原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断

原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断 ? 2? 原发性纤溶症的诊断和鉴别诊断 王鸿利张利伟丁秋兰王学锋 原发性纤维蛋白溶解亢进症(primanfhyper-fi},一 rin01ysis1.简称原发性纤溶症rimarvfibri1101ysis1是 指在某些原发病的病理生理过程巾.纤溶酶原激活 物ft—PA,u—PA1,激肽释放酶,活化冈-YXII(FXIIa1增多 或纤溶系统抑制物fPAI,仅,一AP,TAFI)减少,引起纤 维蛋白溶解活性亢进的一种}H综合征继发性纤 维蛋白溶解亢进症facquire(1hyper-fibri110lysis1.简称 继发性纤溶症racquiredfobrinolysis)是指先有原发 病引起局限件或弥散件管内凝,(D1C).纤维蛋白 沉淀于管内,促使纤溶酶原激活物ft—PA,u—PA)释 放至血液循环.引起纤维蛋fL1溶解活性亢进的一种 血栓一出』lIL综合征 着重指}_};.无论是原发性或是继发性纤溶症.均 属于获得性纤溶症的范畴.一般均存在原发病f前 者也可能一时找不到原发病1.况日_二者的某些病 有时是交叉的本文就获得性原发性纤溶症的诊断 和鉴别诊断作一一简述 I病例介绍 例I:女.34岁..近l埘周来头痛,恶心.经CT 和MR证实为"双额,胼胝体肿瘤".拟行手术治疗. 术前检测凝.一纤溶指标异常f见l1经反复输纤 维蛋白原制品,冷沉淀,新鲜冷冻浆和用抗纤溶剂 等治疗.效果不佳.改为y-刀和放射治疗患者无临 床出症状.无阳性体征,无过去和家族出史无 特殊药物史, 体检:头颈部,心怖,肝脾无异常,四肢运动,神 经系统,眼底正常 检测:肿瘤标志物,肝炎标志物,自身免疫标志 物以及肝,肾功能均常胸片,胸腹CT和各种影 像等检查无异常发现 诊断:f11颅内双额胼胝体肿瘤:f21获得性原发 性纤溶症 治疗:fl1一刀和放射治疗颅内肿瘤;f21纤维蛋 白原制品,冷沉淀,氨甲苯酸(PAMBA11.0g/d要求血 浆纤维蛋白原水平维持在1.2,1.5g/L 例2:女性.78岁..近两月来,【六J针灸皮F现 大片状瘀斑,针眼血难止;无鼻flI血和牙龈m, 无消化道和泌尿道f…无过去和家族m史.分 作者单位:200025I海交通大'医学院附属瑞金医院 Exoerimental&I,abMed.Februarv2o08.Vol26.Nol ? 特载? 娩4胎和行阑尾切除术无异常出血但有格林一巴 里综合征20余年,长期服用维生素B,B谷维素, 间断服用利眠宁 体检:神清,左侧上肢外侧,胸肋部,腹腰部和大 腿外侧有大片状睛紫色瘀斑,无压痛,不高出皮面, 之不褪色.边缘清楚.心肺f一1,肝脾未及,腹部未 及肿块双下肢运动和神经系统正常 检测:血RT:WBC9.8X10.Hb101g/I,PLT 86x109/L.凝【IIL一纤溶榆测见表1.尿蛋白9502mg/ 24h,血清白蛋26g/L,血脂增高,B2一MC24641xg/ L,胸片,CT和各部位影像检查无异常发现.彩色多 普勒超声:左髂一股一恫静脉血栓,右恫静脉血栓.肝 炎标志物,肿瘤标志物,自身抗体标志物和肝肾功能 均正常. 诊断:fl1原发性纤溶症;f2)淀粉样变性?;f31双 下肢深静脉栓 治疗:f11肾病综合征;f2)抗纤溶药;f31补充血浆 制品:f41低分子量肝素. 例3:女性.48岁.2005午11月.因血尿,皮下 瘀斑于当地经膀胱镜检查诊断为"炎性膀胱炎".施 行膀胱镜下电切l术;术后5天出现血尿,黑粪,口腔 血疱,检测PJrr,Am,Prr正常,纤维蛋白原含量 fFg)减低f1.2g/L1,补充纤维蛋白原制品和血浆效果 不佳2006年3月,来我院检测凝血一纤溶功能f表 11拟诊原发性纤溶症通过抗纤溶和补充纤维蛋白 原制剂,冷沉淀等积极治疗,病情好转.部分实验指 标改善两个月后,}fJ现低热,眼睑和双下肢浮肿, 检查尿蛋白增多(2.3,7.5~24h1,血脂增高(TG3.80, TC9.1hnm0l/L),血清白蛋白降低f29,32g/L)符合肾 病综合征:经肾穿刺活检病理证实为原发性淀粉样 变活检后尿,瘀斑,穿刺部位?血明显.再经输 血,新鲜冷冻m浆,冷沉淀,纤维蛋白原制品,白蛋白 和大剂量抗纤溶剂治疗,使Fg稳定在1.8,2.0g,L, Hb100,ll0g/L.Bpl60/80mmHg.浮肿消退.肾功能 正常.自动出院 诊断:f11'肾病综合征一原发性淀粉样变;f21获得 性原发性纤溶症 治疗:fl1治疗肾病综合征;f2)PAMBA1.0,1.2 d:f31补充血浆制品,病情稳定 实验与检验医学2008年2月第26卷第1期 例4:男性,54岁.诊断腹主动脉瘤.体外循环下 做腹主动脉瘤切除术和人工再造腹主动脉置换术 术中出血不多,术后1个月见皮下片状瘀斑,血尿, 时有牙龈出血和鼻出血.无过去和家族出血史.曾 用先锋霉素和泰能等抗生素 体检:一般情况佳,无贫血貌,BP130/90mmHg. 心肺?,腹软,肝脾未及.臀部及左侧大腿见片状瘀 斑.四肢运动及神经系统f一1. 检验:血Rt正常,肿瘤标志物,自身免疫标志物 正常,肝,肾功能正常,胸,腹CT和超声检查无病理 性异常 诊断:(1)腹主动脉瘤置换术后;f2)原发性纤溶 症. 治疗:(1)抗纤溶剂;(2)补充纤维蛋白原和冷沉 淀. 2诊断与鉴别诊断 表l四例患者的凝血一纤溶检测指标结果 原发性纤溶症是获得性纤溶症中的一种.其特 点是由于纤溶酶原激活物形成过多和f或1纤溶系统 抑制物减少导致纤维蛋白溶解亢进原发性纤溶症 和继发性纤溶症是某一种疾病病理生理过程中的两 个相关的病理阶段.两者相互交叉,错综复杂,难以 区分,诊断和鉴别诊断可以从下列几点着手. 2.1病因诊断 2.1.1恶性肿瘤许多实体瘤,如卵巢癌,前列腺 癌,乳腺癌,膀胱癌,肾癌,甲状腺癌,胰腺癌等瘤细 胞释放大量t—PA和f或1u—PA,尤其在转移时更易引 起原发性纤溶症有人在25例转移的乳腺癌患者. 发现u—PAR,DD,PAP明显增高.然而瘤细胞也可 释放组织因子或组织因子样物,诱发D1C. 2.1.2急性白血病fAL1瑞金医院对7O例AML . 3. 和28例ALL检测t—PA,U—PA,u—PAR,FDP,DD, PAP显着升高,Fg,PAl一1,2一AP,PLG低于正常,反 映纤溶亢进.随着化疗和缓解.上述指标转化为基 本正常.此外,伴t(15:171易位的APL细胞表面的 AnnexinlI表达异常增高.它促使纤溶酶生成增多且 灭活2一AP但是白血病细胞也可诱发DIC 2.1.3创伤和手术纤溶酶原激活物fPA1来自各 种组织,含量依次为子宫,肾上腺,淋巴结,前列腺, 甲状腺,肺,卵巢,肾,肌肉,心,睾丸,脾,大脑等.当 创伤,手术损伤上述组织时,t—PA和f或1u—PA过量 释放到循环血液,激活纤溶系统.导致纤溶亢进症. 然而手术和创伤也是导致DIC的常见病因 2.1.4器官移植瑞金医院对23例肝移植患者从 移植前期,无肝期,新肝期动态观察纤溶指标,发现 PLG,PAI1和仪一AP的血浆水平稳定降低,新肝期 达最低值;t—PA,PAP,DD的血浆水平逐渐升高,无 肝期与新肝期达峰值无肝期的出血可能与DIC有 关. 2.1.5重症肝病瑞金医院对重症肝炎f25例1和 肝硬化失代偿f43例1患者检测纤溶指标发现ELT 缩短,血清FDP,纤溶酶fPL),t—PA升高,一AP,PLG 和PAI一1降低:有人认为肝硬化时DD,纤维蛋白肽 St3,PAP增高,TAH抗原和活性明显减低,从而引 起纤溶亢进重症肝病时也常有DIC的发生. 2.1.6体外循环有人认为.体外循环早期原发性 纤溶活性亢进,t—PA,FXIIfFXIIa1,FDP血浆水平增 高,ELT缩短.手术结束后可恢复正常.PLG减低f持 续到术后72h1,DD增高f术后2h高峰),一AP减低 f持续术后4872h),FgDP增高f持续到术后2h). 2.1.7淀粉样变主要见于原发性淀粉样变和继 发于多发性骨髓瘤的淀粉样变出血者.患者血中检 出PAI抗体,灭活PAI一1,使PAI一1血浆水平降低, 而t—PA和u—PA增高,血中Fg含量降低,ELT缩 短.可致原发性纤溶症. 2.1.8产科意外由于胎盘和羊水中含丰富的纤 溶酶原激活物(PA1,故在胎盘早剥和羊水栓塞时,PA 进入母体血循环.诱发纤溶活性增高而致原发性纤 溶症.然而羊水栓塞等产科意外,也可导致DIC. 2.1.9药源性纤溶亢进典型的是溶栓(SK,UK, rt—PA)治疗.剂量过大时.溶栓药物致使纤溶酶原转 变为纤溶酶,导致纤溶亢进而出血.维甲酸可增加 内皮细胞释放t—PAmRNA.但不影响PAI一1和oL2一 AP的分泌一般认为.t—PA仅对纤维蛋白结合的 PLG有激活作用.故纤溶酶主要在纤维蛋白凝块中 发挥作用.t—PA不作用于游离的纤溶酶原. 2.1.10蛇毒蛋白酶(venomproteinase1蛇毒中所 含的蛇毒蛋白酶具有较强的纤溶酶原激活物的作 用.有促进纤溶和水解纤维蛋白原的能力 2.2临床诊断 出血是原发性纤溶症的主要临床表现.但缺乏 特异性南于本症并非是一种独立疾病而是一种出 血综合征.故其出表现的差异甚大多见自发性 皮肤瘀斑或瘀斑融合成片.色暗紫,边缘清楚.不高 出皮面.压之不褪色.一般皮下无结节,尢痛.黏 膜出血.手术或创伤后创面和注射部位渗血难止.也 可见关节和肌肉出血.严重者_n丁有胃肠道,泌尿道出 血和月经过多,经期延长此外.尚存在原发病的临 床表现 2.3实验室诊断 ExDerimental&LabMed.February2oo8.Vol26.No1 理论上.原发性纤溶是无凝血酶和纤维蛋白生 成的纤溶亢进症.故其血小板计数,血小板功能以及 凝血因子,抗凝因子正常:ELT明显缩短.3P试验阴 性.血浆凝血酶原激活物(t—PA,u—PA)水平增高,血 浆纤溶抑制物(PAI,o【:一AP和TAFI)减低,Fg和PLG 明显减低,FDP水平增高,DD正常. 本症需与获得性继发性纤溶症(DIC)相鉴别.见 表2. 3治疗和预后 3.1治疗原发病和解除诱发因素 一 般而言.原发性纤溶症常有原发病或诱发因 素所致.因此治疗原发病和解除诱发因素是根治本 症的关键 3.2抗纤溶药的应用 表2获得性原发性纤溶症与获得性继发性纤溶症实验指标的鉴别 注:N,正常;?升高或延长;1T,明硅升高或延长;降低或缩短;明显降低或缩短. 3.2.1抑肽酶(aprotinin)Fb牛肺中提取的一种单原与纤维蛋白的结合.使之不能激 活为纤溶酶而发 肽,与多种丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶,糜蛋白酶,纤溶挥抗纤溶作用.临床上此类药物多用于原发性纤溶 酶,激肽释放酶)不可逆地结合使之灭活.抑肽酶通症.非器质性疾病所致的月经量过多.胃肠道出血. 过对激肽释放酶的作用抑制u—PA激活为尿激酶.严重肝病出血.外科手术和血友病出血等:也用于溶 并能直接灭活纤溶酶和活化凝血因子(FXIIa,FXIa,F栓药用量过大所致出血效果依病因而定.病因容 IXa,F?a等)易解除者则效果…般较好,否则效果欠佳 临床上抑肽酶主要用于抑制原发性和继发性纤3.2.3血液制品的应用 溶症它可用于外科手术,体外循环,心瓣膜置换术,3.2.3.1纤维蛋白原制品一般认为.输注2g纤 冠脉搭桥术,肝移植术等以诚少手术失m量和输血维蛋白原制品可使血浆纤维蛋白原含量升高0.5g, 量.一般每天8,10万U,分2,3次静滴副作用是L,并将纤维蛋向原升至1.25g,L以上.可达止血目 过敏反应.特别易发于在半年内再次应用抑肽酶者的 3.2.2氨基己酸(EACA),氨甲环酸(止血环酸)和氨3.23.2冷沉淀(cryoprecipitate)一般以200ml全 甲苯酸(PAMBA)此类药物是竞争性地抑制纤溶酶血(1OOml血浆)所制单位的定义为1个(下转第91页) 实验与检验医学2008年2月第26卷第1期 乱,特别是女性患者,可能是氯氮平直接影响血糖调节,降低 神经元细胞的葡萄糖吸收.导致葡萄糖水平下降.感知葡萄 糖水平的神经元细胞察觉后将通过重新调节.是血浆葡萄糖 水平代偿性增高.也可能是氯氮平本身药理特性相关的因 素如氯氮平有去钾氯氮平的代谢产物这种产物对葡萄糖转 运有抑制作剧,影响细胞膜上葡萄转运体功能的发挥『l删.而阿 立哌唑治疗前后血糖变化较小.可能是阿立哌唑为D2受体 拮抗剂,其对血糖影响较小.本结果还显示.男女患者在氯氮 平治疗后TG,TC水平较治疗前有明显的升高.且比阿立哌 唑组升高更明显分析原因可能是与LCAT活性降低有关, LCAT被aDoA1激活后胆固醇转化成胆固醇酯.从而降低血 胆固醇水平.当脂蛋白脂酶活性被抑制时.胆固醇降解受阻. 从而导致其水平升高I1-I:或者可能与住院病人缺乏活动.活动 空间拥挤.服药量较大有关在住院病人中有35%40%的病 人发现体重增加并引发血脂增高.以胆固醇及甘油脂为 主.导致与高血脂相关的疾病出现.如抗精神病药物氯氮平 在血浆中与蛋白质结合.当过度结合时血浆中蛋白质含量明 显减少而游离脂肪酸明显增多.肝内胆固醇及甘油三脂合成 增加.由于游离型抗精神病药物浓度的增高易产生对肝脏的 损害.肝内脂肪排出发生障碍ll21.导致胆固醇及甘油j脂水平 升高. 因此,合理选用抗精神病药,定期监测患者体重及血糖. 同时适当运动.建立良好的饮食,起居等生活习惯.将有助于 降低精神分裂症患者发生高血糖,高血脂症等并发症的危 险. 参考文献 [1】AllisonDB,CascyDE.Antisychotic—indicatedweightgain:areview f上接第4页1单位冷沉淀.要求lU冷沉淀含纤维蛋白 原75mg,F?>40u.每次用0.3,0.4袋/kg,每12h一 次.持续3,4d 3.4预后 预后与原发病有关.原发病解除者预后佳,原发 病不能解除者预后差.现已证实.纤溶系统,尤其 是尿激酶型纤溶酶原活化系统.贯穿于肿瘤细胞的 浸润和转移过程中.尿激酶型纤溶酶原活化剂fu— PA1可与存在于肿瘤细胞和单核细胞上受体UPAR 相结合,以此使纤溶酶原转变为纤溶酶.纤溶酶是一 种蛋白水解酶.它不仅能裂解纤维蛋白网络.还能 降解细胞外基质.从而使肿瘤细胞和单核细胞外基 质及周围组织降解 肿瘤细胞U—PA.IxPAR及PAI一1含量升高.预 示着患者预后较差.已有报道将上述发现运用于乳 腺癌患者.发现该类患者u—PA升高.其生存期明显 缩短.据此认为u—PA含量是乳腺癌患者预后判断 的主要指标,高水平PAR也与患者的生存期有 关,尤其是绝经期乳腺癌患者.PAI一1是一种独立的 预后判断因素.它与乳腺肿瘤转移有关,而PAI一2 含量升高往往伴随乳腺癌患者预后较好.现已证实, ? 9l? oftheliterature[J].JClinPsychiatry,2001,62(Supp17):22-31. 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