乌鸡白凤丸工艺验证风险评估

乌鸡白凤丸工艺验证风险评估 1 评估工艺参数关键性评估报告 基本定义和方法 1、基本定义与概念 术语 定义 备注 用来描述为了确保药品符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其关键的 他有关参数或项目。 在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有溶媒、温度，压力，时间，密度，pH，数参数/工艺参数 量等等 一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性。产品指标是生产者提出和证明、由法质量属性 规机构批准的质量特性。 在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性可接受范围 的物料 活性成分的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导关键质量属性 致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。 2 2、评估流程 2.1 工艺流程图: 三步法评估关键工艺参数 1) 列出产品生产工艺过程相关的质量风险。 2) 筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤 3) 筛选影响质量的工艺参数确定工艺参数最终关键性 3、风险的评估标准表格。 3 表1:风险的严重程度(SEV)评分制(10分制) 结果 结果的严重性 评分 在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的严重危害 9-10 失败模式。 造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且 高 7-8 顾客(包括下工序和最终用户)不满意。 对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废(但无需挑选)或需对100%产品进行返工。顾客感 中等 5-6 觉到不方便或有些不满。 对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。有一半到大部分的顾客可以发 低 3-4 现这些缺陷。 对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响， 微小 1-2 客户很难发现到缺陷。 表2:风险的发生几率(OCC)评分制(10分制) 失败发生的可能性 失败的几率 举例 评分 非常高:几乎不可避免失败 ?1/3 极频繁的发生 9-10 高:反复发生的失败 ?1/20 每日发生 7-8 中等:偶尔发生的失败 ?1/2000 每月发生 5-6 低:相对非常少发生的失败 ?1/10000 每几个月发生一次 3-4 微小:几乎不可能发生的失败 ?1/150000 仅发生过一次 1-2 4 表3:风险被检测或发现的可能性(DET)评分制(10分制) 发现的可能性 在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小 评分 绝度不可能或极小 完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式 9-10 可能性较低 目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式 7-8 中等可能性 目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式 5-6 可能性较大 目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式 3-4 可能性非常大或几乎肯定能 目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。 1-2 4.评估报告所需的相关文件 评估工艺关键性参数分析表 5.参考文件 序号 文件名称 保存部门 备注 1 注册文件 研发部 2 验证文件 质量部 5 设备和仪表确认文件 设备部 6 产品质量指标 质量部 7 原料和半成品质量指标 质量部 9 工艺 质量部 10 操作规程 质量部 11 批记录 质量部 12 偏差汇总 质量部 13 变更汇总 质量部 5 风险评估及风险等级表----工艺过程 影响的严重程度(S) 原因的发生几率(O) 发现的可能性(D) 发 严现风险重的风险项目发生工艺过程 可能的失败模式 等级程可导致失败的可能可(岗位) 可能的失败影响 几率现在的控制手段 RPN 度的原因 能评分 评性 分 评 分 前处理 数量、品名不一致 车间领料双人复核，加上发料人员领料、投料 导致半成品不合格 8 未进行双人复核 2 1 16 和QA至少三人复核 杂质未除净 设备问题故障或操净 选 进行返工 4 1 QA、工艺员检查 2 8 作人员马虎 炮制好的药材不符合规定 设备问题故障或操炮 制 进行返工 4 1 QA、工艺员检查 2 8 作人员马虎 干燥好的药材水分超标 设备问题故障或操干 燥 进行返工 4 2 QA、工艺员检查 1 8 作人员马虎 收率过高或过低 设备问题故障或操粉碎、过筛 进行返工 2 6 QA、工艺员检查 1 12 作人员马虎 酒未炖尽 设备问题故障或操酒炖 进行返工 4 1 QA、工艺员检查 2 8 作人员马虎 干燥好的药材水分不符合规 低温干燥 进行返工 4 未按工艺规程操作 2 QA、工艺员检查 2 16 定 6 细粉粒度大，含量不匀 设备问题故障或操粉碎、混合 进行返工 4 2 QA、工艺员检查 2 16 作人员马虎 菌检超标 灭菌 进行返工 4 未按工艺规程操作 3 QA、工艺员检查 2 24 空调净化D级洁净空间达不到要求或过 D级洁净空间未开启空调净化系生产后生产前QA、工艺员进行清系统 滤系统部分配件需清洗或更 或洁净区内成品菌检超标 8 统或未进行生产后3 场检查。每月对空调净化系统进行1 24 换而未检查到 压差、温度 清场或设备故障 监测。 纯化水系系统故障或加药箱中无药 操作工每两小时监测一次。设备上电导率 不清楚 4 未按工艺规程操作 1 1 4 统 也有电导率显示。 过滤系统故障或分 配系统未清洗干净菌检超标 菌检超标 成品菌检超标 8 2 每月监测一次，成品每批检验 2 32 或未按工艺保存纯 化水 粘性不够 设备问题故障或操炼 蜜 进行返工 2 6 QA、工艺员检查 1 12 作人员马虎 泛成的丸粒丸粒不圆，大小不一 的圆整性、丸进行返工 4 未按工艺规程操作 2 QA、工艺员检查 16 12 重 丸粒不光滑、大小不均 抛光丸是否设备问题故障或操 光滑、大小是进行返工 4 1 QA、工艺员检查 1 4 作人员马虎 制 否均一 7 剂 选好的干丸 选好的干丸含水量、融变时含水量、崩解设备问题故障或操限、丸重、外观未达到标准是时限、丸重、进行返工 4 2 QA、工艺员检查 1 8 作人员马虎 否符合要求 外观是否符 合要求 装量、包装质 设备问题故障或操量是否符合装量过大或小 进行返工 2 6 QA、工艺员检查 1 12 内包 作人员马虎 要求 领料 数量、品名不一致 导致成品包装不合车间领料双人复核，加上发料人员包装 6 未进行双人复核 1 1 6 格 和QA至少三人复核 外盒、纸箱批批号打印错误 标签销毁半成品重操作麻痹大意，未号等复核 新贴签。市场上发现8 3 QA复核后方能贴签。 2 24 给QA复核。 的需召回处理。 操作不 忘记放说明书或半操作程序 3 操作麻痹大意 2 工艺员、QA巡查 3 6 成品摆放不整齐. 8 表6:操作质量风险评估表------关键工艺参数筛选 风险评估 S O D 风险风险项目 编失败模式/风险描述 备注 号 等级(关键工艺参数) RPN 领料、投料 1 称量、投料均没有按规定进行双人复核， 8 2 1 16 2 水分过高或过低 4 2 2 16 低温干燥 3 粉碎、混合 细粉粒度过大，含量不匀 4 2 2 16 4 灭菌 菌检不合格 4 3 2 24 5 纯化水系统出现故障可能导致整批产批8 2 2 31 纯化水系统 不合格。 空调系统出现故障可能导致整批产批不8 3 1 24 6 空调系统 合格。 7 粘性不够 2 6 1 12 炼蜜 4 2 2 16 8 泛丸 丸粒不圆，大小不一 9 6 1 12 内包 密封不严或装量不够。 2 10 外盒批号、生产日期、有批号打印错误 8 3 2 48 效期、流水号的复核 8 纸箱批号、生产日期、有 批号打印错误 8 3 2 48 效期、流水号的复核 9 由上表可以明确反映出存在质量风险比较大的因素有:1、各投料环节的复核2、干燥、灭菌人为错误或设备故障3、混合均匀度4、泛丸的质量检查5、空调系统和纯化水系统的人为错误或设备故障6、内包装质量7、外盒、标签、纸箱的批号打印的复核。但是其中能用参数表现的有3、4条，其它条都是QA与工艺员日常重点巡查的项目。第3、4条可以根据检测出得数据间接判断产品质量并且有些参数直接影响成品质量。 评估后的工艺参数表 中间体名称 标准 备注 混合 细粉混合的收率不低于混合前细粉量99, 外观圆整均一，水分不得超过10%，溶解时限用崩解仪检 干丸外观、水分、崩解时限 测应在50分钟内全部溶散 装量:控制在平均装量不低于5.64g,每包装量不低于6.36g 内包装完的药品 袋包质量:外观应无异物、污点、褶皱等 密封性良好 10