阿尔茨海默氏症治疗新靶点 衰老细胞

阿尔茨海默氏症治疗新靶点 衰老细胞 阿尔茨海默氏症治疗新靶点:衰老细胞 咸孟飞 马晋平/编译 仍然在玩游戏 ? 人类首次证实阿尔茨海默氏症患者脑细胞出现“衰老”——脑细胞启动了一种机制可阻止细胞分裂并启动破坏通路。之前，成百上千的试验性治疗都半途而废，我们需要寻找一个新的治疗靶点，现在似乎已经找到。 阿尔茨海默氏症患者的衰老脑细胞可产生毒性并释放破坏性的蛋白质，而这种变化与斑块的积淀有关。这种疾病多见于老年人，病因不明。现在看来，约80,的脑细胞易于产生毒性。 衰老细胞:释放炎症蛋白 通过对阿尔茨海默氏症患者进行的大量研究发现，大脑衰老细胞在疾病中发挥了关键作用。通常随着年龄的增长，皮肤、肺和肾脏等细胞可在体内不断进行复制，DNA损伤也不断积淀。尽管并非所有细胞都发生凋亡——其中一些细胞只是衰老——但是，细胞的生物学改变可阻止细胞分裂以及正常功能的发挥。研究明，衰老的细胞可以产生一种蛋白质，从而引发炎症反应。 “细胞衰老可以避免癌症的产生，这是毫无疑问的。”加利福尼亚州诺瓦托巴克老龄化研究所的朱迪思?坎皮西(Judith Campisi)说道。一旦DNA损伤累积到一定的量，细胞会出现衰老以避免错误分裂而形成肿瘤。这种自杀机制的好处是，它可以向免疫系统发出一个信号，使其破坏周围可能受到影响的细胞。 几百年前，当人类寿命较短时这种细胞的自杀机制运行良好，但如今发现这种机制却引发了一系列的问。受损的细胞并没有被杀死，而是在释放炎症蛋白，这种蛋白能够导致年龄相关性疾病产生，如器官衰竭等。对此，宾夕法尼亚州费城德雷克塞尔大学医学院的克劳迪奥?托雷斯(Claudio Torres)认为，炎症蛋白可能是导致阿尔茨海默氏症的原因之一。 神经元不能复制，但星形胶质细胞可以。星形胶质细胞约占大脑的80,至90,，对神经元有重要的支持作用，可清除与阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白斑块。托雷斯团队将人星形胶质细胞暴露于过氧化氢中(一种可以触发正常细胞产生代谢应激的化合物)，不出所料，细胞停止分裂，并开始表达与衰老有关的基因。更重要的是，这些细胞开始释放出大量的炎症蛋白。 随后，托雷斯团队在胎儿、35岁到50岁以及78到90岁之间的人脑切片中寻找衰老细胞。结果显示，35岁以上健康成年人的大脑中衰老细胞的数量是胎儿的6倍,8倍。此外，与健康同龄人相比，阿尔茨海默氏症患者大脑中衰老细胞数量更多。在寿命最长的人脑中，大约有30,的星形胶质细胞已经衰老，而在阿尔茨海默氏症患者中，这一数字高达40,以上。 “这是人类首次在大脑中找到衰老的星形胶质细胞，阿尔茨海默氏症患者大脑中积淀有大量的衰老星形胶质细胞，”托雷斯说，“这一研究结果为疾病的治疗提供了一个新的方向。”这一发现也可以解释为什么随着年龄的增长，多种其他神经退行性疾病的发病率在增加。 衰老机制:新的治疗靶点 “对阿尔茨海默氏症来说，炎症状态至关重要，”美国国立老龄化研究所负责人菲利普?塞拉(Felipe Sierra)说，“研究结果表明这些蛋白来源于衰老的星形胶质细胞。而在此之前，对于炎症蛋白的来源，我们并不了解。” 研究人员发现，大多数患者的脑组织经常出现一种蜡状斑块。因此在过去的20多年里，他们一直试图通过阻断斑块的积淀来治疗阿尔茨海默氏症，但疗效甚微。为此，托雷斯想知道衰老和蛋白斑块之间是否有内在的联系。通过将斑块蛋白放入装满了星形胶质细胞的器皿中，他们观察到被斑块蛋白包围的细胞开始衰老。 托雷斯认为，斑块和老化的星形胶质细胞形成恶性循环，即星形胶质细胞的衰老导致其斑块清除能力下降，从而造成斑块积淀，进而迫使更多的细胞衰老。如何才能阻止这一过程呢,目前，托雷斯团队正在研究缓解星形胶质细胞衰老是否可以延缓阿尔茨海默氏症的发生。“如果能保持星形胶质细胞年轻，就能够清除蜡状斑块，”他说。 当然，防止衰老并不是最好的方法，因为这有可能会增加罹患癌症的风险。相反，这种方法可能只是想单纯的清除衰老细胞。而目前，有研究已证实该方法在小鼠中获益很大。去年，罗切斯特市梅奥诊所的詹姆斯?柯克兰(James Kirkland)团队发现，清除小鼠的所有衰老细胞可防止一系列与年龄相关的疾病的发生。托雷斯认为这项研究十分重要，“如果能够清除衰老细胞，或许可以消除阿尔茨海默氏症。”塞拉也认同此观点，“也许通过清除衰老的星形胶质细胞，最终在阿尔茨海默氏症的研究上取得一些进展。” “衰老机制可能成为一个新的治疗目标。”而第一步可能是阻止衰老的脑细胞产生炎症，坎皮西团队利用人体细胞已经在实验室中完成了此过程。她说:“我们发现一种可以抑制衰老细胞的分泌的化合物，目前正在试图扩大实验规模。”“经过50年的研究，至今仍然没有找到治愈阿尔茨海默氏症的方法，”托雷斯说，“目前的这一重要发现为寻找新的治疗方法开辟了一个新的窗口。” “现在肯定其疗效还为时过早，但这种可能性十分诱人，”塞拉说，“对此我十分乐观。” [资料来源:New Scientist][责任编辑:则 鸣] ?相关链接? 新的治疗方向 我们已经认识到一个可怕的事实:消除阻塞大脑并导致阿尔茨海默氏症的粘性斑块是不可行的。今年8月～规模最大的两项针对大脑斑块的治疗试验宣告失败。事实上～1998年，2011年间～有101个阿尔茨海默氏症的实验性治疗均以失败告终～仅有3种药物推向市场。对于大脑斑块以及形成斑块的可溶性β-淀粉样蛋白沉积的观点是毫无争议的～并且人们清楚地认识到～斑块形成的早期是治疗疾病的关键。 目前～几项着重于保护突触的试验正在进行,突触是神经元之间接触的部位,。抗癌药物苔藓抑素1释放的一种叫做PKC-ε的酶有助于突触的形成～并可避免斑块对突触的影响。西弗吉尼亚州洛克菲勒神经科学研究所的丹尼尔?阿尔康,Daniel Alkon,～拟使用苔藓抑素1对阿尔茨海默氏症患者进行试验性治疗。在伦敦大学～帕特里夏?萨利纳斯,Patricia Salinas,团队证实～可溶性β-淀粉样蛋白能够提高突触破坏酶DKK1的浓度——阻断脑细胞培养基中的突触破坏酶～突触的完整性保持不变～可以保护大脑防止老化。 第三个希望来自克里夫兰市的凯斯西储大学加里兰?德雷思,Gary Landreth,领导的团队。他们在小鼠实验中发现～另一种抗癌药物贝沙罗汀三天内可以消除一半的蛋白斑块。该药物也可降低β-淀粉样蛋白水平～迅速恢复小鼠的认知能力。然而～德雷思告诫说～不要假设这种情况会发生在人类身上。目前正在测试这种药物对人体是否有效。