华法林治疗指南

华法林治疗指南 华法林治疗指南 by fengyan 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很 窄，即使很小的剂量-反应变化 也可能 导致血栓或出血。但其疗效确切已被 越来越多的医生认识和接受，如何正 确使用华法林，合理监测调整剂量，已 成为困扰临床医生的难题。 作用机制(一) ? 华法林通过抑制维生素K环 氧化物还原酶，阻止维生素 K还原形式KH2的形成。 KH2通过对维生素K依赖性 凝血因子?、?、?、?氨 基末端谷氨酸残基的γ,羧 化作用，使其具有生物活性， 促进凝血因子结合于磷脂表 面，加速凝血过程。 除此之外香豆素类药物尚能 抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 ? ? 作用机制(二) ? 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生 素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维 生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应 用大剂量的维生素K1治疗(通常>5mg)， 通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能 在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学 ? 华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 ? 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分 钟后血浆浓度达高峰。 ? 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白 (主要是白蛋白)结合，在肝脏中储积。 ? 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微 弱的抗凝作用;主要通过肾脏排除(很少部分进 入胆汁)，只有极少量以原形从尿排出，因此肾 功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 ? 编码细胞色素P450的基因突变 ? 肝脏酶遗传多 态性——与低剂量使用华法林 时高出血并发症有关。 影响药效的因素——药物的相互影响(一) ? ? ? ? ? ? 消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除 影响药效学。 催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法 林代谢。 雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑 能抑制S-华法林异构体代谢清除(S-华法林异构体比R-华法 林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体 的代谢尤为重要)。 与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清 除，适当延长PT。 胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响(一) ? ? ? ? 有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除， 或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如:二代、三 代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基 酚、肝素等。 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小 板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要， 因为它广泛应用于临床且作用时间长。 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不 清。 食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法 林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。 影响药效的因素 ——饮食 ? 接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变 化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌， 叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感 途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。 ? 富含维生素k的食物:酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝 油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素 k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、 豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯 0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。 影响药效的因素 ——疾病状态 ? 肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子 合成减少，华法林作用加强。 ? 发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。 ? 腹 泻、呕吐可影响药物吸收 。 抗血栓作用 ? 华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原 降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子?减 少比因子?、?减少更重要。 ? 凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维 生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时， 因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而 抗凝作用发生在治疗后两天。 抗血栓作用的监测 多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反 映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原 抗原水平、PT值监测抗栓疗效。其中凝血酶 原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。 华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率 相似，因此华法林的维持量(每天5mg)比 负荷量更合理。 二、口服抗凝治疗策略 抗凝强度监测 ,、PT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种 维生素K依赖凝血因子(?、?、?)的减少，但 不够精确。 ,、INR 模型在1982年被采用，为 INR=(PT/平均正常PT)ISI (ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性) INR监测存在的一些问题 ? INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂 的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。 ? 不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系 统重新测定和矫正凝血活酶的ISI(Local ISI)，以 进一步减少误差。 ? INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性( INR是 规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出)。 剂量与监测 (一) ? 华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起 始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR?2.0。 ? 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起 始剂量应<4-5mg/d。 ? 根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现 抗凝疗效。 ? 如需快速抗凝，可同时给予肝素?4天，INR达到目 标范围后2天停用肝素。 ? 通常不需要使用负荷剂量的华法林。 剂量与监测 (二) ? 华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续 两天在目标范围内 ，然后每周监测2-3次共1-2周， 稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。 ? 调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、 顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现 很大波动。 ? 华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维 持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性 急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。 自我监测自我管理 (一) ? 自我监测仪:一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就 可以测试完毕，直接读出PT/INR值，甚至可以象血 糖仪一样在家里应用。 ? 自我监测仪测定凝血激酶介导的凝血时间并通过微 处理器转化为血浆PT当量，用PT或INR表示。 ? 研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果 另人鼓舞。Beyth和Landefeld将新接受治疗的325名 老年人随机分为根据静脉血调整剂量的内科医生传 统治疗，和根据自我监测调整剂量的研究中心治疗， 6个月后传统治疗组出血率为12%，自我监测组为 5.7%。 自我监测自我管理 (二) ? 口服抗凝自我管理的可行性已被证实。在一项研究 中，75个植入假体心脏瓣膜的病人实行自我管理， 平均每4天监测一次INR，92%的病人获得满意的抗 凝疗效;医生管理组每19天监测一次，只有59%的 INR在治疗范围内。自我管理者年出血率为4.5%， 血栓栓塞年发生率为0.9%，医生管理组分别为 10.9%和3.6 %。 ? 也有研究表明自我