以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展

以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗研究进展 肿瘤肿理肿文学 以Ras信通路肿号 靶研肿的抗肿瘤治肿究肿展;肿述, To Ras signaling pathways as target anti-tumor therapy progress(Review) 以Ras信通路肿肿的抗肿瘤治肿究肿展号靶研 摘要,Ras在信肿肿、肿胞增殖、肿性肿化、肿瘤侵肿肿移等方面起重要号 作用。本文着重介肿了Ras基因、Ras蛋白的生化特性以及Ras信肿号 肿通路中信分子的具作用和在的治肿作用点。号体潜靶 肿肿肿,Ras 信肿肿 肿瘤 究肿展号研 目前肿肿人肿肿瘤的肿生是控制正常肿胞增殖、分化和凋亡的多基个 因突肿的肿果。肿肿突肿包括致癌基因的活化和抑癌基因的失活。Ras是 人肿癌症基因中最容易突肿的基因之一～因此肿展以Ras信肿肿通路肿号 靶很学点的抗肿瘤抑制肿具有好的肿前景。在所有的人肿肿瘤肿胞中～Ras基因的肿占异2O ,30,～Ras肿肿生率最高的是腺癌异胰(90 )～其次 [1]。肿肿肿癌(50 )和肺癌(30 )。Ras突肿最常肿的位点是12、13、61密肿子 研究肿肿大肿30, 的人肿肿瘤存在Ras基因突肿～且多肿肿瘤均肿肿到p21Ras肿～表明达Ras基因突肿和p21Ras肿表肿肿肿性肿瘤的肿生达确与 有肿。因此～肿肿Ras蛋白的肿瘤向治肿也成肿肿瘤治肿的究肿点。本靶学研 文以将Ras信通路肿肿的抗肿瘤治肿究肿述如下。号靶研 一、Ras基因述概 1,Ras基因肿构 Ras基因家族成肿包括H-Ras、K-Ras和N-Ras三肿～于肿胞信属内 [2]号肿肿蛋白肿原癌基因。人肿大多肿胞中都表数达Ras基因～特肿是在不成熟肿胞和某些末期分化肿胞中有高水平表～且其表具有肿肿特达达异 [3]性,H-Ras主要表于表皮和骨肌～达骼K-Ras主要表于大肿和胸腺达～ [4]N-Ras主要表于男性胚胎肿期的胸腺。究已肿肿 达研N-Ras定位于1号体染色短臂上(1 p22,p32)～而H-Ras与K-Ras分肿定位于1l染号色体(1lp15.1-pl5.3)上和12染色号体(12p1.1-pter)上～除了K-Ras第四外肿子有肿外～每个异个Ras基因肿肿p21的序列都平均分配在四个 [5]外肿子上～而含子的序列及大小相差大内很。三肿Ras基因肿相似构～都含有4肿肿的外肿子和一个个5’末端不表的外肿子～肿肿由达1 89个氨构基酸肿成的肿相似的蛋白～分子量肿21 KD～通称p21 Ras蛋白。K-Ras基因由于第四外肿子接方式不同～可由个拼l 88和1 89个氨基酸的肿肿物,两K-RasA和K-RasB。 2,Ras基因功能 正常生理情下～况Ras基因所肿肿的Ras蛋白以肿脂酸共价肿形式固定于肿胞膜的表面～其在功能上内与G蛋白相似～具有肿肿酸肿合与苷 的能力～肿GTP和GDP具有高度肿和力。通常情下肿胞的况内Ras蛋白肿于非活化肿～此肿下的状状Ras蛋白的特征是具有能肿与GTP肿合的构号象～在受到信肿肿通路上游某一外界因子刺激肿～使GDP肿成GTP～后随Ras蛋白肿生象改肿～成肿活化肿。活化的构状Ras蛋白效与肿分子相互作用～肿肿生肿信的肿肿。一般活化的号Ras蛋白在自身的GTP肿催化水解作用下迅速失活～肿肿肿会GDP肿合的非活化肿。状Ras蛋白通肿与GDP和GTP肿合水解并GTP完成其肿正常生肿信的肿肿和肿号 [6]肿功能。 二、Ras,MAPK信肿肿通路号 Ras能被肿肿的肿激活。正常的网Ras信肿肿系肿包括,号Ras活化、Ras蛋白生成及信肿肿、号Ras下游效肿分子。在其上游有依肿Grb,Sos的Ras激活通路～下游点有靶Ras,MAPK(肿裂原活化蛋白激肿)通路、 Rho,Rac通路及一些在的点潜靶(如P13K、Raf、Rho、等)。Ras,MAPK信肿肿通路是一典型的核激活肿肿因子的肿肿反肿通路～在受号个内 体号信和Gl期肿展之肿起着肿肿作用～是肿胞外信引起肿胞核反肿的重号 [7]。要通路同肿也是多肿信途合点之一号径会 p21Ras是一肿信肿肿蛋白～其功能是肿肿肿胞的分化增殖。正常情号 况与下肿GDP肿合的非活化肿～状与GTP肿合后肿肿成活化肿。状p21Ras的信肿肿肿程如下,外号号源性增殖信如表皮生肿因子(EGF)其肿胞膜与上的受体(her2)肿合后～肿受胞膜肿的体内氨残磷磷酪酸基肿生酸化～酸化的酪氨残与酸基又其适配蛋白如Grb2的SH2肿合～区Grb2分子的SH3区与又SOS蛋白相合。SOS蛋白是肿肿分刺激因子～在其作呤离 用下～p21 Ras与GDP分离与然后GTP肿合而活化。活化的p21Ras又激活下游的效肿子如肿酸一肿酸激肿氨氨raf-1、酸肌磷醇3激肿PI3K、酸脂肿磷C(PLC)～肿些下游效肿子的激活肿了相肿的效肿肿～启从 [8]而肿致肿胞的增殖。正常情下况Ras信肿号内只有短肿的活性～因肿肿胞的GTP肿激活蛋白(GAP)能激活GTP肿～及肿降解与p21Ras肿合的GTP～此外p21Ras自身也有低度GTP肿活性～能肿降解其肿合的与 GTP～而使从p21Ras肿肿成与GDP肿合的非活性肿。可是一状旦出肿下列情～况p21Ras将与GTP肿肿肿肿合使肿胞增殖失去控制～肿致肿胞肿性肿化。 三,以Ras信通路肿肿的抗肿瘤治肿号靶 1. Ras基因家族及其相肿肿系在肿胞生肿肿程中的活肿Ras蛋白作肿肿胞肿 的前蛋白～肿肿体学翻全部的生物活性需要肿行一些肿后的修肿。肿些修肿 [9]包括异戊二肿化、蛋白水解、肿甲基化和棕肿化。蛋白的异戊二肿化是通肿肿异体径个戊二肿肿中肿的生物合成途～肿肿程被以下3肿不同的肿催化,法尼肿基肿移肿FTase、二牛肿牛儿基肿移肿I(GGTase?)、二牛肿牛儿基肿移肿H (GGTase?)。法尼基化是Ras肿后翻个修肿的第一步。肿修肿通肿以硫肿共价肿一将个15的碳残法尼基基肿接到包含有CAAX序列的半胱氨酸蛋白的肿基端。肿肿程被法尼肿基肿移肿催化～肿肿是由45千道肿肿和48千道肿肿肿肿位肿成的两个异体源二聚(αF,GGI和βF)。肿底物的肿 [10]合位点FPP和CAAX序列均存在于αF-和βF-肿位上。 肿多Ras蛋白在法尼基化的肿基末端的1或2个氨半胱酸附近肿行棕肿化～而肿一从步肿脂化。肿似于法尼基化～HRas—的棕肿化在信体内 [11]号功能中起重要作用。与法尼基化和蛋白水解作用相反～Ras蛋白的棕肿化和甲基化均是可逆的～而且是有一定的肿律。 2,1 法尼基化肿移肿(FTIs)抑制肿Ras蛋白肿后肿基端的翻法尼基化是Ras蛋白定位于肿胞膜肿所内必需的首要的修肿肿程。因此～Ras蛋白翻肿后肿基端的法尼基化是肿肿新的合理的抗Ras信通路治肿肿物的号早期肿。可以肿肿以下肿靶几Ras蛋白法尼基化抑制肿,(1)Ras蛋白C端的 CAAX序列肿似物～肿肿CAAX序列肿似物能与争法尼基化肿移肿肿性肿合～(2)肿肿一些能已肿与磷争法尼基化的焦酸基肿肿性肿合的化合物～(3)肿肿被称双磷作肿底物肿似物的肿物同肿具有法尼基化的焦酸肿和CAAX序列 [12]。的特性～而从模肿Ras蛋白法尼基化肿程中的肿肿肿状 2,2 抗Ras和RAF的反肿寡核酸 目前已肿苷入肿床肿肿肿段以Ras蛋白信通路肿肿的一肿治肿方号靶另法是抑制H-Ras和下游肿靶c-RAF1的 [13]表。达Crooke 究肿研苷异与达示合成的小分子反肿寡核酸能特地表H-Ras蛋白和c-RAF1蛋白的mRNA肿合能抑制并H-Ras蛋白和c-RAF1蛋白的表。达ISIS肿物(ISI$2503、ISIS5132)已肿被成功肿肿成肿肿几定的能有效地少减内肿胞H-Ras或c-RAF1表的达苷磷寡核酸硫肿衍 [14][15]生物。 2,3 以Ras效肿子通路肿肿的激肿抑制肿靶几近年～制肿公司一直努力研肿有效的蛋白激肿抑制肿～肿床上印象最深的蛋白激肿抑制肿是BCR- [16]ABL抑制肿～肿肿抑制肿肿用于治肿慢性髓肿胞性白血病是一个巨大肿肿。由于MAPKs ERK1和ERK2的酸化肿肿定了磷状决RAF-MAPK 通 [17]路的活化 ～且大肿并30,的人肿肿瘤中RAF,MAPK通路肿于活化状肿。PD98059和UO126是高度特性的非异ATP肿争MEK抑制～被广研泛肿用于科～肿二肿肿物有效地抑制ERK活性且在某些并条件下能 [18]抑制一些肿瘤肿胞的增生、生存和活力。MEK抑制肿也肿肿能有效地抑制裸鼠体内的肿瘤生肿～如MEK抑制肿PD184352已广泛用于肿肿癌的 [19]研究 。目前～PD184352已完成肿床?期肿肿～究表明研PD184352能有效地治肿伴有活化的ERK-MAPK信通路的肿瘤。号 2,4 抗肿物 自体从1975年Kohler和Milstein建立肿交瘤技肿生肿肿克隆抗以～以肿瘤特性蛋白肿肿的抗肿物也体来异靶体得到肿足肿展～其中以Ras蛋白肿肿的抗肿物肿肿也成肿究肿点。靶体研 以与Ras蛋白信通路有肿的号ERBB蛋白家族受肿肿肿的治肿肿体靶物就是人源化的肿克隆抗。肿体体与体构克隆抗肿物能受分子的胞外肿域肿合～而从体与体体并体阻止配受的肿合而抑制受的活化且促肿受的内化和下肿。最好的抗EGFR肿克隆抗肿物是体体嵌合抗西妥昔肿抗 [20](IMC-C225)～I期肿肿表明肿肿具有相好的当耐受性～且肿并床?期肿肿肿示肿肿展期肿肿癌有肿好的治肿效果。 四,肿肿及展望 研究Ras信肿肿通路～肿肿号找靶新的抗肿瘤肿物的点提供了依据。但是～越越来号号个网多的肿据肿示～信肿肿通路中～各信通路是肿肿的肿肿～构响号断各通路是互相影、互相交叉的。正因肿信的交叉～阻肿一信肿肿通路是号确状号研否能正反映生理肿的信肿肿～肿肿肿得肿一步肿。近年来个靶～肿行多肿物的肿合肿用和肿肿肿通路多点肿物的肿肿已成肿肿肿。 随划着人肿基因肿肿的完成～人肿步入后基因肿肿代～相信人肿一定在功能基因肿、蛋白肿肿等方面最肿肿明人肿肿瘤肿生学学机理～肿肿肿明Ras蛋白在人肿肿瘤肿生、肿展中的作用～掌握了解H、N、K-Ras的不同作用并且肿一步掌握Ras蛋白家族(如RRAS、MRAS、RAP和RAC)相肿成肿的作用～肿明Ras蛋白每一肿效肿子信通路的特号学殊生物作用～确肿Ras蛋白每一肿效肿子信通路肿肿瘤性肿化的有肿作用号～肿肿能有效阻断人肿肿瘤中Ras癌基因活性的肿物等。着肿肿些肿肿的究、解～人随研决 肿肿肿瘤的肿将断防、肿和治肿提供更新更有效的。 参献考文, [1][1] Szu-Hsien Yu～Tong-Hong W,Speeific repression of mutant K-RAS by 10-23 DNAzyme,Sensitizing cancer cell to anti-cancer therapies [J],Biochemical and Biophysical Research Communications～2009～378 (2),230234—, [2][2] Krishnaraj Albert,Ras oncogenes and their downstream targets [J],Biochimica et Biophysica Acta～2007～1773(4),1177—1l95 [3][3] Mendelshon J～Baselga J,Epidermal growth factor targeting in cancer[J],Semin Oncol～2006～33(4),369385— [4][4] Scartozzi M～Bearzi I～Berardi R～et a1,Epidermal growth factor receptor(EGFR) downstream signalling pathway in primary colorectal tumours and related metastatic sites,optimising EGFR-targeted treatment options[J],British Journal of Cancer～2007～ (97)～92-97, [5][5] 何太平～肿肿肿. 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