乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究

乙型肝炎病毒携带者肾移植术后应用他克莫司和环孢霉素A的临床研究 刘小友，于立新，付绍杰，徐健，杜传福，邓文锋，王亦斌，叶桂荣，张彦选   我国是乙型病毒肝炎感染的高发地区，在血液透析患者中，HBsAg阳性率为13％～35％，有的报道甚至高达45％。早期研究资料显示，HBsAg阳性患者，肾移植术后慢性活动性肝炎和肝硬化的发生率较血液透析高，年死亡率也较高。但随着新型免疫抑制剂及新型抗病毒药物的出现，HBsAg阳性肾移植患者的存活率明显提高。本研究比较了以普乐可复(FK506)和环孢素A(CsA)为基础免疫的不同免疫抑制方案对HBsAg阳性术前肝功能正常的肾移植患者的疗效和安全性。 1　对象与方法 1．1　研究对象与分组   入选：2001年至2003年在我院行同种异体肾移植患者，年龄18～60岁，肝功能实验正常[谷丙转氨酶(ALT)＜50U／L，谷草转氨酶(AST)＜50U／L，总胆红素(TBIL)＜1.5mg／L]，丙肝抗体(-)，HBsAg(+)伴或不伴HBeAb(+)、HBcAb(+)，HBV-DNA定量(-)，HBeAg(-)，PRA(-)。遵从医嘱，具备随访条件者。   符合上述条件的共有109例患者．随机分成FK506治疗组和CsA治疗组。其中FK506组52例，男41例，女11例，平均(47.3±9.2)岁。CsA组57例，男43例，女14例，平均(45.5±10.9)岁。两组在年龄、性别、HLA配型等方面无明显差异。 1．2　免疫抑制剂的使用方法   术前均采用口服Pred 30mg，硫唑嘌呤50mg，术中静脉滴注甲基强的松龙(MP)1000mg，术后第1天MP 500mg，骁悉500mg，2次／d，强的松30mg，1次／d。强的松术后1个月减量至10mg／d，长期维持。如出现排斥反应．则用甲基强的松龙0.5g／d×3d冲击治疗，如效果不佳，则用OKT3 5mg／d×5d。   FK506组：术后24h开始服用FK506，初始剂量为0.10～0.15mg／(d·kg)。然后，根据血药浓度调整FK506的用量，术后半年血药浓度为8～10μg／L，1年后5～7μg／L。   CsA组：术后第3天开始服用CsA，初始剂量为6～8mg／(d·kg)。然后，根据血药浓度调整CsA的用量，术后半年血药浓度为200～250μg／L，1年后100～180μg／L。 1．3　肝功能异常的处理方法   ALT或AST升高幅度小于2倍，加用护肝片和甘利欣片。升高幅度介于2～5倍，则静滴甘利欣和阿拓莫兰，直至肝功能正常。升幅大于5倍，在加强护肝治疗的同时，停用或转换研究药物。如伴有胆红素升高，则加用思美泰。同时根据血药谷值浓度适当调整FK506或CsA的剂量。 1．4　观察指标及随访终点   观察指标包括人肾存活率、急性排斥反应(AR)的发生率，肝功能异常发生率，药物转换率等。研究终点：随访满2年，死亡以及因肝功能异常而必须停用FK506、CsA或交叉转换治疗者，交叉转换后对比转换前后肝功能水平。 1．5　停用或转换研究药物的数据处理方法   如果停用或转换研究药物，则计为该组的移植肾丢失，但参与计算该组的患者存活率。同时该例不参与计算被转换研究药物组的人肾存活率。 1．6　统计学处理   SPSS10上建立全部资料的数据库，应用K-M法和生命法计算2年的累积生存率，组间比较采用两组均数比较的t检验。 2　结  果 2．1　两种药物的疗效比较   CsA和FK506组的2年人肾存活率分别为86.0％／73.7％和94.2％／90.3％(P＜0.05)，FK506组明显高于CsA组。AR发生率分别为10.5％和9.6％(P＞0.05)，无统计学意义。 2．2　两种药物对肝功能的影响   CsA组和FK506组总的肝功能异常发生率分别为26.3％和15.4％(P＜0.05)。CsA组有21.1％的患者接受静脉护肝药物治疗，而FK506组为9.6％(P＜0.05)。CsA组有14.4％的患者转换为FK506，而FK506组没有病人转成CsA(P＜0.05)。FK506组肝功能的变化小于CsA组。 2．3　CsA转换成FK506后患者的肝功能变化   CsA组有8例患者根据转换研究药物的的指征，改为FK506。换药后，ALT／AST在10～50d内由255.13±31.38／201.88±21.25U／L降至31.25±11.50／25.13±9.68U／L(P＜0.01)，均在正常范围，ALT／AST换药前后有显著性差异。8例患者中，未出现急性排斥反应和移植肾丢失等不良情况。 3　讨  论   有研究证明，术前肝炎病毒感染者，术后因肝功能不良或肝功能衰竭而死亡的危险性增加。术后使用的多种药物如CsA、骁悉、硫唑嘌呤以及抗真菌、抗病毒药等，均具有肝脏毒性，但最主要的原因为术前病毒感染。在环孢素时代，乙型肝炎病毒携带患者肾移植术后疗效远差于普通肾移植人群。本组采用CsA治疗的患者，肝功能异常发病率低于国外的报道，可能的原因为：严格肾移植掌握适应，对于所谓的“大三阳”，要求其充分治疗，转为“小三阳”或病毒定量转为阴性后，才接受肾移植。同时术后加强护肝治疗等。   CsA本身具有肝脏毒性，同时也可以直接激活病毒复制。本研究也发现，当CsA浓度超过400ng／ml时，乙型肝炎病毒病毒复制大大加强，乙型肝炎病毒标志物检查从所谓的“小三阳”转变成“大三阳”，乙型肝炎病毒荧光定量也由阴性突然升至10^7copies／μgRNA，说明高浓度CsA可激活病毒复制。高浓度的FK506是否也有这方面的作用， 目前尚未见文献报道，本组资料也未观察到类似现象。   大量临床资料表明，FK506具有较小的肝脏毒性，我国多中心研究资料表明，在普通人群中，FK506的肝功能异常发病率为8.41％，而CsA,为12.98％(P＜0.05)。邱实等推测其原因为FK506具有更强的免疫抑制作用，所需剂量远低于CsA，其次为FK506的治疗窗远低于引起肝损害的阈值。也有动物实验表明，FK506具有肝脏保护和促进肝细胞再生的作用。本组资料表明，在初始即使用FK506或CsA的乙型肝炎病毒肾移植患者中，FK506引起的肝功能变化的发生率和严重程度均较CsA为轻，人肾存活率也高于CsA组，说明对于肝炎患者，FK506可以作为首选的基础免疫抑制剂。   对于CsA肝肾中毒的患者，改换为FK506后具有良好的疗效。在本组资料中，有8例患者术后应用CsA，ALT升至200U／L以上，改用FK506后，肝功能慢慢恢复正常，避免了肝功能衰竭等严重并发症的发生。这组资料说明，对于最初使用CsA的乙型肝炎病毒肾移植患者，如出现较严重的肝功能损伤，应果断停用CsA，改为FK506，不会增加排斥反应发生率，又能较好地保护肝脏。   结合我们以往的临床观察，同样是应用K506作为基础免疫抑制剂，非乙型肝炎病毒携带患者的肝功能异常发病率为6.3％，而陈立中等的报道是7.0％。均明显低于本组15.4％的发病率，故对于乙型肝炎病毒携带患者，宜采用综合防治措施，包括常规护肝治疗、维持理想的FK506血药浓度、必要的抗乙型肝炎病毒治疗等，尽量避免肝功能异常的发生，一旦发生。宜早发现、早治疗，可取得明显的临床效果。 【作者单位】南方医科大学南方医院器官移植科，广东 广州 510515 【来源】《南方医科大学学报》2007年第27卷第7期