肾脏移植后的

肾脏移植后的 腎臟移植後的 “三高一低”問題 中國人民解放軍 第309醫院器官移植中心 石炳毅 教授 腎臟移植是治療終末期腎功能衰竭的最有效方法,全球已有50餘萬、全國4.5萬尿毒症患者接受腎臟移植手術,其中大多數患者獲得了手術的成功,並且顯著地提高了生活質量。在這其中,免疫抑制劑的功績是不可磨滅的。1983年環孢素的問世極大地改善了器官移植受者和移植物的存活狀況。前後對比,腎臟移植的一年存活率從64%提高到78%,而肝臟移植的一年存活率超過以前的2倍多,從33%提高到68%。自此,器官移植的發展進入了一個新的時代——“環孢素時代”。 越來越多的人們從器官移植的成功中獲得了新生,他們的生活揚起了新的風帆,他們的家庭充滿了新的歡樂。生活是美好的,而美好的生活更應該長久。然而,人們所期待的更長久的健康生活狀況並沒有像近期療效那樣樂觀。1981年之前的腎臟移植10年存活率為27%,而1983年應用環孢素之後的10年生存率為34%,僅提高了7%,比起近期療效的大幅度提高,確實不盡人意。是什麼原因影響著腎臟移植受者的長期生存呢,原因是多種多樣的且有些尚未明確,其中的“三高一低”問題應該引起我們的高度 重視。“三高一低”即高血壓、高血脂、高血糖和白細胞降低。這樣的“三高一低”,輕者影響移植受者的生活質量,重者造成移植物失功,甚至移植物帶功能受者死亡。這是多麼可怕的結局，有誰能夠想到,造成如此不良後果的隱蔽兇手竟是每天與我們朝夕相處的親密朋友——免疫抑制劑，真是“成亦蕭何,敗亦蕭何。” 誠然,在有些患者,高血壓、高血脂、高血糖等病症於移植手術之前即可能存在,但對一些新發病例或術前即已存在者病情的進一步加重,各種免疫抑制劑常負有不可推卸的責任。 高血壓 高血壓是進一步加重心血管疾病和造成移植腎功能損害的重要因素。高血壓的發生與發展常與環孢素和皮質激素有關。匹茲堡大學的研究表明,接受環孢素治療的病人與接受普樂可複者相比,更多人需要降壓藥物治療。美國和歐洲的2個普樂可複研究中心的資料表明,腎臟移植術後服用環孢素或普樂可複者對高血壓發病的影響並沒有明顯差別。美國研究組服用環孢素者高血壓的發病率為52%,而普樂可複者為50%,歐洲研究組則分別為39%和37%,需要服用降壓藥者環孢素組為73%,普樂可複組為70%。臨床上應採取積極控制高血壓。有研究表明,患者收縮壓每降低10mmHg,心肌梗塞發生率降低11%,微血管併發症(包括視網膜病變和腎臟損害)降低13%。對高 血壓極難控制的病人,應考慮環孢素的減量或轉換,皮質激素的減量或撤除。 高血脂 高血脂包括高甘油三酯血症和高膽固醇血症,常可造成動脈硬化、血栓形成和腎功能損害,是導致腎移植受者死亡的重要因素。美國普樂可複腎臟移植研究小組報告,應用環孢素的病人與普樂可複相比,血清膽固醇水平較高,230,194mg/dl,,高甘油三酯血症,38%,31%,和高膽固醇血壓,15%,8%,的發病率均較高。降血脂藥物配合飲食調整療法能夠有效地降低血清甘油三酯和膽固醇水平。臨床發現,腎移植術後服用環孢素的病人完全撤除皮質激素可以明顯降低血清膽固醇水平。 高血糖 器官移植術後糖尿病,Post-transplantation diabetes mellitus, PTDM,是器官移植術後與免疫抑制治療有關的最為嚴重的併發症。糖尿病是心血管疾病的獨立危險因素,病程超過12年,心血管疾病死亡的危險性增加2~3倍。同時,血糖升高導致代謝紊亂,增加高脂血症和高血壓的發病率,加重腎功能損害且易於發生感染。有研究表明,糖化血紅蛋白每降低1%,微血管併發症降低37%,心肌梗塞的發病率降低14%,糖尿病的發病和嚴重程度與多種免疫抑制劑有關。如環孢素,皮質激素和普樂可複,特別是後者的作用更為明顯。今年5月,美國移植外科年會最新資料表明,一組大樣本447例術前未診斷糖尿病的患者,術 後6、12、36個月糖尿病的發病率為5.2%、5.8%和7.0%。美國普樂可複腎臟移植研究小組報告,與環孢素相比,普樂可複導致的新發病率增高了5倍,20%,4%,。在普樂可複誘導的所有糖尿病患者中,只有23%,7/30,在術後一年內能夠停止使用胰島素。歐洲普樂可複腎臟移植研究小組也有報告稱普樂可複誘導糖尿病的發病率明顯高於環孢素,其中高血糖為16%,7%,胰島素依賴性糖尿病為12%,2%。最新的資料,2003年5月,美國移植外科年會,還表明,腎臟移植術後服用普樂可複組一年糖尿病的發病率為21%,而環孢素組為7%。器官移植術後糖尿病的危害極大,一旦發生,應採取積極措施治療,包括口服降糖藥物並在必要時早期應用胰島素,多數病人可在一定時期內得到控制。對上述措施控制不利者,首先應考慮停用皮質激素,應用普樂可複者可酌情將其轉換成環孢素。 白細胞降低 白細胞降低主要與常用的免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)或霉酚酸脂(MMF)有關。該類藥物屬於抗代謝類製劑,通過減少原料的合成而抑制白細胞的分化與增殖。有利的方面在於抑制白細胞的克隆增殖從而防治排斥反應,而不利的方面既過度的抑制則導致白細胞減少症,既所謂骨髓抑制。白細胞降低常可導致感染,包括細菌感染和更常見的病毒感染等。需要指出,白細胞降低時往往迫使醫生對該類藥物減量或停藥,而這樣做又易於誘發排斥反應,真所謂左 右為難。歐洲的一組研究表明,應用硫唑嘌呤或霉酚酸脂者易於發生骨髓抑制,白細胞降低在MMF 2.0g組、MMF 3.0g組和AZA組的發生率分別為31%,36%和20.9%。 臨床上,當末稍血白細胞明顯降低,低於4000個/mm3時,我們應考慮減少硫唑嘌呤或霉酚酸脂的劑量,而低於2000個/mm3時,則應毫不猶豫地完全停掉,並適當應用升白細胞的藥物如粒細胞集落刺激因數等。可替代硫唑嘌呤或霉酚酸脂的藥物有雷公藤多和布累迪甯,應用時應根據醫生的經驗,同時密切注意該兩種藥物也有其一定的毒副作用。很多情況下,我們停用上述藥物後加用百令膠囊,常可起到較好的輔助作用,且有利於白細胞計數的恢復。一旦白細胞恢復到正常水平後,建議最好繼續應用霉酚酸脂,但劑量以偏低為宜。 上述資料足以證明,“三高一低”是影響腎臟移植受者長期存活的重要因素。這些因素往往與免疫抑制劑的長期應用有關。當然,免疫抑制劑的毒副作用尚遠不止如此,比如環孢素和普樂可複的腎臟毒性、肝臟毒性與神經毒性,硫唑嘌呤的肝臟毒性與霉酚酵脂的嚴重胃腸道反應,以及多種免疫抑制劑長期應用所造成的過度免疫抑制導致感染與腫瘤的發病率增高等等,都是我們在用藥過程中應予以高度重視並盡最大可能加以克服的重要問題。因此,有人說,免疫抑制劑是一把雙刃劍,一面可以救命,另一面卻可以殺人，近年來,多種新型免疫抑制劑不斷閃亮登場,但卻始終未見有既高效又無毒的理想的藥物出現,器官移植仍然沒有走出環孢素時代。 免疫耐受 人們期待著有一天,器官移植術後不用或僅僅短期應用免疫抑制劑即可使移植物能夠長時期的有功能的存活,這種情況我們稱為“免疫耐受”。這是神話嗎,是癡人說夢嗎,都不是，這正是當前國內外移植工作者一直在探索的科研課題,也是我們不斷在追求的最高境界。1993年美國匹茲堡大學報告,一組44例已存活11~23年的肝移植患者,其中6人分別在術後5~13年開始停用免疫抑制藥,在停藥後1~11年均未發生排斥反應。另一組10例長期存活的肝移植患者中,5例停藥3~30年之久,也均無排斥反應現象發生。我們也有一些病例,腎臟移植3~5年後各種原因停用免疫抑制劑,也曾僥倖未發生排斥反應,且至今已健康存活10餘年。那麼在這些“僥倖”病例的偶然性背後,是不是存在著一定的必然性呢,應該是肯定的。因為必然性決定著偶然性。實際上這些病例已經形成了免疫耐受,或者是接近耐受,almost tolerance,。 那麼,在我們長期用藥的人群中,還有多大比例的病人已經達到了這樣的耐受呢,肯定比這些盲目停藥的“僥倖者”要多得多。他們還在繼續服用“不必要”的免疫抑制劑。如果我們能夠認定他們是“誰”,便可以在相應措施的控制下予以停藥。但問題在於,目前的臨床觀察、免疫學實驗、生化檢查等均不能作出肯定性的診斷。也就是說,沒有人敢於提出和試行“停藥實驗”並承擔由此帶來的排斥反應的風險。我們現在看到了“停藥後不排斥”的病例,距離“確定耐受後而停藥”已經不存在太 大的距離。應該說,我們現在所看到的,就是“臨床移植免疫耐受”的曙光。我們所要做的只有兩件事,一是怎樣誘導穩定而持久的免疫耐受,二是怎樣確定已經形成的免疫耐受,只有這樣,我們才能實現臨床器官移植免疫耐受從必然王國向自由王國的轉變。 作者介紹 石炳毅,主任醫師、博士研究生導師、全國政協委員。1975年畢業於錦州醫學院,1986年畢業於解放軍軍醫進修學院,獲醫學碩士學位,1996-1997年赴英國劍橋大學醫學院進修器官移植。現任解放軍第309醫院器官移植中心主任兼移植外科主任、泌尿外科主任。兼任解放軍醫學科學技術委員會委員,解放軍泌尿外科專業委員會常委,中華醫學會器官移植學分會常委,中華醫學會泌尿外科學分會常委,中華醫學會北京器官移植分會副主任委員、北京泌尿外科分會副主任委員,中國透析移植研究會,CDTA,委員,並擔任《中華器官移植雜誌》、《中華泌尿外科雜誌》、《腎臟病與透析腎移植雜誌》、《解放軍醫學雜誌》、《中國微創外科雜誌》、《軍醫進修學院學報》,《國外醫學泌尿系統分冊》編委或常務編委、《國外醫學器官移植分冊》副主編。 石炳毅主任醫師長期從事泌尿外科與器官移植的臨床與基礎研究工作。擅長腎臟移植與肝臟移植。率先在國內開展新業務、新技術10餘項,發表論文170餘篇,獲軍隊科學技術進步獎和醫療成果獎共8項,“腎臟移植術後感染 及排斥反應的診治與免疫耐受的基礎研究”課題2004年獲中華醫學科技獎一等獎。主要研究方向為T細胞活化與移植物排斥反應、器官移植免疫耐受和免疫抑制劑。現指導博士研究生4名,碩士研究生8名。