右旋布洛芬胶囊工艺验证

右旋布洛芬胶囊工艺验证 右旋布洛芬胶囊工艺验证 1 / 33 右旋布洛芬胶囊工艺验证 制定: 部 门 姓 名 签 名 日 期 质量保证部 薛苏栋 方案审核: 部 门 姓 名 签 名 日 期 201车间 庞林妹 生产部 周文旭 计量科 倪东勤 设备科 刘顺荣 总化实验室 吴嵘 方案批准: 部 门 姓 名 签 名 日 期 质量保证部 邹立昌 右旋布洛芬胶囊工艺验证 2 / 33 目录 1. 引言 1.1概述 1.2工艺过程简述 1.3工艺图 2. 验证正文 2.1 目的 2.2验证小组 2.3验证前确认 2.4验证内容 2.4.1混合制粒验证 2.4.2干燥验证 2.4.3总混验证 2.4.4充填验证 2.4.5抛光验证 2.4.6铝塑包装验证 2.5验证后确认 2.6成品测试结果 3. 修订与补充 4. 与结论 5. 验证最终批准表 6. 附录 附录1 混合制粒结果统计表 附录2 干燥结果统计表 附录3 总混结果统计表 附录4 充填结果统计表 附录5 抛光结果统计表 附录6 铝塑包装结果统计表 附录7 干燥结果水分测定图 右旋布洛芬胶囊工艺验证 3 / 33 1. 引言 1.1 概述 右旋布洛芬胶囊是我厂与江苏省药物研究所共同研制开发的四类新药，于2003年4月 23日取得国家药品监督管理局颁发的新药证书和药品注册批件。其药理作用主要是抑 制环氧化酶及前列腺素的合成从而达到抗炎、镇痛作用，并通过下丘脑体温调节中心 而起解热作用。 1.2 工艺过程简述 右旋布洛芬胶囊的主要工艺过程是将右旋布洛芬原料药和辅料进行混合、湿法制粒、 干燥、胶囊充填，最后进行铝塑包装和外包装而成为成品。 1.3 工艺流程图 原料药 辅料 混合 8,PVP 制粒 干燥整粒 总混 充填 抛光 铝塑包装 取样检验 外包装 装箱 入库 右旋布洛芬胶囊工艺验证 4 / 33 2. 验证正文 2.1 目的 通过本次验证证明右旋布洛芬胶囊的工艺是可控制的，即关键工艺及参数范围均已被 验证，此工艺能始终如一地生产出符合预先规定的质量的产品。 2.2 验证小组 2.2.1 验证人员 组长:邹立昌。 组员:薛苏栋，吴嵘，周文旭，刘顺荣，倪东勤、庞林妹。 2.2.2 验证小组职责 组长:负责验证管理的日常工作、验证的协调和验证方案的起草协调和实施。 组员:薛苏栋，质量保证部成员，负责制定验证，起草验证方案，验证样品取样 送样，结果评价和验证文件管理;确定验证的工艺条件、中间体和成品的检验 标准和检验方法、制定工艺规程和岗位操作程序。 组员:吴嵘，总化验室成员，负责验证样品的检验和完成检验报告。 组员:庞林妹和周文旭，生产部成员，负责参与验证方案的制订，实施验证并对相关 人员进行培训和考核，收集验证资料数据并审核验证报告。 组员:刘顺荣，工程设备部成员，对设备进行确认和维护保养及在验证中提供技术服 务。 组员:倪东勤，计量科成员，对验证中涉及到关键工艺参数监测的仪器仪表、计量器 具进行校验。 2.3 验证前确认 验证前确认目的是提供文字记录或者检测数据来证明即将进行的工艺验证是在可靠的 前提下进行的，从而保证工艺验证的可靠性。 2.3.1 相关设施的验证 (一)洁净厂房(包括空调系统)的验证 (记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 5 / 33 复核人: 日期: (二)所用生产设备的验证 设备名称 编号 验证时间 评价及结论 备注 高速混合制粒机 ZJ-1-15 真空干燥箱 ZJ-1-1 V型混合机 ZJ-1-11 震荡筛 ZJ-1-3 胶囊充填机1# ZJ-1-4 抛光机 ZJ-1-6 平板式泡罩包装机 ZJ-1-7 记录人: 日期: 复核人: 日期: (三)水系统的验证 (记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 复核人: 日期: (四)压缩空气的验证 (记录此验证的情况，包括时间、验证评价及结论) 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 6 / 33 2.3.2生产系统要素评价 (一)仪器仪表的状态确认 仪器仪表名称 编号 状态 清洁状态 真空干燥箱 电子台秤 电子天平 电子天平 胶囊充填机 铝塑包装机 胶囊检漏机 记录人: 日期: 复核人: 日期: (二)仪器仪表的校验确认 仪器仪表名称 编号 校验时间 校验人 校验状态 温度表 真空干燥箱 真空表 电子台秤 电子天平 电子天平 胶囊充填机真空表 压力表 上加热温度表 铝塑包装机 下加热温度表 热封温度表 胶囊检漏机真空表 胶囊检漏机 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 7 / 33 (三)检验用仪器的状态确认 仪器名称 编号 状态 清洁状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (四)检验用仪器的校验确认 仪器名称 编号 校验人 校验日期 校验状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: (五)生产区域的清场情况 (记录清场情况，包括时间、评价及结论) 检查人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 8 / 33 (六)生产条件(洁净室)的确认 (对洁净区内房间的温湿度状况作总的评价，要求为温度:18-26?;相对湿度45-65%) 记录人: 日期: 复核人: 日期: (七)原辅料的确认 原辅料名称 批号 质量情况 是否在有效期内 备注 右旋布洛芬 合格/不合格 是/否 二氧化硅 合格/不合格 是/否 聚维酮K30(PVP) 合格/不合格 是/否 药用聚氯乙稀(PVC)硬片 合格/不合格 是/否 空心胶囊1# 合格/不合格 是/否 药用铝箔 合格/不合格 是/否 检查人: 日期: 复核人: 日期: 2.4 验证内容 2.4.1混合制粒验证 1. 验证目的 对批可行实际产量(每批约17Kg)验证，使其能适应制粒机、干燥箱、充填机最大工作容积，通过对混合时间和制粒时间进行验证，确定最佳混合时间和制粒时间。 2. 设备及运行参数 高速混合制粒机(设备编号:ZJ-1-15): 工作容积:175L 混合速度:180-270r/min。 切割速度:1500-3000r/min。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 9 / 33 3 验证步骤 3.1 配料处方 原辅料名称 批量 (Kg) 10 右旋布洛芬 6.667 二氧化硅 0.48 聚维酮K30 3.2 混合制粒操作步骤 A. 称重 按配料处方称取右旋布洛芬、二氧化硅和聚维酮K30，将聚维酮K30配成8,的 聚维酮溶液。 B( 混合 将称取的右旋布洛芬和二氧化硅投入不锈钢高速混合制粒机，按照混合制粒机操 作规程混合。 A. 制粒 向混合制粒机中加入预先配制好的8,PVP溶液湿混。 3.3 验证描述 3.3.1混合 第一个验证批次混合直至20分钟，分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟用 药匙按照3.4.1中描述的取样方案进行取样; 第二批和第三批根据第一个验证批次确定的最佳混合时间进行混合，混合结束之 后，按照3.4.1中描述的取样方案进行取样。 3.3.2 制粒 第一批在湿混制粒，并于5分钟、10分钟、20分钟、25分钟、30分钟(根据制 粒结果确定抽样是否继续)抽样，按照3.4.2中描述的取样方案进行取样; 第二批和第三批根据第一批确定的最佳制粒时间按照3.4.2中描述的取样方案进行 取样。 3.4取样方案 3.4.1混合取样 右旋布洛芬胶囊工艺验证 10 / 33 分别于图示取样，取样量为每个点每次1g。 3 1 2 4 5 6 7 图1混合制粒中混合取样点分布图 3.4.2制粒取样 检查人员带好手套直接随机取样，每个时间点取样1次。 3.5 检查项目 混合:含量，制粒:外观 3.6评定标准 混合:每个验证批一次取样的7个样品之间的含量RSD应小于5,。 制粒:取样的一团粉末应“捏之成团，触之即散”。 3.7检测方法 混合:右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程(ZC072)。 制粒:目测。 3.8检测结果 检测结果见混合制粒验证结果表1-1至 1-4。 2.4.2 干燥验证 1.目的 根椐右旋布洛芬的特性和右旋布洛芬胶囊工艺规程，通过对验证干燥时间的验证来确 定最佳干燥时间。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 11 / 33 2.设备及运行参数 平板式真空干燥箱(设备编号:ZJ-1-1):温度:40?5? 震荡筛(设备编号:ZJ-1-3): 筛目:20目 3.验证步骤 3.1 验证描述 将制备好的湿颗粒均匀地铺于干燥盘中，置于真空干燥箱中于40?5?下干燥。第 一个验证批的干燥过程中分别于4小时、6小时、8小时、10小时和12小时按3.2 中 取样方案抽样检测，以确定最佳干燥时间; 第二批和第三批根据第一批确定的最佳干燥时间按3.2 中取样方案抽样检测。 3.2 取样方案 分别于4小时、6小时、8小时、10小时和12小时按下图所示取样点取样，每个时 间点共取10个样品，样品位置和取样点如下所示: 取样点位置 1-I 2-II 3-III 4-IV 5-IV 6-III 7-II 8-I 3-II 6-I 样品编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 注:取样点位置说明，如1-I中，1表示层数，I表示取样点位置，以下相同。 I II III IV 1 2 3 4 5 6 7 8 图2干燥验证取样点分布图 右旋布洛芬胶囊工艺验证 12 / 33 3.3检查项目 水分。 3.4评定标准 (1) 水分不得超过5.0%; (2) 通过绘制各取样点以时间为横坐标，水分为纵坐标的曲线来判别水分符合 标准的时间点。 3.5 检测方法 右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程(ZC072)。 3.6 结果 干燥验证检测数据见表2-1和2-2。 2.4.3总混验证 1.目的 本工序的关键工艺参数为总混时间，此次验证主要确定总混的最佳混合时间。 2.设备运行参数 3V型混合机(设备编号:ZJ-1-11): 设备工作容积:0.5m，转速:15转/分。 3. 验证步骤 3.1验证描述 将干燥好的颗粒倒入V型混合机中，进行混合。第一个验批的混合过程中分别于15 分钟、20分钟和25分钟取样测定; 第二批、第三批依据第一批确定的最佳混合时间进行混合。 3.2取样方案 按照下列取样点图进行取样，共取4个点。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 13 / 33 1 2 3 4 图2总混验证取样点分布图 3.3检查项目 水分和含量。 3.4评定标准 (1) 水分不得超过5.0%;含量在60?5% (2) 水分偏差?0.3%;含量:RSD?2.0,。 3.5 检验方法 右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程(ZC072)。 3.6 结果 总混验证检测数据见表3-1和3-2。 2.4.4充填验证 1.目的 验证以进行安装确认和运行确认的胶囊充填机是否能填充出符合标准的胶囊。 2.设备 胶囊充填机(设备编号:ZJ-1-4): 模具:1号胶囊填充模具 右旋布洛芬胶囊工艺验证 14 / 33 3. 验证步骤 3.1验证描述 将料粉加入料斗中，开启胶囊充填机进行充填。 3.2取样方案 每10分钟取样一次，每次取6粒胶囊。 3.3检查项目 装量差异，外观。 3.4评定标准 外观:硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒。 装量差异:?7.5%(平均装量,0.3g)。 3.5 检验方法 右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程(ZC072)。 3.6 结果 充填验证检测数据见表4-1、4-2和4-3。 2.4.5抛光验证 1 目的 确认该抛光机是否能将胶囊进行抛光，并使得产品符合标准。 2.设备 药品抛光机(设备编号:ZJ-1-6): 3.验证步骤 3.1验证描述 将充填的胶囊进行抛光处理。 3.2取样方案 每批胶囊中随机抽样50粒进行检测。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 15 / 33 3.3检查项目 外观。 3.4评定标准 外观应光滑，无药粉黏附在胶囊外壁上。 3.5 检验方法 目测。 3.6 结果 抛光检测数据见表5-1。 2.4.6铝塑包装验证 1 目的 本工序铝塑包装的验证，主要证实能否包装出合格的铝塑包装产品。 2.设备 铝塑包装机(设备编号:ZJ-1-1): 上加热板温度:135?10? 下加热板温度:110?10? 热合板温度:170?10? 铝塑包装检漏器(设备编号:ZJ-1-16) 3.验证步骤 3.1验证描述 将抛光后的胶囊进行铝塑包装。 3.2取样方案 在1小时内每隔30分钟取样5板，1小时后每隔3小时取样5板进行胶囊检漏测试， 共运行8小时。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 16 / 33 3.3检查项目 检漏。 3.4评定标准 每批抽样的不合格胶囊板数不得超过抽样总板数的1,。 3.5 检验方法 用胶囊包装检漏器进行检测。 3.6 结果 包装检测数据见表6-1、6-2和6-3。 2.5 验证后确认 验证前确认目的是提供文字依据或者检测结果来证明即已结束的工艺验证的整个过程下是可靠的条件下完成的。本确认主要进行仪器仪表的状态确认(生产和检验)。 2.5.1 生产用仪器仪表状态 状态 清洁状态 仪器仪表名称 编号 真空干燥箱 电子台秤 电子天平 电子天平 胶囊充填机 铝塑包装机 胶囊检漏机 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 17 / 33 2.5.2 检验用仪器状态确认 仪器名称 编号 状态 清洁状态 校验状态 记录人: 日期: 复核人: 日期: 2.6 成品测试结果 检验依据:右旋布洛芬胶囊检验操作规程(ZC054)。 验证三批产品全检结果 产品批号 项目 质量标准 性状 为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒 1)在265与273nm的波长处有最大吸收， 在245与271nm的波长处有最小吸收， 在259nm的波长处有一肩峰。 鉴别 2)旋光度应为右旋。 3)供试品HPLC图谱主峰的保留时间应 与对照品主峰的保留时间一致。 溶出度 ?70% 装量差异 平均装量?10%(平均装量,0.3g) 含量 含右旋布洛芬为标示量的95.0,105.0, 1)细菌数?1000个/g 微生物限度 2)霉菌、酵母菌?100个/g 3)大肠杆菌:不得检出 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 18 / 33 3. 修订与补充 右旋布洛芬胶囊工艺验证 19 / 33 4. 评价与结论 右旋布洛芬胶囊工艺验证 20 / 33 5. 验证最终批准表 报告审核: 部 门 姓 名 签 名 日 期 质量保证部 薛苏栋 201车间 庞林妹 生产部 周文旭 计量科 倪东勤 设备科 刘顺荣 总化实验室 吴嵘 报告批准: 部 门 姓 名 签 名 日 期 质量保证部 邹立昌 右旋布洛芬胶囊工艺验证 21 / 33 附录1 混合制粒结果统计表 表1-1 混合制粒验证中混合结果表(第1批) 批号: 混合时间 取样点 1 2 3 4 5 6 7 RSD% 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表1-2 混合制粒验证中混合结果表(第2、3批) 取样点 混合批号 时间 1 2 3 4 5 6 7 RSD% 分钟 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 22 / 33 表1-3 混合制粒验证中制粒结果表(第1批) 批号: 制粒时间 结果 5分钟 10分钟 15分钟 20分钟 25分钟 结论: 。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表1-4 混合制粒验证中制粒结果表(第2、3批) 批号: 制粒时间 批号 结果 分钟 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 23 / 33 附录2 干燥步骤结果统计表 表2-1 干燥步骤验证结果测定表(第1批) 产品批号: 干燥时间 4小时 6小时 8小时 10小时 12小时 取样点 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 根据以时间为横坐标，水分为纵坐标的曲线附于附录7中。 结论: 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 24 / 33 表2-2 干燥步骤验证结果测定表(第2批和第3批) 干燥时间 小时 批号: 批号: 取样点 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 25 / 33 附录3 总混结果统计表 表3-1 总混验证步骤验证结果测定表(第1批) 产品批号: 取样点 混合时间 测试项目 1 2 3 4 偏差* 含量 15分钟 水分 含量 20分钟 水分 含量 25分钟 水分 注:偏差表示为含量时为RSD结果;水分时为绝对偏差结果。 结论: 。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表3-2 总混验证步骤验证结果测定表(第2、3批) 取样点 总混 测试 批号 时间 项目 1 2 3 4 偏差* 含量 水分 分钟 含量 水分 注:偏差表示为含量时为RSD结果;水分时为绝对偏差结果。 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 26 / 33 附录4 充填结果统计表 表4-1 充填验证步骤结果测定表(第1批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 27 / 33 表4-2 充填验证步骤结果测定表(第2批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 28 / 33 表4-3 充填验证步骤结果测定表(第3批) 产品批号: 单位:mg 时间1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异 min 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 29 / 33 表4,4 充填验证步骤外观结果测定表 批号 时间(min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 30 / 33 附录5 抛光结果统计表 表5-1 抛光验证步骤结果测定表(第1、2、3批) 产品批号 外观结果 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 31 / 33 附录6 铝塑包装结果统计表 表6-1 铝塑包装验证步骤结果测定表(第1批) 产品批号: 30min 60min 时间 3小时 板数 5 不合格板数 不合格率 注:“不合格率”为不合格胶囊板数率=不合格板数总和/取样板数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表6-2 铝塑包装验证步骤结果测定表(第2批) 产品批号: 30min 60min 时间 3小时 板数 5 不合格板数 不合格率 注:“不合格率”为不合格胶囊板数率=不合格板数总和/取样板数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 表6-3 铝塑包装验证步骤结果测定表(第3批) 产品批号: 30min 60min 时间 3小时 板数 5 不合格板数 不合格率 注:“不合格率”为不合格胶囊板数率=不合格板数总和/取样板数总和 记录人: 日期: 复核人: 日期: 右旋布洛芬胶囊工艺验证 32 / 33 附录7 干燥结果水分测定图 干燥步骤验证中曲线附于此处，如一页放不下可附页。 右旋布洛芬胶囊工艺验证 33 / 33