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【doc】脊髓性肌萎缩症

2017-09-21 7页 doc 21KB 56阅读

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【doc】脊髓性肌萎缩症【doc】脊髓性肌萎缩症 脊髓性肌萎缩症 ,一乙, ?60? ? 综述? 嚆聊莲痛 (; 脊髓性肌萎缩症 脊髓性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy.SMA) 系指一类由于脊髓前角细胞变性导致肌无力和肌萎缩 的疾病.首先由Werdnig(1891)和Hoffmann(1893)报 告,故又称Werdrting-Hoffmaan病(婴儿型SMA).由 于SMA的病变仅在脊髓前角和脑干运动神经桉,不侵 犯上运动神经元f肌萎缩多见于肢体近端和躯干肌;常 有家族史,故普遍认为本病应从运动神经元疾病中...
【doc】脊髓性肌萎缩症
【doc】脊髓性肌萎缩症 脊髓性肌萎缩症 ,一乙, ?60? ? 综述? 嚆聊莲痛 (; 脊髓性肌萎缩症 脊髓性肌萎缩症(Spinalmuscularatrophy.SMA) 系指一类由于脊髓前角细胞变性导致肌无力和肌萎缩 的疾病.首先由Werdnig(1891)和Hoffmann(1893)报 告,故又称Werdrting-Hoffmaan病(婴儿型SMA).由 于SMA的病变仅在脊髓前角和脑干运动神经桉,不侵 犯上运动神经元f肌萎缩多见于肢体近端和躯干肌;常 有家族史,故普遍认为本病应从运动神经元疾病中分 ,成为一组独立疾病.多年来的研究使本病在概念, | 述慕容慎行审校l,,7\年.}/ | 分类,诊断以及遗传关系等方面有较新认设,特别是近 年来应用先进的分子生物学技术,对本病遗传学研究 取得了显着进展.现就SMA的分型,临床现.实验室 检查及遗传学研究等方面的进展分述如下. 一 ,分型 SMA的舟塑已被许多作者阐述,虽繁多,但 一 般仍按临床特点,结合发病年盲争,预后和遗传方式进 行分类(见表1,2). 表I常见类型SMA =,各型SMA的临床表现 (一)I型S/vIA:亦称WerdnigHoffmann病约1/ 3病例在宫内发病,其母亲可注意到胎动变弱.半教在 出生1十月内起病,几乎所有病例均在5十月内发病 茳病率约为1门0000出生婴儿,男女发病相等.多于出 生后不久即表现肌张力低下,肌无力以四肢近端肌群受 累为主,躯干肌亦无力.患儿吸吮及吞咽力弱,哭声低 徽,呼吸浅,可出现胸廓反常活动翻身及抬头困难.腱 作者单位350005福建压学院附J茜第一医院 埭 柠一 王一 反射消失.触诊可发现四肢肌萎缩,但常被皮下脂肪掩 盖.眼球运动正常.括约肌功能正常.可见舌肌萎缩和 柬颤.】0病例可有关节畸形或挛缩 (二)l型SMA:发病较I型SMA稍迟,通常于1 岁内起病,但均大于生后3个月,极少于1,2岁问起 府.发病率与I型SMA相似.耍儿早期生长正常,但6 个月以后运动发育迟缓,虽然能坐,但独站及行走均束 达到正常.1/3以上患儿不能行走.20~40患儿10岁 以前仍具行走能力.多数病倒表现以近端为主的严重叽 无力,下肢重于上肢,而呼吸肌,吞咽肌一般不受累.有 113病例面肌受累眼外肌,括约肌功能正常.50以上 病例可见舌肌及其他肌肉纤鬣.腱反射减弱或消失本 型具有相对良性的病程,尤其是I岁后起病的病例. (三)I型SMA:又称Kugeli~erg-Welander痛.一般 于幼儿期至青春期起病,而多数于5岁前起府.本型较 I,l型SMA少见.起病隐袭,表现为进行性肢体近端 肌无力和萎缩.早期大腿及髋部肌无力较显着,以致病 孩行走呈鸭步,上下梯困难,逐渐累及肩胛带叽及上肢 肌群.颅神经支配的肌群通常来受侵犯,但可出现面肌, 软腭肌无力.眼外肌正常.约1/4病倒伴发腓肠肌假性 肥太,几乎均见于男性患者.半数病人早期可见肌柬颤 动.弓形足亦可见到.腱反射减弱或消失.感觉正常.本 型顶后良好,尤其是女性病人.生存期通常能达到成年, 许多病人能有正常寿命.表现较严重病例往往为男性患 者.本型血清CPK可有不同程度增高.EMG除呈神经 原性改变外尚可与肌原性损害混杂存在,因此须注意与 肌营养不良症(PMD)鉴别. (四)?型SMA:统称成年型SMA.发病年龄为l5 , 60岁,多见于3s岁左右.起府和进展均较隐袭,但亦 有呈进行性加重或相对静止的病例报道.本型预后相对 良好,行走能力常可保持终生.发病率小于0.5/10万. 本型中约l/3病伪呈常染色体显性遗传,表现为近端肌 无力,进展速度稍快,约s年后丧失跑步能力尚有常染 色体隐性遗传类型,则一般表现更加良性府程.另,种 类型为x一连锁稳性遗传,又称脊髓脑干型SMA (Kennedy病),发病年莆不等,但常于40岁前发病早 期表现痛性肌痉挛,可先于肌无力前数年出现.近端肌 无力常从下肢开始,逐渐波及肩押带肌,面肌及延髓支 配诸肌下面肌及舌肌可见柬奢f数年后可出现吞咽困 难及呐吃约5o病倒台井一些内分秘功能障碍.表现 男性乳房女性化及原发性睾丸痛变 (五)其他类型SMA:__B_ 1,远端型SMA:本型约占SMA的lO,为常染色 体显性或隐性遗传形式.前者于2O岁荷发病,后者稍 ?61? 迟,且症状较轻.多数病人表现缓慢进展的下肢远端肌 无力和萎缩,胫前肌和腓骨肌群尤易受累.弓形足和脊 柱捌弯亦较常见.约半数病例上肢远端迟早也会受累, 但程度较轻.无感觉障碍.周围神经传导速度正常. 2,慢性不对挣型SMA本型于16~45岁起病,男 性患者为女性患者两倍.表现一个或多个肢体不对称性 肌萎缩,而无锥体柬或延髓受累.肌无力可以近端或远 端为主,起痛时相对局限于单个肢体,部分病倒可有广 泛受累的临床及EMG证据.本型自然府程较长,甚至 超过30年. 3,肩押腓型SMA:发病年龄30,40岁.表现肩胛 带肌及下肢远端肌(尤其是腓肠叽)明显无力和萎缩.弓 形足也较常见.EMG及肌肉活检均为神经原性改变 4,单肢SMA:日本和印度曾报道一些病例,其发病 年龄各异,男性多见.起府相对较快-而后进入非进展 期.由于局限性前角细胞受损,多表现单臂明显肌萎缩. EMG显示严格限制于单个肢体的异常.延髓肌及其它 肌肉不受侵犯.日本文献中称青年型单肢SMA为平山 (Hirayama)氏病. 5,延髓型SMA并发耳聋(Viatetto—vant~综合 征)表现面肌无力吞咽困难呐吃,合并不厨程度双僵I 耳聋.继之出现进行性四肢近端或远端的广泛无力.可 合并呼l趿肌受累.本病预后严重,常于发病后10年内死 亡. 6,儿童延髓型SMA(Fazio-Londe综合征):表现单 捌面肌无力,继之吞咽,咀嚼困难,晚期可出现呼吸肌障 碍.常于发病后1,8年内死亡.尸检显示第1,v,?, u,?对颅神经运动棱细略丧失,但锥体柬不受累. 7,眼咽型SMA:车型罕见-以进行性眼肌麻痹,吞 咽困难呐吃为主要特性,可伴肢体远端肌无力和萎缩. 8,面肩胜型SMA:发病于2O岁左右,表现面肌,肩 胛带叽和脓二,三共肌分布的肌萎缩. 9氨基己糖昔臻酶A缺陷:本型可并发小脑,大脑 皮质和厨围神经等其它神经系统病变.其临床表现及发 病年龄各异. 兰实验室检查 (一)血请CPK口]:I型SMA血清CPK均为正常. ?型偶见增高,其CPK同功酶MB常有升高.?型 CPK水平常增高,有时可达到正常值10倍以上,且同 功酶变化以MM为主;一般CPK常随着肌损害的发展 而增加-至晚期肌肉严重萎缩时,CPK水平才开始下 降.这与Duchenne型肌营养不是症不同,后者CPK水 平于婴幼儿期达到高峰,此后逐渐降低. (二)CT肌肉扫描:此有助于SMA与各型PMD ?62? 的鉴别SMA呈现不完整轮廓的弥散性低密度改变,肌 组织反射丧失,脂肪替代;PMD则表现大量低密度损 害.全部肌肉均受累.假性肥大在SMA相对少见肌肉 超声成像亦有一定的临床价值,且无射线危害. (三)电生理检查....:可反映四种主要类型SMA 的严重程度和进展情况.但其异常改变相似,包括纤颤 电位和复合运动单位动作电位(MUAPs)波辐,时限增 加及干扰相减步.慢性进行性SMA(11型或?型 SMA)神经原性和肌原性电位可混杂存在于同一肌肉 在CPK水平增高的病例,肌原性MUAPs可更明显,某 些I型SMA病倒,肌活捡呈神经原性损害+而EMG表 现肌原性损害,提示EMG与临床特征可不一致运动 传导速度在1型SMA减慢,而其它各型正常.感觉传 导速度在I型SMA正常t虽然肯髓病理研究报道可有 感觉纤维受累.针电极显示各型SMA均见有纤颤电位 及正锐波,但在1型SMA更明显.见于所有病例+而I1 型SMA病例仅见6O.束颤电位在T型SMA约2o 阳性.11型则s0阳性.1型SMA的一个独特表现.在 肢体放松时可见到5,15}的MUAFs自发性发放.随 意运动时,各型SMA均见干扰相减少,尤其在I型 SMAt仅呈单纯相,这是运动单位丧失的证据在较晚 期I,型SMA,可见列类似于肌原性损害的低波幅多 相电位,这与肌活检提示的继发性肌原性改变相符.单 纤维EMG在?,_型SMA可表现明显异常.但在年幼 患儿难以进行 (四)病理检查"'.:肌肉措检对确诊SMA具有 重要意艾.其病理表现特征是具有失神经和神经再支配 现象.各型SMA亦有不同的肌肉病理特点(1)T型 SMA:本型肌肉病理特征是存在着大组分布的圆形萎 缩肌纤维,常累及整个肌束;亦见肥大纤维散在分布于 萎缩纤维之中两型纤维均可受累,井呈不完全同型肌 群化萎缩叽纤维与那些未成熟纤维以及发育障碍呈胚 胎期肌纤维的外观相似,有作者称此为胚眙型或婴儿型 肌纤维(2)l型SMA;肌活检病理形态改变类似I型 SMA,但大组萎缩肌纤维不那么常见,而同型肌群化现 象贝li更为突出.一些年龄稍大,进^相对稳定期的患儿, 可出现继发性肌性损害改变,包括中央核增多,肌纤维 撕裂等现象.(3)_型SMA本型在肌肉病理上可有多 种表现.某些病例仅显示轻微变化,如小组同型肌群化, 少量萎缩肌纤维等;其形态大致正常多数严重病例,肌 活捡表现与病期相关.儿童早期,以萎缩小纤维为主,可 见同型肌群化病程后期,以同型肌群化为主要特征,合 并成组或成束小状萎缩肌纤维车型肌纤维肥大改变 十分突出直径可达lOO,150~m常合并继发性肌原 损害,包括纤维撕裂,中央棱改变,NADH染色见蛾噬 样及指纹状纤维,步量坏死和再生纤维,巨噬细胞浸润 以及闻质脂肪结缔组织增生等(4)?型SMA:肌肉病 理改变与型SMA有相似之处.其它类型SMA.如远 端型,单胺型,慢性不对称型以及肩胛腓型等的病理改 变亦见报道,大多与11型SMA相似,它们虽构成了不 同的临床综合征,然而在肌肉病理上均未见特异性改 变. 四,分子遗传学研究进展 近年来,本病分子遗传学研究取得了重大进展 1990年Brzustowicz和Mdki口伽等同期报道了急慢性 SMA(I,I,I型)基因定位于染色体5ql1.2,13.3 区域,说明三型SMA具有同质性.l993年以来,不断有 新的与SMA基因紧密连锁的微卫星多态(STR)位点 被发现,据此将SMA基因精确定位于D5S435和 MAP1B之间不足0.7厘庠的范围内川."]其精细物理 图谱为:着丝粒一D5S76一D5S507一D5S6一D5s1251,D5s465一 D5S680--D5S435一$5SI407一D5S629一D5S14l3一sMA基 因一D5S557.D5SI408一D55637一D5s35卜MAP1B— D5S112/D5S357一(D5S127一D5S39)一(D5S544一D5S682)一 端粒"]其中一些STR(如D5S435.D5S35l,D5S5, MAP1B,D5S125,D5S127等)因具有较高的多态信息含 量(高PIC值),已成功地应用于风睑SMA的早期诊断 和产前诊断].采用酵母』,工染色体(YAC)技术分 离到的探针C212和C272,在少数SMA病』,中捡出缺 失及杂合性丢失.提示缺失事件是SMA基因袭变的重 要形式.新近,在5q13区域克隆到的"运动神经元维 活(survivalmotorneuron,SMN)基因,垒长20kb,编码 着古有294个氨基酸残基的蛋白质.在Z29倒SMA中, 发现有226恻存在SMN基因缺失或断裂,另3倒捡出 突变及微缺失,强烈提示SMN基因就是SMA的确 定基因].此外,在5ql3.1区域,克隆到一个NAIP (neruonalapoptoslsinhibiyoryprotein)基因,约671 型SMA患者存在该基因缺失,说明NAIP基因为SMA 的候选基因(candidategene)_jx一连锁脊髓脑干型 SMA(Kennedy氏病tSBMA)基因已被克隆研究表明. 该病是由于定位于Xql1-12的雄激素受体(Androgen Receptor,AR)基因1号外显子内CAG三核苷酸串联 重复序列拷见数异常扩展所致,正常为l3,30十拷贝. 患者有3O,62个拷贝".削且拷毋数的增加与患者的 发病年龄及症状严重程度明显相关0通过PCR扩增 检测AR基因CAG串联重复数目的多态性,可进行 SBMA的携带者检出,症状前诊断和产前诊断.至于 其它成年型SMA基因的定位,目前尚未见报道,而常
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