药理学公开课教案：第十章 肾上腺素受体激动药

药理学公开课：第十章 肾上腺素受体激动药 第十章 肾上腺素受体激动药 第一节 化学、构效关系及分类 一、化学 二(构效关系 儿茶酚胺类 外周作用强，易被MAO破坏，作用短 非儿茶酚胺类外周作用弱，中枢作用强，不易被MAO 破坏，作用时间长。 三、分类 第二节 α受体激动药 一、α、α受体激动药 12 去甲肾上腺素 来源及化学 本品是肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，药用 为人工合成品，化学性质不稳定，遇光或中性、碱性溶液中迅速氧化呈粉红 色及至棕色而失效。 体内过程 1、呼吸 口服无效 收缩血管不易被吸收 禁作iv/im 易被碱性肠液破坏 可被肝代谢 局部血管强烈收缩，易发生组织坏 死 (一般采用静滴给药) 2、分布 不易透过血脑屏障，主要分布在心脏等脏器。 3、摄取 大部分被再摄取 摄取1(神经末稍摄取)被摄取的 NA大部分囊泡贮存 故作用短暂 摄取2(非神经末稍摄取)被摄取的 NA大部分被灭活 4、代谢 外源性NA主要在肝脏代谢。NA在COMT催化下成 为活性很低的间甲NA MAO 3甲氧,4羟扁桃酸(VMA) 结合酶 结合的间甲去甲肾上腺素 药理作用 本品主要作用于α(强)，对心脏β作用弱，对β几乎没作用。 12 1、 血管 激动α受体 使除冠状血管以外的全部血管(以小A，小V为主)收缩。 导致血 管收缩 其强度，皮肤粘膜,肾,脑、肝、肠系膜,骨骼肌 冠状血管 心脏兴奋 代谢? 代谢产物(腺苷)刺激 血管扩张 NA 血压? 冠脉灌注压? 冠脉流量? 1 兴奋血管壁突触前膜α 抑制NA的释放 2 2、 心脏 (—) 心率? 激动β受体 传导? 反射性兴奋迷走N 1 收缩? BP? 3、 血压 小剂量 心脏兴奋 心输出量? 收缩压? 脉压差? 此时血管收缩作用不十分强 舒张压略升 较大剂量 外周血管强烈收缩 收缩压? 舒张压? 脉压差? 4、 其他 一般作用不显著，但在大剂量时可出现血糖升高，增加孕妇子宫收 缩频率。 临床应用 1、休克(禁用于出血性休克) 目前已不占主要地位，仅限于早期神经质性休克，药物中毒致低 血压。 使血管收缩 短期小量使用 心输出量? —短时间内保证重要脏器血液 供应 脑血管冠脉流量? 血管强烈收缩(主张与α阻断剂合用以对抗过分 强烈的缩血管作用) 长期大剂量使用 导致心输出量? 微循环灌注? 加重组织缺氧 因此切忌盲目加大剂量或长期连续使用。 2、上消化道出血 本品稀释后口服，局部收缩粘膜血管而止血。 不良反应 1、局部组织缺血坏死 滴注时间过长 浓度过高 局部血管收缩 组织缺血 坏死 药液外漏 防治措施 1、注意更换注射部位 2、局部热敷 3、0(25,1%普鲁卡因 封闭 扩血管 4、酚妥拉明 α阻断 2、急性肾功能衰竭 用药剂量过大，时间过久 肾血管痉挛 肾脏严重缺血 肾 2 功能衰竭 少尿 无尿 防止措施: 观察尿量变化,25ml/小时，应减量或慎用、禁用。 3、突然停药造成血压骤降 禁忌症 高血压，动脉粥样硬化，脑出血，器质性心脏病人禁用。 间羟胺 本品升压作用弱而久，较少引起肾功能衰竭和心律失常。 作用特点 1、直接兴奋受体 主要兴奋α受体(可肌肉注射给药，收缩血管作 用仅为NA的1/10，但也可使肾血流量减少)。 对β受体作用弱(不易引起心律失常)。 2、间接作用 可促使肾上腺素能神经末梢释放NA，因囊泡内NA 减少，使效应降低，短时连续应用有快速耐受 性。(本品可被再摄取) 3、非儿茶酚胺类，不易被MAO代谢，作用较持久。 用途 由于本品以上特点，故为NA良好的代用品。 用于各种原因引起的休克，尤其适用于心源性或中毒性伴心功能不全的休克治疗。 二、α受体的激动药 1 去氧肾上腺素和甲氧胺 作用特点 1、无β受体作用 对心脏无影响 心率不变或减慢 反 射 性 兴 奋 迷 走 N 2、直接兴奋α受体 外周阻力?(比NA稍弱而久) BP? 瞳孔散(弱、快而短效) 血管收缩 房水生成? 眼压? 肾血流量明显减少 用途 室上性心动过速抗休克，低血压状态，眼底检查。 第三节 α、β受体激动药 肾上腺素 来源 肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，药用肾上腺素是从家畜的肾上腺中 提取或人工合成的，本品为白色结晶粉末，理化性质与NA相似。 体内过程 1、口服无效(易被碱性肠液及肝破坏) 2、粘膜给药吸收很少(因血管强烈收缩) 3、皮下注射吸收慢，维持时间长(因血管强烈收缩) 4、肌肉注射吸收较快，维持时间短(10,30分钟) 5、静脉注射立即生效，维持仅数分钟。 3 药理作用 本品对α、β、β均有强大的兴奋作用 112 1、 兴奋心脏 心肌收缩力? 心输出量? 心率? 心肌耗氧量?? 工作效 率? β受体兴奋 传导? 1 提高心肌兴奋性 可致心律失常、室颤 扩张冠脉血管 改善心肌供血 2、 舒缩血管 小动脉、毛细血管前括约肌(受体密度高)作用强。 静脉，大动脉 (受体密度低)作用弱。 α 皮肤、粘膜、内脏血管强烈收缩 脑、肺血管收缩微弱(BP上升，有时可使其被动舒张) β 骨骼肌，冠状血管扩张 2 3、 升高血压 — 骨骼肌血管扩张,皮肤粘膜内脏收缩 舒张压? 治疗量 β>α α 脉压差? 心脏兴奋 心输出量? 收缩压? 大剂量 脉压差? 骨骼肌血管扩张,皮肤粘膜内脏血管收缩 舒张压? α >β α 肾上腺素作用的翻转 预先使用α受体阻断药取消了Adr的毛细血管作用后，再用原 来引起升压剂量的Adr，使兴奋β2受体舒血管作用充分显露出 来 ，则使升压作用转变这降压作用。 4、 舒张支气管 β受体兴奋 支气管平滑肌松弛 2 抑制肥大细胞释放过敏活性物质(如组胺) α受体兴奋 支气管粘膜血管收缩，减轻水肿、充血(异丙肾上1 腺素无此作用) 5、 促进代谢 兴奋 α 促进肝、肌糖原分解，使血糖上升 β 促进脂肪分解，使游离脂肪酸上升 组织耗氧量上升，代谢上升 本品能促进糖元、脂肪 分解，使耗氧量增加。 临床应用 1、心脏骤停 用于治疗因麻醉过深，手术意外，溺水，以及药物中毒或房室传导 阻滞引起的心脏骤停。 心内注射Adr能加快房室传导，提高心室自律性，从而激发心室跳 4 动(同时配合人工呼吸，心脏按摩) 新三联 肾上腺素1mg :有上述作用。 优于1.心肌氧量下降 阿托品1mg:抑制迷走神经对心脏的抑制 2.除颤 利多卡因100mg:抗心律失常 3.恢复窦性心律 4. 心肌损害小 去甲肾上腺素1mg:可克服异丙肾上腺素使舒张压下降的缺点 老三联 异丙肾上腺素1mg:较少致心律失常，但可舒张压下降 肾上腺素1mg 2、抗过敏反应 用于治疗药物及异性蛋白引起的过敏性休克。 兴奋心脏 Adr 升高血压 扩张支气管 抑制过敏介质释放 心跳微弱 全身小动脉扩张血压下降 过敏性休克 支气管痉挛，粘膜水肿，呼吸困难。 肥大细胞释放组织胺等 一般采用―0.5,1mg危急时可稀释后缓慢静滴。禁用于充血性心力衰竭。 因为Adr在兴奋心脏的同时，使心肌耗氧量上升，工作效率下降，易致心律 失常，故有器质性心脏病患者禁用。 3、 治疗支气管哮喘 本品作用迅速、强大、短暂，由于对心血管的作用，故限制了它的应用， 一般仅用于急性发作哮喘持续状态。 4、 局部止血 牙龈/ 鼻粘膜出血时，可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉球填塞 出血处。 5、 与局部麻药配用 Adr可使局部血管收缩，减缓局麻药吸收而延长局麻作用时间，减少吸 收后产生的毒性。 不良反应 1、治疗量时，可见心悸、恐惧、头痛、BP上升、皮肤苍白、可自行消失。 2、大量或静滴过快，可使血压剧升，致脑出血，心律失常，故应缓慢静注。 老年人慎用。 禁忌症 1、高血压 2、器质性心脏病 3、甲亢 4、糖尿病 多巴胺 DA是合成NA的前体，也是中枢神经系统某些通路的化学递质，在外周，肾、肠系膜和冠脉等血管上存在DA受体，药用DA为L合成品，本品不易透过血脑屏障，故无中2 枢作用，性质不稳定。 5 体内过程 1、口服无效，易在肝、肠中破坏。 2、静脉给药，作用短暂(因在体内可迅速被NAO、COMT破坏) 1、 不易透过血脑屏障，无中枢作用。 药理作用 1、心脏 小剂量—兴奋 β兴奋 兴奋心脏 收缩压? BP 1 脉压差 α 收缩血管 外周阻力不变—舒张压不变 DA受体 舒张血管 促进NA释放 α 收缩血管 舒张压 BP 大剂量—兴奋 DA受体 扩张血管 外周阻力 心收缩力 心输出量 BP β兴奋 1 心律影响不明显 2、血管 大剂量:α兴奋:皮肤粘膜，骨骼肌血管收缩 β 兴奋:肠系膜、肾、冠状血管扩张。收缩压上升，舒张压不变。 2 DA 3、肾脏 小剂量 DA受体兴奋 肾血管扩张 肾血流量上升 直接作用于肾小管 排钠利尿 尿量? 大剂量 α兴奋 肾血管收缩 肾血流量? 抗休克 是目前较理想的抗休克药，与其他药比较，本品有以下优点: 临床应用 1、 ?升压，血液供应分配合理。NA,DA,异丙 ?增强心肌收缩力，输出量上升，异丙,DA,NA ?保护肾脏，增加尿量。DA,异丙,NA ?较少发生心律失常。 骨骼肌皮肤血管收缩，提高微循环灌注压 适当剂量的DA能使 血液分配 合理 肾、肠系膜血管扩张，重要脏器血供上升，减轻损害 对伴有心收缩力下降及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。 2、治疗急性肾功能衰竭 3、急性心功能不全 不良反应 1、一般不良反应轻，偶有头痛、恶心、呕吐。 2、剂量过大或滴注过快，可出现心动过速，心律失常，肾功能减退，可用 酚妥拉明对抗。 3、不宜与碱性药配伍，心动过速，室颤者禁用。 麻黄碱 麻黄碱是从麻黄叶中提取的生物碱，现已人工合成的，常用其盐酸盐，易溶于水， 性质稳 定，在胃肠中不易破坏，可口服，注射，属非儿茶酚胺类药物。(药用其右旋体或消旋体) 药理作用 特点:1.性质稳定，口服有效 6 2.拟肾上腺素作用弱而久 3.中枢兴奋作用较显著 4.易产生快速耐受性 1. 心血管 (—) 心 率? β 兴奋心脏 心输出量? α 升高血压 (缓慢、温和、持久) 2. 支气管平滑肌 对支气管平滑肌具有较弱的松弛作用、起效快、维持时间长。 3. 中枢神经系统 本品对中枢神经有兴奋作用 较大剂量可兴奋大脑皮层，引起精神兴奋，不安，失眠。 4. 快速耐受性 本品短期反复治疗，作用逐渐减弱(此现象称为脱敏/快速耐受性) 作用机制 间接作用(主)促进肾上腺素能神经末稍释放NA 麻黄碱 (反复使用后递质排空而耐受 ) 拟肾上腺素作用 直接作用(次) 兴奋α，β受体 体内过程 1.吸收 速度m>h>p.o 2.分布 通过血脑屏障，进入中枢 3.代谢 小部分在体内脱氨氧化代谢 速度慢，故作用持久 4.排清 大部分原形从尿中排出 临床应用 1.防治支气管哮喘 用于预防发作和轻症治疗，对重症急性发作疗效较差 本品有中枢兴奋作用，晚间服用应配合小剂量催眠药。 2.治疗充血性鼻塞 用0.5,,1.0,盐酸麻黄碱滴鼻液可消除粘膜肿胀 用于急性鼻炎，副鼻窦炎，慢性肥大性鼻炎。1日3次。 3.防治各种低血压状态 防治椎管麻醉，硬膜外麻醉引起的低血压。 4。缓解荨麻疹，血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。 不良反应及禁忌 1.中枢兴奋症状，兴奋、失眠(晚间应用宜加用镇静催眠药以防止失眠) 2.反复使用，易耐受 3.禁用于高血压，器质性心脏病，甲亢(同adr) 第四节 ß受体激动药 一、 ß，ß受体激动药 12 异丙肾上腺素 7 本品为人工合成品，化学结构上为NA氨基上的一个氢原子被异丙基所 取代 体内过程 1.不宜口服(在胃肠道内可被破坏) 2.舌下给药，吸收迅速(因能扩张局部血管) 3.气雾剂，注射剂均易吸收。 4.在体内仅被COMT破坏 不被MAO 破坏 代谢慢，作用持续时间>Adr 不被肾上腺素能N再摄取 药理作用 1.对心脏的作用 (显著兴奋窦房结，易致心律失常，较少致室颤) 心率? 可恢复心跳，抗房室传导阻滞 ß1心脏兴奋 能量? 心输出量 收缩压? 收缩? 2.对血管和血压的影响 直接兴奋 冠脉扩张 心血流量? 抗休克 (大量时，扩血管作用强，灌注压，，冠脉流量 ) ß 骨骼肌血管扩张 2 肠系膜，肾血管扩张(较弱) 外围阻力 舒张压 3.缓解支气管平滑肌痉挛 平滑肌松弛(该作用>Adr) 治疗支气管哮喘 支气管 抑制组胺过敏介质释放 无粘膜血管收缩作用(α) 减轻充血水肿作用β) 12 左旋体(激动α受体)(弱) 1 多巴酚丁胺能选择性激动β受体，对α受体仅具微弱的激动作用。虽然1 化学结构与DA相似，但对DA受体无作用，治疗量能增加心肌收缩力和心 输出量(对心率作用弱，增加心肌耗氧量不明显)。适用于心脏手术后心肌 梗塞伴有心力衰弱的病人，可增加心输出量，连续应用有快速耐受性。梗 塞型肥厚性心肌病禁用。 9