《妊娠期微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒及弓形虫感染的临床实践指南》解读

《妊娠期微小病毒B19、水痘带状疱疹病毒及弓形虫感染的临床实践指南》解读 一、微小病毒B19（parvovirus B19，简称B19病毒）感染 1. B19病毒感染的特点：B19病毒是一种单链DNA病毒，是儿科常见的出疹性疾病—传染性红斑（又称五号病）的病原体。在免疫功能健全的成人，B19病毒感染最常见的症状是躯体网状皮疹和外周关节病，然而近20%的感染者并无症状。 B19病毒大多通过飞沫和手-口接触传播。被感染者在感染后5~10 d至皮疹出现之前具有传染性，出疹后不再有传染性。感染者体内会出现特异性的IgM和IgG抗体。血清IgM抗体持续存在1月到数月，是近期感染的标志。而IgG抗体长期持续存在，如同时IgM抗体阴性，则表示感染过且已具有终身免疫力。孕龄妇女B19病毒血清学阳性率高达50%~65%。孕妇感染B19病毒的风险与同感染人群接触的密切程度相关。B19病毒在家庭成员内部的传播风险高达50%，而在幼儿园或教室的传播风险约为20%~50%。 2. B19病毒在母婴间的传播及对胎儿的影响：妊娠期急性B19病毒感染后，发生母胎垂直传播的风险约为17%~33%。虽然大多数情况下胎儿B19病毒感染后无不良结局，但是先天性B19病毒感染仍与自然流产、胎儿水肿、死胎有关。妊娠20周之前，B19病毒感染的孕妇胎儿丢失的发生率为8%~17%，而这一时期感染也易导致胎儿出现严重并发症；而妊娠20周后，这一发生率下降至2%~6%。胎儿被该病毒感染后前体红细胞易受病毒攻击，导致再生障碍性贫血，进一步导致胎儿水肿。8%~10%（甚至高达18%~27%）的胎儿非免疫水肿与宫内B19病毒感染相关。死胎常发生于孕妇感染B19病毒后的1~11周。如果孕妇感染后8周内没有发生胎儿水肿，则胎儿水肿不会再发生。胎儿先天性B19病毒感染可能增加其神经系统后遗症的发生风险，但尚不明确。 3.妊娠期母、儿B19病毒感染的诊断：母体血清学检测是诊断急性B19病毒感染最常用的方法。孕妇暴露于B19病毒后应尽快进行血清学筛查以决定是否监测其血清转换。其结果判读为：孕妇IgM（-）而IgG（+）则表示既往感染且具有免疫力，没有宫内垂直传播的风险；如果IgM（+），无论IgG是否阳性，均应监测有无胎儿宫内感染。IgM和IgG均（-）则表示有感染B19病毒的风险，应于4周之后重复血清学测定。如果重复测定结果为IgM（+）或IgG（+），则表明为急性期感染，胎儿存在先天感染的风险。此外，在感染的组织或血液中通过电镜观察到B19病毒或有核红细胞内特异性的核内包涵体，可确诊B19病毒感染。 胎儿先天性感染的诊断主要依赖于聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术检测到羊水中B19病毒的DNA。此外，定量PCR法也可以用来检测胎儿血清和组织中的B19病毒DNA载量，但是受检测标本的取材困难和风险限制，尚没有得到临床广泛使用。此外，超声检查也是诊断胎儿先天性B19病毒感染的重要手段，严重的胎儿宫内感染会出现特异性胎儿水肿表现。 4.妊娠期母、儿B19病毒感染的处理：孕妇急性B19病毒感染后，应采用系列超声监测胎儿贫血的发展。的监测应包括评估胎儿有无腹水、胎盘肿大、心脏扩大、水肿和生长受限等。此外，还要通过多普勒监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速，以准确预测胎儿的贫血情况。然而，无水肿征象的胎儿也可能死亡。在孕妇暴露于B19病毒后8~12周内，应每1~2周对胎儿行系列超声检查。如果孕妇暴露8~12周后，系列超声没有发现异常，则胎儿因B19病毒感染导致不良结局的可能性极小。 如先天性B19病毒感染导致胎儿水肿和重度贫血，应进行脐静脉穿刺检测红细胞压积、白细胞以及血小板计数、病毒DNA等，并做好宫内输血治疗的准备。如胎儿存在严重贫血应考虑宫内输血治疗。 5.孕妇B19病毒感染的预防：B19病毒感染爆发流行时，学校、家庭，或幼儿园等因持续密切接触而造成的职业暴露的人群中，预防其传播的措施目前非常有限。此外，暴露感染并不能通过隔离感染人群而消除；这是因为高达20%的感染人群是没有症状的，而且感染人群在症状出现之前即具有传染性。是否将孕妇与病毒流行的工作环境隔离尚有争议，目前尚不推荐B19病毒感染爆发时常规隔离高风险人群。孕妇暴露于B19病毒后，应进行医学咨询以了解胎儿先天性感染的风险。 6.妊娠期不需要进行B19病毒感染的常规筛查：这是因为一方面孕妇血清转换率低，另一方面，在妊娠的不同时期，胎儿宫内感染的风险和出现后遗症的风险亦不同。因此，不推荐妊娠期针对B19病毒感染进行筛查诊断。筛查仅应用于出现类似B19病毒感染症状的孕妇，或者暴露于疑似或已确诊的急性B19病毒感染者的孕妇。 二、水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）感染 1. VZV感染的特点：VZV是一种具有高度传染性的DNA疱疹病毒，主要通过飞沫或密切接触传播。易感人群暴露后的发病率为60%~90%，平均潜伏期为14 d（10~20 d）。从出疱疹前48小时到水疱表皮的痂脱落期间的患者均具有传染性。VZV初次感染引起水痘，临床表现为发热、萎靡不振、斑丘状痒疹并逐渐形成小疱。恢复后病毒潜伏在感觉神经节，外伤、发热等因素能激活潜伏在神经节内的病毒，复活的病毒经感觉神经纤维轴突下行至所支配的皮肤区，引起带状疱疹。初次感染几天内机体即可产生VZV的特异性抗体并获得终身免疫。 1995年水痘疫苗在美国面世之前，VZV感染非常常见，每年约有400万人受感染。在这些被感染者中，高达1.3万的患者需要住院治疗，最终约150例死于该病。自从儿童常规接种VZV疫苗后，从2000年至2010年，VZV的发病率下降了82%，每年死于该病的人数从150例下降至2007年的14例。 2.妊娠期VZV初次感染对母儿的不良影响：孕妇感染水痘极少见（发生率0.4~0.7/1 000孕妇）。在VZV疫苗常规接种应用后孕妇感染率进一步下降。妊娠期VZV感染对孕妇、胎儿和新生儿均可能造成不良影响。健康儿童感染水痘通常呈现良性和自限性疾病过程，而成人水痘症状较严重，常并发肺炎，病死率较高。近10%~20%的水痘孕妇会并发肺炎，病死率高达40%。 妊娠期水痘可通过胎盘传播，导致先天性或新生儿水痘。妊娠期水痘导致胎儿先天性水痘综合征的风险较低，仅发生于妊娠早期（0.4%）和中期（2%），表现为皮肤瘢痕形成、四肢发育不全、脉络膜视网膜炎和小头畸形。孕妇分娩前5天至分娩后48小时内发生水痘时，新生儿病死率较高，这是因为这一时期新生儿免疫系统相对不成熟，而出生后又缺乏母体抗体的保护。对于带状疱疹的患者，因其水疱内病毒的含量较初次感染低，除直接接触带状疱疹患者的皮损外，孕妇暴露后极少会发生水痘。 3.妊娠期母、儿VZV感染的诊断：水痘的诊断通常基于典型的水疱状皮疹的临床表现，因此一般不需要实验室检查。如果需要实验室检查，可以通过定量PCR法检测皮肤破损组织或水疱液中VZV的DNA。 尽管先天性水痘综合征的发生率很低，但一旦发生，对胎儿的影响非常严重，所以有效的产前诊断十分重要。超声发现胎儿水肿、肝脏和肠管回声增强、心脏畸形、肢体缺陷、小头畸形及生长受限时应怀疑有VZV感染的可能。报道显示，5例胎儿发生先天性水痘感染，伴有超声异常，均在出生后4月内死亡。但并非所有超声有异常的先天性水痘胎儿结局都差。新近的一项研究发现，先天VZV感染的胎儿如果超声没有发现异常，则其远期神经系统发育正常。因此，虽然超声诊断的灵敏性不确定，但它仍是诊断先天性水痘的首选方法。 4.孕妇、胎儿以及新生儿先天性VZV感染的处理：疱疹出现后24 h内口服阿昔洛韦能够缩短皮损持续时间并能减少新的皮损形成，也有助于减轻患者的全身症状。口服阿昔洛韦是安全的，鉴于妊娠期VZV感染可能的后遗症，孕妇的皮损进展时也可以使用阿昔洛韦。虽然尚没有静脉应用阿昔洛韦有效性的随机对照试验数据，孕妇感染VZV合并肺炎时应静脉应用阿昔洛韦，从而降低孕妇因肺炎所致的并发症和病死率。 对VZV没有免疫力的孕妇，应避免接触皮损结痂之前的VZV感染者。如已暴露于初次感染VZV的急性期患者，需要尽快注射水痘-带状疱疹免疫球蛋白（varicella-zoster immune globulin，VZIG），最好在暴露96 h内接受注射，以预防或减轻VZV的感染。根据美国疾病控制和预防中心的建议，当VZIG不能在96 h内给予的情况下，仍可在暴露后10 d内使用。但目前尚无足够证据证实孕妇注射VZIG能减轻或阻断胎儿感染。 孕妇应用阿昔洛韦治疗并不能减少或阻断胎儿先天性水痘综合征。孕妇分娩前5天或分娩后2天患水痘，其新生儿要应用VZIG，尽管只能在一定程度上预防新生儿水痘。出生后2周内患水痘的新生儿应静脉应用阿昔洛韦。 5. VZV的预防：对孕龄非孕妇女，如果既往无水痘病史和VZV疫苗接种史，则建议注射疫苗。对于没有VZV免疫力的孕妇，应在其妊娠终止后接种第1针VZV疫苗，并于4~8周后重复注射。 重视易感人群的疫苗接种，包括医护人员、教师、保育员、社区服务人员、惩教机构的工作人员、大学生、军人、青少年、孕龄非孕妇女及国际旅行者等。如果无VZV的免疫力，则需要注射疫苗。 2剂水痘疫苗接种可用于12月龄及以上的健康易感人群。第2剂疫苗接种3个月之后才可以妊娠，这是因为水痘减毒活疫苗可以引起一小部分接种者的感染，但一般症状轻微。目前尚未在妊娠早期接种VZV疫苗的孕妇中观察到先天性水痘的发生。因此，妊娠早期暴露于VZV疫苗不是终止妊娠的指征。 6.围产期VZV的筛查：因为97%~99%既往有水痘感染史的患者可获得终身免疫力，所以孕龄妇女需要在孕前了解其对VZV的免疫状态，如果没有免疫力则需要接种疫苗。如果不确定既往是否感染VZV，则需要检测血清IgG抗体。如果确定孕妇没有免疫力，则推荐产后接种VZV疫苗。 三、弓形虫病 1.弓形虫感染的特点：弓形虫病是由弓形虫这一细胞内寄生虫引起的。弓形虫以多种形式存在：可以是具有侵袭性的分裂体，也可以是具有侵袭潜能的囊泡或卵子。人类主要通过食用受污染的没有煮熟的肉类、食物和水，或者与感染弓形虫的猫（唯一最终宿主）密切接触等途径感染。弓形虫感染通常是隐匿的，只有少数患者在经过了5~18 d的潜伏期后表现出一些非特异性的症状。在免疫功能正常的成人，其临床过程是良性自限性的。弓形虫病最常见的临床表现为淋巴结肿大（10%~20%），其他症状包括发热、盗汗、肌痛和肝脾肿大。 急性感染后，特异性的IgM抗体很快出现，并于1个月内达到峰值，IgG抗体的出现较IgM抗体晚，感染数周后可在血清中检测到，同时机体获得对弓形虫的免疫力。值得注意的是，高滴度的IgG、IgM抗体可能在血清中持续数年，因此IgM抗体阳性不一定是近期感染。 2.弓形虫母婴间的传播：胎儿感染弓形虫几乎都是通过孕妇的初次感染所致。孕妇感染弓形虫后可发生寄生虫血症，从而通过胎盘导致继发性的胎儿宫内感染。极少数情况下是因为孕妇有慢性感染，由于自身免疫缺陷（如应用免疫抑制剂治疗或人类免疫缺陷病毒阳性）的原因，出现弓形虫激活，造成胎儿先天性感染。孕妇感染弓形虫但未得到及时治疗，胎儿发生宫内感染的风险为20%~50%。随孕周增加，弓形虫垂直传播风险也逐渐增加，在妊娠早、中、晚期宫内传播发生率分别为10%~15%，25%和超过60%。胎儿越早被感染，病情就越重。 大部分宫内感染的胎儿在出生时无症状，但高达90%感染弓形虫的婴儿会出现后遗症，包括脉络膜视网膜炎以及随后出现的严重视力障碍、听力丧失或严重的神经发育迟缓，甚至死亡。其他先天性弓形虫病的临床表现包括皮疹、肝脾肿大、腹水、发热、脑室周围钙化、脑室扩大和癫痫等。 3.妊娠期弓形虫感染的诊断：虽然从血液或体液中分离出弓形虫能够确诊是急性感染，但是血清学检测其特异性抗体仍是主要的诊断方法。临床实验室的弓形虫病的血清学检测尚没有标准化，其检测结果有较高的假阳性率和假阴性率。而且急性感染后，IgM可能持续存在数月或数年。因此，临床血清学IgM阳性的孕妇需要在参比实验室进一步确证。特异性IgG、IgM抗体的检测主要应用于孕妇可疑弓形虫感染的初步筛查。 临床实验室弓形虫血清学实验结果的解释：如果IgM（-）而IgG（+）则表明是既往感染，在免疫力正常的孕妇不会发生胎儿感染；如果IgM和IgG均（-）则表明没有感染或者是新近感染尚没有足够的时间发生抗体的血清转化；如果IgM和IgG均（+）则表明急性感染或者假阳性结果，需要在弓形虫参比实验室进行进一步的确证。 如果临床怀疑急性感染，则应2~3周后重复血清学检测，以判断抗体滴度的增加是否符合近期感染的表现。初次和重复的血清学检测需在同一个弓形虫参比实验室进行确证实验。 如果血清学检测证实了孕妇患弓形虫病，则可在参比实验室进行IgG抗体亲和力检测以确定可能的感染时间。感染后高亲和力的IgG抗体至少在3~4个月后才出现。出现高亲和力的抗体提示感染至少出现在4个月以前。如果为低亲和力IgG抗体，则提示是过去5个月内的初次感染，从而为产前诊断和咨询提供有用信息。 4.先天性弓形虫感染的诊断：羊水弓形虫DNA的PCR检测是首选的诊断方法，因为其具有较高的灵敏度和特异度。羊水的PCR检测应在妊娠18周或18周后进行，并且在孕妇疑似感染4周后，以降低妊娠早期羊膜腔穿刺的风险和检测结果的假阴性率。超声检查亦可发现严重的先天性弓形虫病，其征象包括胎儿脑室扩大、颅内钙化、小头畸形、腹水、肝脾肿大和生长受限。 5.妊娠期母、儿弓形虫感染的处理：急性弓形虫感染的孕妇经过治疗并不能减少或消除胎儿感染的风险，但可能会降低新生儿先天性感染的严重程度。急性弓形虫感染的孕妇需应用螺旋霉素以减少宫内传播。螺旋霉素是大环内酯类抗生素，在胎盘中浓聚但不易穿过胎盘。对于已确诊或高度怀疑胎儿感染的孕妇，则需要加用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲酰四氢叶酸，因为该方案较螺旋霉素单用能够更有效杀灭胎盘和胎儿体内的弓形虫，从而减轻胎儿感染的严重程度。研究表明，受感染的胎儿和1岁以内的婴儿接受治疗，对改善临床症状最有效。有症状的先天性弓形虫病婴儿应联用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲酰四氢叶酸1年。 6.妊娠前或妊娠期不需要进行弓形虫感染的常规筛查：不推荐对孕妇进行弓形虫病的常规血清学筛查。这主要是因为弓形虫的常规血清学筛查面临许多问题，包括相对较低的血清阳性率（意味着大多数女性对弓形虫易感）、临床实验室缺乏的血清学检测方法（除参比实验室），以及费用问题。在美国，弓形虫病产前筛查仅限于免疫抑制或人类免疫缺陷病毒阳性的妇女。 然而，血清学筛查作为预防先天性弓形虫感染的一种方法在血清学阳性率高的国家有最重要的意义，法国和澳大利亚需要常规产前筛查弓形虫。生活在特殊环境的孕妇，比如与猫有密切接触者应做弓形虫滴度筛查。开展孕妇咨询教育项目，如建议避免食用未熟透的肉或生肉，接触土壤时带手套，避免养猫（除非猫是经过严格控制饮食的真正的家猫），使弓形虫感染率降低了63%。