自身免疫病患者T细胞表面共刺激信号分子表达异常与免疫功能紊乱的

自身免疫病患者T细胞表面共刺激信号分子表达异常与免疫功能紊乱的 四川大学 硕士学位论文自身免疫病患者T细胞表面共刺激信号分子表达异常与免疫功能 紊乱的研究 姓名:蔡蓓 申请学位级别:硕士 专业:临床检验诊断学 指导教师:王兰兰 20050418 声 明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我,同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的，论文成果归四川大学所有，特此声明。 申请人:瓤 指导教师 ,一,, 四川大学临床医学硕士科学学位论文 自身免疫病患者,细胞表面共刺激信号分子表 达异常与免疫功能紊乱的研究 研究生蔡蓓 导师王兰兰教授 摘要目的分析非器官特异性自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(,,,)和类风湿性关节炎(,,)患者外周血,淋巴细胞及其亚群、活化或抑制,淋巴细胞的,,,,、,,,,,(,,,,(,)共刺激分子对、效应,淋巴细胞活化共刺激分子，,,,、参与,、,淋巴细胞活化的,,,,,、,,,,分子、参与细胞稳态调节的细胞表面凋亡受体,,,,分子和参与细胞免疫调节效应的细胞因子，,(,,和，,,(,的表达，探讨人类,,,和,,疾病中,淋巴细胞免疫紊乱状态，及这些信号分子在参与人类自身免疫性疾病免疫调节过程中的作用和路径，以期为免疫干预治疗寻找理想的靶位点奠定基础。方法分析,,例,,,患者(包括非狼疮性肾炎患者,,例——其中非活动期患者,,例、活动期患者,,例，狼疮性。肾炎患者,,例)，,,例,,患者，,,例健康外周血中,淋巴细胞免疫紊乱状态，采用流式细胞技术检测,,,、,,疾病组和健康对照组外周血或单个核细胞悬液中,淋巴细胞亚群表面共刺激分子,,,,、,,,,,(,,,,(,)、，,,,(可诱导共刺激分子)、,,,,,(,,,,,)、,,,,分子和凋亡受体,,,,(,,,)分子表达，酶联免疫吸附分析(,,，,,)技术检测,,,患者组和健康对照组 四川大学临床医学硕士科学学位论文血浆中细胞因子，,一,,和，,,—,的含量。应用,,,,,,(,统计软件进行,检验分析两组间差异，单因素方差分析(,,,(,,,,,,,,)或非参数的,,,,,,,—,,,,,, ,,,,进行多组间比较，并用,,,,,,, ,,或,,,,,,,’, ,,进行参数分析的组间两两比较，,,,,,,,法进行非参数分析的组间两两比较。结果?,淋巴细胞亚群分析显示，,,,、,,患者组与健康对照组三组问外周血,,,，,淋巴细胞总数比较无统计学差异(,,,(,,)。与健康对照组比较，,,,患者组,,,，,,,，,淋巴细胞数明显增加(,(,(,,);,,患者组,,,，,,,，,淋巴细胞数和,,,,,,,比值均明显增加 (尸(,,(,,)。,,,不同病情患者组中仅狼疮性肾炎患者组的,,,，,,,,,淋巴细胞数较健康对照组明显增加(尸,,(,,)，各病情组间两两比较无统计学意义(尸,,,(,,)。?,淋巴细胞上诱导,淋巴细胞活化的,,,,分子和抑制,淋巴细胞活化的,,,,,分子表达分析显示，,,,患者外周血,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞上,,,,和,,,,,分子表达率与健康对照组比较均明显增加(,,,(,,);,,患者外周血,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞上,,,,分子表达较健康对照组均明显降低(,,,(,,)，不同,淋巴细胞亚群上,,,,,分子 的表达率与健康对照组比较均显著增加(,,,(,,)。?参与效应阶段,淋巴细胞活化的共刺激分子，,,,表达分析显示，,,,患者组,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞上，,,,分子的表达较,,患者组和健康对照组均明显减少(,,,(,,);,,患者组,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞亚群上，,,,分子的表达率与健康对照组比较无统计学意义(,,,(,,);进一步分析非狼疮性肾炎的非活动期患者，活动期患者和狼疮性肾炎患者,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞上，,,,分子的表达率均低于健康对照组，但仅,,,，,淋巴细胞上，,,,分子表达率的变化有统计学意义(尸,,(,,)，且,,,不同病情组间 , 四川大学临床医学硕士科学学位论文,淋巴细胞亚群上的，,,,分子表达率比较均无明显差异(,,,,(,,)。?参与,、,淋巴细胞活化的,,,,,分子和,,,,分子的表达分析显示，,,,患者,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞上,,,,,和,,,,分子表达率与健康对照组比较均下降，但仅,,,”,淋巴细胞上,,,,,和,,,,分子表达率的减少有统计学意义(肚,(,,);与健康对照组比较，,,患者,淋巴细胞亚群上,,,,,分子表达率增加，但仅有,,,，,淋巴细胞上,,,,,分子表达率增加有统计学意义俨,,(,,)，,,,,分子在,,,，,淋巴细胞上表达率降低，,,,，,淋巴细胞上表达率增加，但均无统计学意义(,,,,(,,)。随,,,病情加重，,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞亚群上,,,,,分子表达率逐渐增加，并以狼疮性肾炎患者组,淋巴细胞上,,,,,分子表达率最高，但亦低于健康对照组，与健康对照组比较，仅非狼疮性肾炎的非活动期患者、活动期患者,,,，,淋巴细胞亚群上,,,,,分子表达率明显减少(,,,(,,)，各组,,,，,淋巴细胞上,,,,,分子表达率的变化均无统计学意义(,,,(,,)，不同的病情组间两两比较亦无统计学意义(尸,,(,,)。?,细胞凋亡信号分子,,,,的表达分析显示，,,,和,,患者外周血,,,，,淋巴细胞上,,,,分子的表达率均明显高于健康对照组(,,,(,,)，且,,,组表达率高于,,组(但,,,(,,);,,,十,淋巴细胞上,,,,分子表达率均高于健康对照组，但与健康对照组比较，仅,,患者组显著增加(,,,(,,)。?,,,患者血浆细胞因子，,(,,和，,,—,含量分析显示，，,(,,和，,,(,的血浆含量与健康对照组比较均无显著差异(,,,(,,)，但随着,,,病情的加重，非狼疮性肾炎的非活动期和活动性期患者、狼疮性肾炎患者体内，,,,,含量逐渐增加，且狼疮性肾炎患者组的平均水平高于健康对照组均值，但与健康对照组比较及各组间两两比较均无统计学意义(尸,,(,,):，,,,,含量在,,,不同病情组中无明显变化(,,(,,)。 四川大学临床医学硕士科学学位论文结论,(,,,和,,患者组具有不同特点的外周血,淋巴细胞亚群平衡失控和不同的,淋巴细胞表面共刺激分子,,,,、,,,,,、，,,,、,,,,,和,,,,、及凋亡受体,,,,分子的异常表达。,(,,,患者以,,,，,细胞异常增加的,淋巴细胞亚群紊乱为特征，,淋巴细胞活化的,,,,分子效应亢进，但并不是,淋巴细胞活化的唯一途径，,,,,,分子对,,,,分子的负性调节作用未正常发挥，，,,,分子的低表达可能与,,,,,的抑制作用相关;,,,,,和,,,,分子在参与,,,疾病,、,淋巴细胞信号传导上未发挥主导作用，尚有其他的信号分子参与信号传导和活化调节; ,,,，,淋巴细胞上高表达的,,,,分子可能与,,,，,淋巴细胞的凋亡增加导致其细胞数降低密切相关。,(,,患者以,,,，,淋巴细胞异常增加的,淋巴细胞亚群紊乱为特征，高表达,,,,,分子对,,,,分子途径的负性调节作用，可能与,,中,,,,分子低表达和,,,，,细胞降低相关;,淋巴细胞弧群的异常活化中,,,,分子不是唯一活化调节分子，其他活化共刺激分子在,,可能发挥更重要的作用;,,,,,分子对,,患者,、,淋巴细胞的活化效应信号传导起着重要作用;,,,，,淋巴细胞上高表达的,,,,分子可能与,,,，,细胞的凋亡增加导致其细胞数降低密切相关。,(,,,患者随着病情加重，,淋巴细胞亚群平衡紊乱更加明显，,,,，,淋巴细胞上,,,,,分子表达和细胞因子，,(,,血浆含量的动态变化提示,,,,,分子和，,,,,作为参与调节,,,患者体液免疫异常效应的信号分子和效应分子，它们的效应作用与其活化程度和信号传导分子的信息量变化密切相关，因此它们也是导致,,,患者免疫效应差异的关键因素。关键词: 类风湿性关节炎,,,; 系统性红斑狼疮,,,,; ,,,,;,,,,,,,,,,(,: ，,,,; ,,,,,,,,,,,; ,,,,; ,,,,,,,,; ，,一,,;?,(, ，四),,大学临床医学硕士科学学位论文 ,,,,,,;, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,, ,, , ,,,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,,;, ,, ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,;,,,, ,, ,,,,,:,,, ,,, ,,,,,: ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,;,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,钉,,,,,,, ,,,,, , ,,,,,,;,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,,,，，,,,，,,,,, ,,, ,,,, ,,,;,;,,, ,;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, , ;,,,, ,,, , ;,,,,，,, ,,,, ,, ,,,,,(,,,,一,)，,,,, ,,,;, ,,,, ,,,, , ,,,,,,,, ,,,, ,, , ;,,,, ,;,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,——,,, ,,,,,, ,,,,,, ,,;,,,,,,,, ，,一,, ,,, ，,,,, ,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,(,,,),,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,),, ,,,;,,, ,,,,,,,,,,,,;, ,,, ,,,,,,;,,,,’,,, ,,, ;,,,,,,,,,,,,’,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,, ,,, ,,, ,,，,,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,;,,,,;,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,(,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,(,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,，,,;,,,,,, ,, ,,,;,,,, ,,, ,, ,;,,,, ,,,,,,,,，,,, ,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,,,,,,,,)，,, ,,,,,,,, ,,,, , ,，,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,, , ,,,,,,;,,,,(,,,,, ,,,, ;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,,,,,,,,,,,,,,，,,,,,(,,,,一,)，，,,,，,,,,,，,,,, ,,, ,,,, ,, , ,,,,,,;,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ;,,,,,,，,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,(,,,,,) , 四川大学临床医学硕士科学学位论文,, ,,,,;, ,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,, ，,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,;,,,,,,(,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,, ,, ,,,, , ,(, ,,,,,,,,;, ,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,， ,,,, ,, ,,,,,,，,,,,,,, ,,,,,,,—,,,,,, ;,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ,, ,, ,,,,,,,’, ,, ,, ,,,,,,, ,,,,，,,,,,,, ?, ,,,,,,;,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,:,,,,,,,,;, ,, ,,,，, ;,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,, ,,,、,, ,,, ,,,,,,, ;,,,,,,,,,,,,, ,,,, , ,, ,,,,,,,,,,;,,,(,,,,(,,)(,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,，,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,，, ;,,, ,,,;,,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,(,,);,,,,,,,，,, ,,,,,，, ;,,, ,,,;,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,(,,,(,,)(，, ,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,,，,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,，, ;,,, ,,,;,,,,,, ,,,, ,,,, ,, ,,,,,,, ;,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,(尸,,(,,)，,,, ,,,,,,,,;,, ,, , ,,,,,,;,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,, ,,, ,,,,,,,;,,,(,,,(,,)(?,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,,,, ,, , ,,,,,,;,,, ,,,,,,,:,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,, ;,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,, ,, ,, ,,,，, ;,,,, ,,, ,,,，, ;,,,, ,, ,,, ,,;,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,(,,， ,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,, ,, , ,,,,,,;,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,俨?,(,,)，,, ,,, ;,,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,,,,, ,, ,, ,,,, ,,; 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,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,: ,,,,: ,,,,,,,,,,,,;，,,,; ,,,,,,,,,,,; ,,,,;,,,,,,,,: ，,一,,:?,—, , 四川大学临床医学顽士科学学位论文 自身免疫病患者,细胞表面共刺激信号分子表 达异常与免疫功能紊乱的研究 研究生蔡蓓 导师王兰兰教授 前言 系统性红斑狼疮(,,,,,,,; ,,,,, ,,,,,,,,,,,,,，,,,)和类风湿性关节炎(,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,，,,) 均是常见的非器官特异性自身免疫性疾病，其确切发病机制尚未明确，但普遍认为与环境、遗传、内分泌和免疫失衡密切相关，是严重危害人类健康的疾病，在我国其发病率分别为,,(,,,,,万，,,,,,万一,,,,,万，且发病均以女性为主:,,,的患病男女性别比为,:,—,:,，,,的患病男女性别比为,:,—,:,，但好发年龄有所差别:,,,好发于,,—,,岁;,,好发于,,(,,岁。,,,和,,患者在疾病的发生发展过程中其免疫病理均表现为患者的细胞免疫功能失衡，体液免疫功能亢进，患者体内常存在高水平的免疫球蛋白和高滴度的自身抗体谱(,,,,,,,,,,,,,,)，如抗核抗体(,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,,,，,,,)，抗双链,,,抗体(抗,,,,,抗体)，或类风湿因子(,,,,,,,,,, ,,;,,,，,,)，抗环瓜氨酸肽抗体等(,,,,—,,;,,; ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,(,,, ,,,,,,,,,,)。活动期患者常因补体参与免疫病理损伤而出现明显的低补体血症。尽管,,,和,,均为非器官特异性自身免疫性疾病，但其疾病免疫损伤所致的器官却不相同:,,,以皮肤损伤为特征，伴有多种器官的损伤，可累及肾、脑、心、肺、关节、肌肉和血液等多系统多器官，而肾脏受累，感染，神经系统损伤是,,,死亡的主要原因;,, 四川大学临床医学硕士科学学位论文以侵蚀骨关节滑膜炎为特征，表现为关节滑膜炎的反复发作，最后可致机体关节内软骨和软骨下骨组织的破坏，关节变形，功能减退，关节畸形和强直，且其致残率高，未经治疗患者，两年后可出现,,,的病残率，三年后可出现,,,的病残率。 近年来，对,,,和,,患者的免疫病理机制研究多集中在免疫机制的异常反应探讨，特别是细胞免疫功能在参与调控机体免疫自稳和免疫病理损伤中的作用、,淋巴细胞及其亚群在以上免疫效应过程中的角色和效应路径。已有研究证实，,淋巴细胞是细胞免疫且也是体液免疫活化中的核心细胞。,淋巴细胞异常活化可致,淋巴细胞，巨噬细胞，自然杀伤细胞，树突状细胞等细胞功能亢迸，多种细胞功能亢进或紊乱可致各种效应性细胞因子、细胞粘附分子表达增加，并参与患者器官的免疫炎症反应和一系列的免疫病理损伤。因此，,淋巴细胞的活化调节成为机体免疫稳定机制中最关键环节之一。,淋巴细胞的活化为双信号依赖性，即,,,,,,,复合物与,,,,多肽识别的第一信号与共刺激分子对提供的第二信号共同活化,淋巴细胞，任一信号的缺乏或传导异常均可致,淋巴细胞克隆无能或发生凋亡。因此，,淋巴细胞表面共刺激分子表达和信号传导在自身免疫性疾病的免疫紊乱和免疫损伤中有着重要作用。据共刺激分子的分子结构现对参与,淋巴细胞活化的表面共刺激分子分为重要的三大家族:?免疫球蛋白超家族，如促进,淋巴细胞活化的正性调节分子,,,,，可诱导共刺激分子(，,,,;,,,, ,,,,,,,,,,,,,，，;,,)，,,,,为,淋巴细胞上构成性表达，而，,,,为活化后诱导性表达;抑制,淋巴细胞活化的负性调节分子,,,,,(,,,,,,,,; ,,,,,,,;,,,, ,,,,;,,,, ,,,,,,,一,，,,,,一,)，,,,,(,,,,,,,,,, ,,,,,,,)，该两种分子均为活化后诱导性表达。该家族成员的配体均属,,分子家族成员，包括,,(,(,,,,)或,,，,(,,,,)，,,,,—，(,,?,,,,,,, ,,,,,,,)，和 四川大学临床医学硕士科学学位论文,,(,,或,,。,,分子【蟮〕。?肿瘤坏死园子 受体超家族:如促进,淋巴细胞活化的,,,,(,,,,,)，,—,,,(,,,,,)，,,,,和,,,,分子，均为细胞活化后诱导性表达，其配体分别为表达于,,,或活化,、,淋巴细胞上的,,,,,，,,,,,,，,,,,,(,,,,,)和,,,,口〕。?肿瘤坏死因子超家族:如促进,淋巴细胞和,淋巴细胞共同活化;,,,,(;,,,,)，,,,,,,，,,,,，,,,,，和,,,,,(,,,,,)，可构成性或活化后诱导性表达于,,,或,淋巴细胞‘”。同时参与淋巴细胞自身稳态的重要调节机制之一——活化诱导的细胞死亡(,;,,,,,,, ，,,,;,, ,,,, ,,,,,，,，,,)，其从,、,淋巴细胞的数量上调节着机体免疫效应强度，参与了,,,和,,免疫系统功能紊乱。,，,,可抑制活化免疫细胞的进一步免疫效应作用，通过活化,淋巴细胞上表达的,,,,,与其它细胞表面构成性或活化表达的,,,,(,,,)分子相互作用诱导表达,,,,分子的细胞发生凋亡，终止其免疫效应〔引。因此，共刺激分子在免疫效应即细胞免疫和体液免疫活化中起着关键作用。目前，国外有学者通过对相应共刺激分子基因敲除的动物模型或体外淋巴细胞培养的特异性抗体阻断或活化研究进一步发现参与,淋巴细胞活化效应的新共刺激分子，如可诱导共刺激分子 (，,,,)、,,,,,(,,,,,)、,,,,(,,,,,)和,,(,等，并研究了这些分子的正常生理分布和生物学效应;但对于它们在自身免疫性疾病方面的研究大多数国外研究主要集中予动物实验研究(多为针对狼疮性肾炎或,,,的鼠模型或相应疾病体内细胞的体外培养)，而对人类,,,和,,疾病免疫异常机制的探讨较少【,。,…。目前对共刺激分子在,,,和,,免疫效应途径的研究显示:,,,和,,的,淋巴细胞中均可出现,,,，,,,,。,淋巴细胞增加，并认为该类细胞的,,,,,分子基因表达受到抑制，但有穿孔素和,,细胞的相关受体表达，使该类细胞具有细胞毒性效应〔,,,,,〕;而,,,,,分子、,,,,和,,,,分子的表达在,,和正 四川大学临床医学硕士科学学位论文常对照组间的,淋巴细胞上无显著性差异,,,】;另有报道认为，,,,和,,患者外周血,淋巴细胞表面,,,,,分子过度表达，血清中可溶性,,,,,分子高表达，两者均具有,淋巴细胞活化效应，且当单核细胞表面有高表达的,,,,,分子时则可抑制,淋巴细胞的凋亡,,,，,,〕。由此提示这些共刺激分子在参与,、,淋巴细胞的活化调控和免疫效应方面担当了重要的角色。尽管有更多的共刺激分子被不断发现，但这些共刺激分子在参与,,,、,,的,、,淋巴细胞活化和免疫效应功能紊乱的作用机制并不清楚，特别是在人类,,,和,,疾病中的作用路径和免疫功能中的研究及相关报道就更少。,,,,,,,等口〕研究显示，,,患者外周血,淋巴细胞表面共刺激分子，,,,表达增加，其关节腔组织内有,,,,(,的表达，提示,,中,淋巴细胞可能由于，,,,的高表达从而促进,淋巴细胞的异常活化，致免疫功能亢进。 我们已有研究发现:?,淋巴细胞亚群偏移:,,,患者外周血,淋巴细胞亚群表现,,,，,,,，,淋巴细胞表达率增加，,,,,,,,比值降低;而,,患者外周血,淋巴细胞亚群则表现为,,,，,,,,,淋巴细胞表达率增加，,,,，,,,，,淋巴细胞表达率降低，,,,,,,,比值升高。?,淋巴细胞亚群的细胞因子分泌异常:,,患者外周血中细胞因子呈现为,,,型细胞因子偏移，即表现为高水平自细胞介素,,(，,(,,)，低水平白细胞介素,(，,(,),,〕。 ?粘附分子表达异常:,,患者外周血中出现高水平的可溶性细胞问粘附分子,(,,,,,(,)和可溶性血管细胞粘附分子(,(,,,,,。,)【,”。?,,,患者外周血,淋巴细胞活化的经典共刺激分子对,,,,,,,,,,(,,,,一,)表达异常:,,,患者,,,，,淋巴细胞和,,,，,淋巴细胞亚群上,,,,分子均为高表达率，与其同一超家族的负性调节分子,,,,,(,,,,，,)亦在两,淋巴细胞亚群上呈现高表达，显示,,,患者体内参与,淋巴细胞免疫活化的正性与负性调节共刺激分 四川大学临床医学硕士科学学位论文子对表达和功能紊乱。以上研究结果提示我们免疫细胞活化过程中免疫分子水平的异常在疾病的免疫效应中发挥着重要作用，往往可能是造成免疫病理损伤的重要原因。我们认为:,,,和,,疾病的发生发展过程中其各自特殊的临床表现和免疫病理特征可能源于,,,和,,有不同的,淋巴细胞活化信号途径异常;异常活化的,淋巴细胞亚群不同和参与细胞间信号传导的活化分子也各不相同，则可出现不同的免疫效应异常及免疫病理损伤，从而造成,,,和,,疾病临床表现和病理特征不同;,,,,,、，,,,和,,,,分子是在免疫效应阶段参与和维持免疫细胞的异常功能的重要共刺激分子，同时也是参与免疫细胞自身稳态调节的,，,,效应或凋亡作用的重要信号分子。因此，本研究通过同步分析,,,和,,患者外周血,淋巴细胞及其亚群、活化，抑制,淋巴细胞的,,,,、,,,,,(,,,,一,)共刺激分子对、效应,淋巴细胞活化共刺激分子，,,,、参与,、,淋巴细胞活化的,,,,,、,,,,分子、参与细胞稳态调节细胞表面凋亡受体,,,,分子和参与细胞免疫调节效应的细胞因子，,(,,和，,,。,的表达，进一步探讨人类,,,和,,疾病的免疫调节功能和细胞免疫紊乱中的异同点，探讨细胞活化的共刺激信号途径及凋亡信号在,,,和,,发病中的不同效应作用，并期望通过对这些共刺激分子表达和.