80.0g,枸橼酸7.5g,5%尼泊金乙酯醇 溶液10mL,柠檬香精lmL,阿斯巴甜0.05g,纯化水加至 1000mL. 制备:将左卡尼汀,枸橼酸,阿斯巴甜分别加水溶解,混 合,加水近全量时加入5%尼泊金乙酯醇溶液,柠檬香精, 加水至全量,分装. 3质量控制 3.1性状 本品为无色或微黄色澄明液体. 3.2鉴别 取本品2mL,加水3mL,再加Imol/L盐酸溶液lmL,摇 匀,加硫氰酸铬铵试液2滴,即生成紫红色沉淀. 在含量测定项下的色谱图中,供试品主峰的保留时间 应与对照品峰保留时间一致. 3.3检查 3.3.1pH值 pH值为4.0—6.0. 3,3,2相关物质测定 色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅 胶为填充柱,以磷酸盐缓冲液[磷酸11.5mL,氢氧化钠溶液 (Imol/L)100mL,加水稀释至2000mL,词pH至2.4]一甲 醇一庚烷磺酸钠(900mL:100mL:555mg)为流动相,检测波 长225nm.理论塔板数按左卡尼汀峰计算应不低于1200. 精密量取本品适量,加水分别制成每lmL中含2.4mg 的供试品溶液和0.024mg的对照品溶液.取对照品溶液 20,注入液相色谱仪,色谱图至主峰保留时间的2 倍,供试品溶液的色谱峰中如显示杂质峰,各杂质峰峰面积 之和不得大于对照品溶液的主峰面积. 3.3.3其他 应符合中国药典二部附录口服溶液剂项下的各项规定 (附录10). 上海医药2006年第27卷第5期 3.4左卡尼汀的含量测定 3.4.1色谱条件 色谱条件与系统适用性试验同"3.3.2"项下色谱条 件. 3.4.2曲线制备 精密称定左卡尼汀对照品1.0g,置100mL容量瓶中, 加水溶解并稀释至刻度,摇匀.精密吸取上述对照品溶液 1,2,4,5,10mL分别置25mL容量瓶中,加水稀释至刻度, 摇匀,分别进样20.以峰面积(A)对浓度(C)进行回归, 求得回归方程为:C=3.582×10A+0.003044,r= 0.9998,表明左卡尼汀在0.4—4mg/mL浓度范围内线性 关系良好. 3.4.3回收率试验 空白溶液的配制:取枸橼酸7.5g,5%尼泊金乙酯醇溶 液10mL,柠檬香精lmL,阿斯巴甜0.05g于100mL容量瓶 中,加水溶解并稀释至刻度,备用. 精密称取左卡尼汀约3.2g,4g,4.8g各3份置于50mL 容量瓶中,加备用的辅料溶液5mL,加水溶解并稀释至刻 度,摇匀. 测定法:精取样品10mL,置100mL量瓶中,加水稀释 至刻度,摇匀.再精取上述液10mL,置100mL量瓶中,加 水稀释至刻度,摇匀.精密量取20工注入液相色谱仪,记 录色谱图;另取左卡尼汀对照品,同法测定,按外标法以峰 面积计算,即得.结果表明,平均回收率为99.33%,冗sD 为0.58%. 表1左卡尼汀回收率试验结果 3.4.4精密度试验 将回收率试验项下制备的3个不同的浓度的样品,每 个浓度各配制3份,进行测定,结果平均回收率为98.89%, 上海医药2006年第27卷第5期 RSD为1.26%. 3.4.5样品的含量测定 精密量取样品10mL,置100mL量瓶中,加水稀释至刻 度,摇匀.再精取上述液10mL,置100mL量瓶中,加水稀 释至刻度,摇匀.精密量取20注入液相色谱仪,记录色 谱图;另取左卡尼汀对照品,同法测定,按外标法以峰面积 计算,即得.测定结果表明,040727,040728和040729这3 个批号的样品中,标示量分别为97.42%,98.05%和 98.24%. 3.5稳定性考察 在确定的处方,工艺,包装条件下,将样品密闭保存,参 照药物稳定性试验指导原则的要求,进行加速试验,温度为 (40?2)oC,RH为(75?5)%,以本品的性状,pH,含量测 定等项目为指标,分别于0,1,2,3,6月取样,观察其外观性 状有无变化,检查pH值,测定含量,并与0月的结果进行 比较.结果其性状,pH值,含量均无明显变化,表明其稳定 性良好. 4讨论 左卡尼汀原料具较强的引湿性,如果制成固体制剂,对 环境(特别是湿度要求)较高;制成液体制剂,可克服上述 不利因素,且左卡尼汀液体制剂在酸性条件下稳定n】. 稳定性试验发现以山梨酸作防腐剂的左卡尼汀口服液 在室温放置过程中颜色由无色到第6个月变为微黄色,而 其pH和含量均无明显变化,可能由于山梨酸在空气中氧 化变色的缘故;以尼泊金乙酯作防腐剂的左卡尼汀口服 液在室温放置过程中,其性状,pH值,含量均无明显变化, 稳定性良好,故在制剂的处方优化选择时采用尼泊金乙酯 作防腐剂. 采用高效液相色谱法测定左卡尼汀含量,质量控制方 法可行,可靠. 参考文献 I韦春望,陈孝治.雷卡[J].中国新药杂志,2002,11(3):245. 2张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社, 1991:661. 3中华人民共和国卫生部药典委员会编.中华人民共和国药典 (2000年版二部)[M].北京:化学工业出版社,2000:附录46. 4张光杰.药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社, 1991:600. (收稿日期:2006—03—21) 235