最新奥美拉唑

最新奥美拉唑 奥美拉唑的合成路线 徐泳欣 制药工程10(2)班 摘要: 奥美拉唑【Omeprazole,化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(I)】为第一个上市的质子泵抑制剂。其化学稳定性好,对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面,相对于H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好,具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。该药无严重的副作用,耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠 [1]溃疡、返流性食管炎、卓-艾氏综合症,是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。 奥美拉唑合成方法大致可分为两大类:第一类是缩合直接制备奥美拉唑，第二类是有重要中间体合成后继而得到奥美拉唑。 关键词:奥美拉唑 合成方法 1 合成方法 奥美拉唑结构分为苯并咪唑和吡啶两部分,虽其合成包括了许多步骤,但合成方法大致可分为两大类。 1.1 缩合直接制备I 该类合成方法是由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基吡啶金翁盐缩合直接制备。反应温度一般在0?,120?,取决于所用碱金属离子M和组分X,溶剂的沸点是最佳操作温度,收率72%。 1.2 硫醚氧化制备I先合成硫醚(II),再将硫醚氧化制备成I,有4条合成路线: [2](1) 由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-甲硫醚碱金属盐和2-氯-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶备II,再氧化得I。 [2](2)由甲氧基邻苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制备II,收率为75%;或由甲氧基邻苯二胺和[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制备II,收率90%以[3,4]上再氧化得I。 [2](3)由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑和4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇醚化得II,再氧I。 (4)由2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑(III)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(?)的盐酸盐制备 II,反应不用质子受体。反应温度一般在0?,150?,温度取决于所用溶剂的沸点,反应时间在 [2]0.5h,12h,收率85%,II再氧化得I。 此该类合成方法最后一步都是将II氧化成I。常用的氧化剂列入1。其中间氯过氧化苯甲酸最为常用。但序号3选用的氧化剂较佳,不仅反应条件简单、快捷、收率高,且对环境无污染,反应后产物也不带毒性;序号5选用的氧化剂虽使反应操作简单,反应要求也不高,但过量的双氧水易使亚砜进一步氧化,使用溶剂二氯甲烷对环境有害,另外,催化剂V2O5使产品带有 [3]毒性。 2 重要中间体的合成 2.1 III的合成 以对甲氧基苯胺为原料,经乙酰化、硝化反应得4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺,收率85%;再水解 得4-甲氧基-2-硝基苯胺(?),收率90.5%,m.p.122?,124?。V经还原、环合可得III。 (1)还原、环合反应分两步进行 第一步还原有两种方法:一为用氯化亚锡还原,但操作复杂、辅料贵、“三废”多、单耗大,收率只有42%,62%;二为用RaneyNi催化氢化,虽然收率较高(84%),“三废”较少,但需345kPa,551kPa的氢气,生产场所必须防爆防火,后处理需高真空减压蒸馏,生产上有一定困难。第二步用二硫化碳和氢氧化钾在85%乙醇溶液中回流完成,反应温度高,溶媒体积大,产品纯化需柱层析,收率也较低(72%),批量生产存在较大困难,特别是由于中间体4-甲氧基-1,2-苯二胺(?)极易氧化,室温存放变色很快。分步反应对终产物的质量和收率带来较大影响。 (2)还原、环合一锅烩 V用铁粉还原得到VI;不经分离,加入乙氧基荒酸钾直接缩合闭环制备III,两步总收率为 [5]94%;或以水为溶媒,V中加入硫化碱,用聚乙二醇作催化剂,30?条件下与二硫化碳环合合成[6]III,实质上是以聚乙二醇为催化剂的相转移反应。两步反应一锅烩,中间体VI不必分离,不仅在生产中避免了高真空蒸馏和VI的氧化损失,提高了产品质量和收率,且原料价廉易得,生产成本低,易工业化。 2.2 IV的合成 (1)以2-甲基乙酰乙酸乙酯为原料和液氨在80?条件下,高压反应14h得3-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯,收率99%;再和2-甲基丙二酸二乙酯环合,制得4-羟基-3,5,6-三甲基-2(1H)-吡啶酮,收率76%;然后和磷酰氯在高压下150?反应4h得到2,42二氯23,5,62三甲基吡啶,收率95%; [7]选择性氢解得到4-氯-2,3,5-三甲基吡啶(VII)。 [2]VII氧化成相应的N-氧化物,再与醋酐,甲醇钠,亚磺酰氯反应制得IV。 或者VII先与甲醇钠反应得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶;再氧化成相应的N-氧化物;然与醋[2]酐,亚磺酰氯反应制得IV。 (2)以2,3,5-三甲基吡啶(TMP)为原料,氧化得到相应的N-氧化物;再选择性硝化成4-硝基衍生物;硝基被甲氧基取代成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物;然后与醋酐,亚磺酰氯反应制 [2]得IV。 IV的合成，方法一所用的基本原料为2-甲基乙酰乙酸乙酯和2-甲基丙二酸二乙酯 ,同 时工艺路线较长,总收率低,成本高。 合成方法二所用的基本原料为TMP,它可以从煤焦油或岩页油中分离精制得到,或用合成的方法制备,该原料市场上有售,且以TMP为起始原料制备IV,工艺成熟,总收率较高(约为40%)。 因此方法二较佳。 3 对合成方法的评价 第一类合成方法中化合物甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐的制备要求在低温下进行,因而使用丁基锂作原料,该物质非常昂贵,且遇到水或氧就分解,操作条件苛刻,反应收率低。 第二类合成方法路线(1)与第一类合成方法相类似。路线(2)用[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制备II时,需在酸性条件操作,而II中的亚胺基具有酸性,次胺基具有碱性,在酸性条件下II不稳定,致使产品质量不好;用[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸酯制备II时,只需在中性条件下进行,收率在90%以上。路线(2)该反应的优点是反应时间短,II的产率较高,反应条件温和。但[(3,5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸(或硫代甲酸酯)制备困难, 工艺路线较长,后处理麻烦,收率也低。路线(3)合成II已有专利文献报导,但相对来说其合成等价物不易得到。路线(4)中III和IV的盐酸盐反应属于SN2反应,巯基是可极化性高、碱性弱的反应基团,亲核性较强。且III的制备条件温和,IV的制备工艺成熟,因此,路线(4)具有合成路线短,收率高的优点。 4 结论 综上所述,合成奥美拉唑的方法目前以第二类合成方法中的路线(4)为最佳。即以对甲氧基苯胺为原料,经乙酰化,硝化反应得4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺,再水解反应得VI,VI再经还原、环合一锅烩得到III;以TMP为原料,氧化,硝化,取代反应得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物,再与醋酐,亚磺酰氯反应制得IV。III和IV的盐酸盐反应得到II,再以表1序号3选用的氧化剂氧化得到目标产物。 参考文献: [1] 王汝龙,原正平.化工产品?药物[M].第三版, 北京:化学工业出版社,1991:514-515. [2] (a)颜国和,王飞武.中国医药工业[J],1991,22(6): 283-284. (b)肖国民,吴平东.江苏化工[J],1997,25(5):32-34. [3] 梁亮,崔英德,罗宗铭.广州化工[J],1999,27(2):10 -13. [4] 程卯生,王庆河,潘莉等.吡啶衍生物的制备方法 [P],CN1102411A,1995. [5] 吕耀宏,周久红.中国医药工业[J],1998,29(11): 518-519. [6] 金春华,罗荣.精细化工[J],1999,16(3):52-53.