右旋皮考布洛芬的绿色合成与表征

右旋皮考布洛芬的绿色合成与表征 ? 论 著 ? 21 肖 峰1 李健和2* (1 武汉大学化学与分子科学学院，湖北 武汉 430072;2 中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011) 【摘要】目的 考察右旋皮考布洛芬的合成及表征。 以右旋布洛芬和2-吡啶甲醇为原料，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂和4-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂在室温下制备右旋皮考布洛芬。结果 目标物的化学结构经IR、UV、MS表征，1H-NMR、13C-NMR、产率95.5%。结论 该方法反应条件温和，反应时间短，操作简便，收率高，易于放大制备。【关键词】右旋皮考布洛芬;DCC/DMAP法;绿色合成;表征 中图分类号:R971.1 文献标识码:B 文章编号:1671-8194(2012)29-0021-02 ,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,;,,,,,,,,,, ,, ,(，), ，,,,,,,,, ,,;,,,, XIAO Feng1, LI Jian-he2 (1.College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072, China; ——————————————————————————————————————————————— 2 Department of Pharmacy, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, China) [Abstract] Objective To study the synthesis and characterization of S(+)-Ibuprofen piconol. Methods S(+)- Ibuprofen piconol was synthesized with S(+)-Ibuprofen and 2-Pyridinemethanol as raw materials,N,N'-dicyclohexylcarbodiimide(DCC) as dehydrating agent,and 4-dimethylamino pyridine(DMAP)as catalyst at room temperature. Results The chemical structure of target compound was confimed by IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、and MS. The overall yield was about 95.5%.Conclusion This method has the advantages of milder reaction condition, simpler work-up and higher yield. It could be applicable to large-scale preparation in industry. [Key words] (+)-Ibuprofen piconol; DCC/DMAP method; Green synthesis; Characterization 自从1992年美国FDA开始研究药物的手性以来，手性药物 在研发的新药中所占比例逐年增加，手性药物的临床意义引起人们的 广泛关注。手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点， 而且与创制新药相比，手性药物的研究开发相对会风险小，周期短， 耗资少，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益， 手性药物的开发已成为国际研究的热点[1]。 布洛芬及其衍生物自上市以来，大多以外消旋形式销售。研究表 明，外消旋布洛芬的两种异构体S-布洛芬和R-布洛芬在药动学和生物 ——————————————————————————————————————————————— 转化方面不同，S-布洛芬具有明显较高的临床效果。与外消旋化合物相比，S-布洛芬可以快速在血液中达到治疗浓度。皮考布洛芬(Ibuprofen Piconol)，化学名为(?)-(-甲基-4-(2-甲基丙基)-苯乙酸-2-吡啶甲基酯，是日本久光制药株式会社开发的外用非甾体抗炎药，1984年首次在日本上市，商品名Vesicum。主治急性湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、慢性湿疹、酒糟样皮炎、口周皮炎、带状疱疹、寻常性痤疮。还可治疗褥疮，放射线溃疡，烫伤溃疡，烫伤，乳幼儿湿疹[2]。因此，选择皮考布洛芬的光学异构体进行深度开发，具有一定的市场前景和开发价值。 右旋皮考布洛芬是一个全新的化合物，其具有毒副作用小于皮考布洛芬的优点。文献报道，皮考布洛芬的制备路线:以布洛芬为起始原料，用氯化亚砜酰氯后与2-吡啶甲醇反应即得[3]，或以布洛芬甲酯与2-吡啶甲醇钠反应18h[4]，或以布洛芬钠盐在二甲基甲酰胺(DMF)中回流12h，与2-吡啶甲醇反应[4]。皮考布洛芬的三条文献合成路线均存在收率低，质量差，污染大等缺点。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一种新型高效催化剂,在醇、酚、胺的酰化及酯交换等有机反应中获得广泛应用。与传统的酰化催化剂相比较，DMAP催化酰化反应具有反应速度快、反应温度低、收率高等优点[5-6]。在N，N'-二环己基碳二 1 实验部分1.1 主要原料及仪器 右旋布洛芬(工业级，湖北百科药业股份有限公司);2-吡啶甲醇(工业级，金坛市茂盛精细化工厂);JB25-C型电动搅拌机(上海——————————————————————————————————————————————— 昨非实验室设备有限公司);WZZ-3型自动旋光仪(上海精密科学仪器公司);370型傅立叶变换红外光谱仪(美国Nicolet公司);U-3010型紫外分光光度仪(日本Hitachi公司);AVANCE-500型超导傅立叶变换核磁共振谱仪(瑞士Bruker);QP-2010型质谱仪(日本岛津株式会社)。1.2 实验步骤 将右旋布洛芬(206.2g，1.0mol)和二氯甲烷(2000mL)置于5L反应瓶中，搅拌，溶解，加入2-吡啶甲醇(109g，1.0mol)，加入DCC(206g，1.0mol)和DMAP(3.6g，0.03mol)，室温避光搅拌3h，析出大量白色结晶，过滤，适量二氯甲烷洗涤，得滤渣二环己基脲(DCU)，合并洗滤液，依次用5%碳酸钠(200mL)、水(300mL)洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后减压蒸馏，收集165?-168?/0.133kPa馏分，得微黄色澄明液体目标物(284g，95.5%)。 右旋皮考布洛芬的理化性质:外观为无色至微黄色澄明液体，有轻微异味，味苦。易溶于甲醇，乙醇，丙酮，乙酸，乙醚和稀盐酸。 *通讯作者: 不溶于水。旋光度:[α]=+0.262?(D，20?，甲醇)。 亚胺(DCC)存在下，DMAP可催化位阻大的酸和醇(或酚)的酯化反应[7-8]。参考文献[9-12]类似反应，自行设计合成路线，以右旋布洛芬为起始原料，利用高效催化剂DMAP催化酰化反应的优点，在脱水剂DCC存在下，催化酯化，与2-吡啶甲醇反应，一步酯化制得右旋皮考布洛芬，总收率95.5% 。合成反应式: ——————————————————————————————————————————————— 22 ? 论 著 ? DCU的回收:将滤渣DCU(224.3g，1.0mol)加至2000mL干燥的 单口瓶中，加入二氯甲烷(800mL)，维持40??3?，缓慢滴加苯磺酰氯212g，滴毕，继续搅拌2h，冷至室温，缓慢滴加15%氢氧化钠溶液至中性，继续搅拌30min，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸馏回收溶剂，真空蒸馏并收集156?,159?/15mmHg馏分，得DCC(183.3g，收率89%)。冷却后测熔点33?,35?[13]。2 结果与讨论2.1 酯化反应 2.1.1 反应温度对酯化反应收率的影响 固定右旋布洛芬、2-吡啶甲醇、DCC、DMAP、二氯甲烷溶剂用量，反应时间为3h，考察反应温度对酯化反应收率的影响，结果见表1。 表1 反应温度对酯化反应收率的影响 反应温度/?-5102540收率/% 89.5 94.2 95.5 87.6 从表1可知，在室温时反应收率较高，随着反应温度的升高，右旋皮考布洛芬的收率降低，而且杂质明显增加。低温时酯化反应收率偏低。所以在不同温度下反应3h，反应温度控制在25?为宜。2.1.2 反——————————————————————————————————————————————— 应时间对酯化反应收率的影响 固定右旋布洛芬、2-吡啶甲醇、DCC和DMAP、二氯甲烷溶剂用量，反应温度为25?，考察反应时间对酯化反应收率的影响，结果见表2。 表2 反应时间对酯化反应收率的影响 反应时间/h1234收率% 83.8 92.2 95.5 93.4 酯化反应一般很慢，但在DMAP存在下反应活性增加，反应速度增加，从表2可知，随着反应时间的增加，右旋皮考布洛芬的收率增加，反应时间以3h为宜，产率最高。2.1.3 催化剂对酯化反应收率的影响 固定右旋布洛芬、2-吡啶甲醇，二氯甲烷溶剂用量，反应温度为25?、反应时间为3h，考察催化剂对酯化反应收率的影响，结果见表3。 表3 催化剂对酯化反应收率的影响 催化剂DCC-DMAP DCC硫酸收率/% 95.5 78.0 ——————————————————————————————————————————————— 从表3可知反应中只用DCC的酯化产率为78.0%，反应不完全。若用浓硫酸作催化剂，回流4h，未见反应发生。2.1.4 催化剂用量对酯化反应收率的影响 催化剂DMAP用量为3%，脱水剂DCC和反应物摩尔比为1?1，其他条件相同时，酯化反应最理想。DCC-DMAP能直接催化酯化反应，反应条件温和，产率高，并且DCC吸水后生成不溶于溶剂的DCU，容易与产物进行分离，后处理容易。 2.1.5 本文合成路线未见文献报道，选用二氯甲烷作溶剂，通过DMAP催化反应使DCC迅速脱水转化为二环己基脲(DCU)来促进酯化反应，简化了操作，反应条件温和，反应时间缩短至3h，收率提高至95.5%。DCC作缩合剂时，反应可在室温下顺利进行，而且生成物除酯外，即为DCU，它以固态析出，可以过滤除去，操作简便。在反应过程中生成的废料DCU，可以通过再生重新获得DCC，实现原材料的循环利用，降低生产成本，解决工业废料的排放问题，减少环境污染。2.2 产品的结构表征 经IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、MS确证符合结构特征。2.2.1 产品的红外光谱 产品的红外光谱:3053.28cm-1、3014.80cm-1、2958.09cm-1、2870.77cm-1、1740.53cm-1、1593.08cm-1、1512.28cm-1、1459.39cm-1、 1375.74cm-1、1159.61cm-1、1070.53cm-1、848.24cm-1、757.54cm-1，红外数据对应的官能团符合右旋皮考布洛芬的结构特征。2.2.2 产品的紫外光谱 ——————————————————————————————————————————————— 紫外光谱测试数据:λmax=259.00;Amax=0.290;ε=4.11×103 。摩尔吸收系数(ε=4.11×103)小于104，符合右旋皮考布洛芬结构中苯环与吡啶环不共轭的结构特征。2.2.3 产品的核磁共振谱 产品的核磁共振谱(500MHz，CDCl3)测试数据:8.526[1H;m]、7.144[1H;m]、7.144[1H;m]、8.526[1H;m]、7.548[1H;m]、7.548[1H;m]、7.144[1H;m]、7.031[1H;d]、7.031[1H;d;7.5Hz]、7.548[1H;m]、5.227[2H;dd]、3.823[1H;q7.5Hz]、1.542[3H;d]、1.542[3H;d7.5Hz]、3.823[1H;q]、7.239[2H;d8.5Hz]、7.102[2H;d]、7.102[2H;d8.5Hz]、7.239[2H;d]、2.454[2H;d;7Hz]、1.850[1H;m]、1.850[1H;m]、2.454[2H;d]、0.899[6H;d]、0.899[6H;d;6.5Hz]、1.850[1H;m];149.24[1C]、8.526[1H;m]、122.58[1C]、7.144[1H;m]、136.56[1C]、7.548[1H;m]、121.05[1C]、7.031[1H;d]、156.10[1C]、66.73[1C]、5.227[2H;dd]、174.22[1C]、45.08[1C]、3.823[1H;q]、18.34[1C]、1.542[3H;d]、137.50[1C]、127.29[2C]、7.239[2H;d]、129.35[2C]、7.102[2H;d]、140.65[1C]。根据以上1H和13C-NMR核磁共振谱数据说明了所合成的右旋皮考布洛芬的结构中各氢、碳原子的对应关系及质子总数和位移范围与右旋皮考布洛芬结构相符。 图1 右旋皮考布洛芬和H 位次示意图 2.2.4 产品的质谱 产品质谱中m/e297、206、188、173、161、145、136、117、92、65为分子离子峰及裂解过程中的其他碎片离子峰。2.2.5 四大光谱综——————————————————————————————————————————————— 合分析 由产品质谱分析结果表明分子离子m/z为297，与C19H23NO2的分子式相符。1H-NMR谱、13C-NMR谱分析结果得出其结构式与右旋皮考布洛芬的结构式一致。3053.28cm-1、3014.80cm-1(芳环及杂环=C-H的伸缩振动)，1593.08cm-1、1512.28cm-1(芳环的骨架振动吸收)，848.24cm-1、757.54cm-1(=C-H的面外弯曲振动);2958.09cm-1、2870.77cm-1(CH3的不对称与对称伸缩振动)，1459.39cm-1(CH3的不对称变形振动与CH2的剪式振动)，1375.74cm-1(CH3的对称变形振动);1740.53cm-1(酯C=O的伸缩振动)，1159.61cm-1、1070.53cm-1(酯基C-O-C的不对称与对称伸缩振动);对右旋布洛芬结构式提供了进一步的支持。UV光谱中259nm的最大吸收波数及小于104的摩尔吸收系数(ε=4.11×103)符合皮考布洛芬结构中苯环与吡啶环不共轭的结构特征。从以上可以看出，被检样品结构确证与右旋皮考布洛芬的结构一致。 综上所述，右旋皮考布洛芬由于起效快，作用有显著的优点，预计今后有比较好的市场。本文以右旋布洛芬为起始原料，DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，与2-吡啶甲醇通过催化酯化反应一步合成了右旋皮考布洛芬。酯化反应的适宜条件为:控制温度在20?,25?于二氯甲烷中反应3h，收率为95.5%。该合成路线简单，反应条件温和，反应时间短，原料易得，操作简便，收率稳定，产品质量可靠，适合工业化生产。产物的IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、MS谱图数据与 (下转6页) ——————————————————————————————————————————————— 6 ? 论 著 ? 能够反映电极腐蚀的速度。利用极化曲线在塔菲尔区用外推法求得实验组与对照组的自腐蚀电流密度(Icorr)分别为为0.958μAcm-2和4.881μAcm-2。说明实验组经抛光处理后试件在人工唾液中腐蚀速率降低了，即烤瓷烧结后试件经抛光处理后其耐腐蚀性得到了提高。 极化电阻(Rp)是反映电极腐蚀速度的另一个动力学参数，极化电阻愈大、自腐蚀电流密度愈小，金属的耐腐蚀性越好，反之则差。极化电阻Rp与腐蚀电流密度Icorr之间存在普适性的关系式:Icorr 图1 实验组在人工唾液中的极化曲线图2 对照组在人工唾液中的极化曲线 = B/Rp(B为比例系数)。由表1可见，实验组的极化电阻为69.10 kΩcm2，明显高于对照组(69.10 kΩcm2，25.05 kΩcm2)，符合Icorr与1/Rp之间的正比关系。说明经抛光处理的实验组耐腐蚀性能提高，腐蚀速率降低，与Icorr 分析结果相符。 从上述研究结果可以看出，通过极化曲线测得的自腐蚀电位、极化电阻与自腐蚀电流密度，均表明烤瓷烧结后镍铬合金经抛光处理能明显提高其耐腐蚀性能，降低腐蚀速率。参考文献 [1] Wataha JC.Biocompatibility of dental casting alloys:A review[J]. J Prosthet Dent,2000,83(2):223-234. [2] 王文洁,张太强,魏宏.镍铬合金和含钛镍铬合金在口腔唾液中析 ——————————————————————————————————————————————— 出镍元素的研究[J] .华西口腔医学杂志,2010,28(1):45-47.[3] 苏 润刚,李春英,孙立静.人工唾液中氯化钠浓度对钴铬、镍铬、含钛 镍铬合金腐蚀行为的影响[J] .口腔医学研究,2010,26(2):201-203[4] ISO TR 10271.Dentistry-Determination of tarnish and corrosion of metals and alloys[M].Bern:printed in Switzerland,1993:3.[5] 孙 平,冯剑颖,陆瑛,等.镍铬和含钛镍铬烤瓷合金的耐腐蚀性能研 究[J].国际口腔医学杂志,2009,36(2):152-155. [6] 苏润刚,李春英,孙立静.人工唾液中氯化钠浓度对钴铬、镍铬、 含钛 镍铬合金腐蚀行为的影响[J].口腔医学研究,2010,26(2):201-203.[7] Roach MD,Wolan JT,Parell DE,et al.Use of x-ray photoelectron spectroscopy and polarization to evaluate the corrosion behavior of nickel-chromium alloys before and after porcelain-fused-to-metal firing [J].J Prosthet Dent,2000,84(6):623-634. [8] Moberg LE.Electrochemical properties of corroded amalgams [J].Scand J Dent Res,1987,95(5):441-448. 化电阻(Rp)则明显高于对照组(P,0.05)。见表1。 表1 两组试件人工唾液中自腐蚀电位、自腐蚀电流密度、极化 电阻的测试结果Ni-Cr Alloy实验组对照组 Ecorr (mv)-276.19?12.52-313.25?15.16 Icorr (μAcm-2)0.958?0.1214.881?0.315 Rp (kΩcm2)69.10?4.5625.05?2.86 ——————————————————————————————————————————————— 3 讨 论 口腔是一个湿润的环境，唾液是一种良好的电解质，pH平均6.8。镍铬合金长期处于唾液中，就会发生电化学腐蚀。Roach等[7]研究指出镍铬合金经烤瓷熔附烧结后耐腐蚀性能明显降低。主要由于高温烧结导致疏松不完整的氧化膜丧失了其保护性。这层氧化膜的厚度可达400nm，属于中膜范畴，并不完整，而且结构疏松，主要成分为NiCr2O4、Cr2O3、SiO2、M3B2以及外漏的γ相合金固溶体。本实验采用耐水砂纸顺序抛光这一简便易行的方法处理经烤瓷烧结的镍铬合金试件，旨在去除其表面大量有缺陷的复杂氧化物，以提高其耐腐蚀性能。 自腐蚀电位(Ecorr)是一个特定的腐蚀体系在没有外加电流的情况下测得的金属电位。Ecorr 是腐蚀热力学参数，Ecorr 值愈低，腐蚀倾向愈大;Ecorr 愈高，腐蚀倾向愈小[8]。由表1可见，在人工唾液中，经抛光处理的实验组Ecorr 值比对照组的Ecorr值正移(-276.19 mv，-313.25mv)，表明其腐蚀倾向较对照组小。 自腐蚀电流密度(Icorr)较之Ecorr更能反应合金的腐蚀情况。根据法拉第定律推论:v = Mi/F(v表示阳极区单位面积金属质量损失的平均速度(gs-1)，M表示该金属的相对分子质量或相对原子质量，i表示通过单位面积阳极区的电流(Acm-2)，F是法拉第常数)，可见电极自腐蚀电流密度(Icorr)与金属的腐蚀速度成正比，因此Icorr (上接22页)其结构完全相符。参考文献 [1] 郑土才.布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成进展[J].精细化工 ——————————————————————————————————————————————— 中间体,2010,40(3):1-7. 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