质子泵抑制剂使用与胃底腺息肉发病关系的Meta分析

质子泵抑制剂使用与胃底腺息肉发病关系的Meta分析 山东医药2016年第56卷第8期 ?临床研究? 刘梅，周本刚，李仕宇，吴会超(遵义医学院附属医院，贵州遵义563003) 摘要:目的系统评价质子泵抑制剂(PPI)使用与胃底腺息肉发病的关系。方法CNKI、计算机检索CBM、 WANFANGData、VIPData、PubMed、Embase数据库中PPI使用与胃底腺息肉发病关系的相关文献，检索时间截至2015年2月20日。由2名研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献，采用纽卡斯尔,渥太华量表标准评价纳入文献质量，运用RevMan5(3及STATA11(0软件进行Meta分析。结果 共纳入6个队列研究，研究对象34701 PPI使用与胃底腺息肉的发病存在关联(RR=2(46，95%CI为例，其中胃底腺息肉1513例。Meta分析结果显示，1(37,4(43，P,0(01);亚组分析显示，PPI服用1年以上者胃底腺息肉发生率高于不足1年者(RR=3(12，95%为CI为1(72,5(67，P,0(05);且随着PPI服用时间延长，二者相关性有增加趋势。敏感性分析表明，本Meta分析结Egger检验提示可能存在发表偏倚。结论果稳定可靠， doi:10(3969/j(issn(1002-266X(2016(08(012中图分类号:R573(9 文献标志码:B ————————————————————————————————————————————————————— 266X(2016)08-0033-03文章编号:1002-PPI使用可能与胃底腺息肉发病有关。 关键词:胃底腺息肉;质子泵抑制剂;队列研究;Meta分析 胃底腺息肉(FGPs)是国内外常见的胃息肉类型，其发病机制及相关危险因素尚不明确。质子泵抑制剂(PPI)是目前抑酸作用强且持久的药物，广 ,1, 泛用于反流性食管炎、消化性溃疡等。Graham等于1992年报道了3例连续服用奥美拉唑1年后罹患FGPs病例，首次提出FGPs发病可能与PPI使用相关，但目前国内外对此结论存在较大争议。本文对近年来公开发表的PPI使用与FGPs发病关系的队列研究文献进行Meta分析，以期为FGPs发病机制和干预措施的研究提供线索和循证医学证据。11(1 资料与方法 CNKI、WAN-检索策略计算机检索CBM、 FANGdata、VIPData、PubMed、Embase数据库。中文检索词:质子泵抑制剂、奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾普拉唑、胃息肉、胃 PPI、底腺息肉。英文检索词:protonpumpinhibitor、pantoprazole、omeprazole、lansoprazole、esomeprazole、rabeprazole、lansoprazole、gastricpolyps、stomachpol-yp、polypofstomach、fundicglandpolyps、FGPs。根据不同数据库特点，采取主题词检索与自由词检索结 ————————————————————————————————————————————————————— 2013,13基金项目:贵州省科学技术基金项目(黔科合J字LKZ,号)。 mail:wuhuichao985@163(com)通信作者:吴会超(E- 合的方式。检索时间从建库至2015年2月20日， 无语种限制。本研究不包括尚未公开发表的文献。1(2 纳入标准与排除标准纳入标准:?研究设计:纳入公开发表的、关于PPI使用与FGPs发病相关性的队列研究文献，语种不限;?研究对象为PPI服用人群(连续服用?1个月)，国籍等性别、年龄、不限;?暴露因素为服用PPI;?结局测量指标为FGPs(经内镜+组织学活检确诊)。排除重复发表的文献、会议摘要、综述、个案报道、病例系列研究，提供数据不全和质量太差的文献及病例对照研究。1(3 文献筛选及资料提取由两名评价员根据纳入、排除及质量评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价有争议时通过与第三方讨论解决。由两名研究者分别独立提取资料信息，并交叉核对，遇有分歧由第三方裁决。1(4文献质量评价 依据纳入研究特征，采用队列 ,2, 研究的纽卡斯尔,渥太华量表(NOS)标准对文献质量进行评价。评价包括队列的选择(4分)、组间可比性(2分)、暴露因素测量(3分)三个部分，共8个条目，分别为暴露队列的代表性、非暴露队列的选择、暴露的确定、研究开始前没有研究对象发生结局事件、组间可比性、结局事件的评估、随访是否充分、随访的完整性。总分9分，其分值越高，文献质量越高，总分6分以上为高质量文献。 ————————————————————————————————————————————————————— 33 山东医药2016年第56卷第8 期 1(5 分析方法采用RevMan5(3及STATA统计软件进行Meta分析。各研究间不存在异质性或异质 22(1 结果 2 P,0(1)，性较小(I?50%，采用固定效应模型 (FEM)计算合并效应量;各研究间存在异质性(I2, 纳入文献的基本情况检索到的文献经筛选、 ,3,8, ，剔除，最后纳入文献6篇其中中文文献1篇、英 文文献5篇。6篇文献共有研究对象34701例，其中PPI(+),3162 例，使用PPI,发生FGPs325例;未使 PPI(,),31539例，用PPI,发生FGPs1513例。纳 ,4，8, ，入文献NOS评分为6分2篇其余文献NOS评分 ,3，5,7, 。文献普遍存在暴露因素确认欠客均为5分 50%，P?0(1)，在排除明显临床异质性后采用随机 —————————————————————————————————————————————————— ——— 效应模型(REM)进行合并分析，同时行亚组及敏感Egger试验检测发表偏倚。性分析。应用漏斗图、本研究为队列研究，计数资料以相对危险度(RR值)为评价指标，以α=0(05为检验水准，计算95%CI。 表1 纳入研究ReekmanVieth,4,JalvingHsu ,5,,3, 观、组间可比性欠佳、未交待随访完整性等问题。纳 入文献的基本情况见表1。 年龄(岁) PPI(+)PPI(,)NS57(9?14(155(5?14(0 NS61(3?11(248(5?14(4 NS56(9?16(151(0?17(0 NS52(5?12(943(6?12(9 性别(男/女) PPI(+)PPI(,)NS1/1(281/1(22NS1/1(261(08/1 NS1/1(581/1(64NS1/1(171/1(14 PPI使用时间(月) ?12?1?12?1?2?3 纳入文献的基本特征 PPI(,) 发表国别(或地区)比利时德国荷兰美国中国台湾中国 发表年份200120012006200920102011 ————————————————————————————————————————————————————— 观察例数(例)298130347599400259130 PPI(+)9/115116/225175/32233/25260/12232/100 E/T 17/28661415/2809632/10/38/1/ 27713313730 Ally,6, ,7, 冯玉良,8, 注:E:FGPs阳性数;T:组内病例总数;所有PPI使用均为连续使用;NS:原始文献未提及。 2(22(2(1 Meta分析结果FGPs发生率 本研究纳入的文献间存在异 2 质性(I=90%)，故采用随机效应模型进行Meta合 PPI(+)FGPs发生率较PPI(,)组并。结果显示， 95%CI为1(37,4(43，P增加2(46倍(RR=2(46， ,0(01)。 3(00，95%CI示差异均有统计学意义(Z分别4(28、 1(18,1(56，P均,0(05)，分别为1(37,4(43、表6篇文明Meta分析结果稳定性较好。漏斗图显示， 献左右不对称分布，应用Egger检验定量检测，结果P,0(05)。————————————————————————————————————————————————————— 但由于纳显示存在发表偏倚(t=3(38，入文献的数目小于10个，发表偏倚检验结果的可信度有限。3讨论 FGPs是指胃底、胃体黏膜腺上皮增生形成的单发或多发广基息肉样隆起，一般直径1,5mm，大多数呈散发且无临床症状，一般仅在上消化道钡餐或内镜检查中偶然发现。FGPs的发病机制目前尚不 catenin通路的调节异常、CPG清楚，可能与wnt/β-岛的甲基化、抑癌基因TSC2相关蛋白的分布以及 ,9,11, 。近年来国内外糖皮质激素受体的作用有关 FGPs发病率有升高趋势。有研究认为，研究发现， 除了消化内镜的发展及普及导致检出率增加外，与PPI的广泛使用亦存在相关性。二者相关的可能机:长期使用PPI抑制胃酸分泌，削弱了胃液对小凹上皮细胞分泌黏液的冲刷，导致腺体阻塞并制 进一步代偿性扩张;长期的抑酸作用导致代偿性高胃泌素血症，刺激胃黏膜形成囊性改变。Ally ,6，14, PPI的摄入可作为通过大样本研究发现，等 FGPs发展的独立预测因子，但PPI服用剂量与15,FGPs的发病无关;然而，Vieth等,4，研究表明，FGPs的发生与PPI使用、患者年龄、性别均无关，幽,12，13, 2(2(2 文献质量高低亚组分析分别按研究人群、 ————————————————————————————————————————————————————— 对纳入的6篇文献进行亚组分析。结果表明，西方人群及高质量研究结果比较差异有统计学意义(RR 1(67，95%CI分别为1(70,5(68、分别为3(85、 1(03,2(72，P均,0(05)，中国人群和低质量研究 结果比较差异无统计学意义(RR分别为2(46、4(75，95%CI分别为0(57,18(48、0(56,39(99，P ,4,8, 报道了不同PPI均,0(05)。另外，有5篇文献 服用疗程与FGPs发生的关系，但因对于PPI(+)的定义不一致，本研究将原始文献中PPI(,)均归入 对照组中，其余归为暴露组，对原始数据重新分组。Meta分析显示，随疗程增加，两者相关性可能存在增加趋势;PPI服用1个月以上与不足1个月FGPs 95%CI发生率比较差异无统计学意义(RR=1(20，P,0(05)，为0(74,1(95，而PPI服用1年以上与不 2年以上与不足2年、4年以上与不足4年，足1年、 FGPs发生率比较差异均有统计学意义(RR分别 3(12、2(71、3(85，95%CI分别为1(72,5(67、1(09,6(72、2(23,6(66，P均,0(05)。2(2(334 采用固定效应模型或随机效应模型对文献进行敏感性分析，结果显 敏感性分析及发表偏倚 ————————————————————————————————————————————————————— 门螺旋杆菌感染是其保护因素。以上这些研究结果 山东医药2016年第56卷第8期 人口学及地域相悖的原因可能与不同研究样本量、 PPI服用阳性标准不一等因素相关。基于目特征、 前PPI使用与FGPs发病的相关性研究质量参差不齐，结果不尽一致，有必要对国内外相关研究进行全面综合的系统评价。 PPI使用与FGPs的发病呈正本研究结果显示，相关，且PPI服用1年以上者与不足1年者相比有明显统计学差异;随着疗程的增加，二者相关性有增加趋势。但亚组分析未能找到明显异质性来源，考虑与纳入研究中存在混杂因素，偏倚较大有关;限于文献数量少、文献质量较低，无法再次提取数据处Meta分析结果较为可靠，理。稳定性分析表明，漏斗图提示相关文献存在发表偏倚，可能与本研究只收集到公开发表的文献，对阴性结果的未发表文献无从考察有关，但由于纳入文献数量较少，偏倚结果的可信度亦值得商榷。本研究存在的不足之处:?回顾性队列研究为观察性研究，病因及危险因素推断能力不强;由于存在混杂因素、偏倚影响，研究结论存在一定的局限性，仅能用于提供初步的循证医学证据。?本研究纳入原始文献普遍存在如下问题:选择以医院为基础的人群作为研究人群，可能不具有普遍性;部分研究采用调查问卷询问暴露因素，虽属盲法调查，但研究对象可能存在回忆偏倚等情况影响结果的客观性;部分研究未控制混杂因素，导致组间可比性欠缺;纳入文献均为回顾性队列研究，均未交待随访完整性;对PPI使用疗程、剂量、种类等与FGPs发病的相关性————————————————————————————————————————————————————— 研究欠缺等。?本Meta分析纳入研究间异质性较大，且存在发表偏 倚，在一定程度上降低了研究的可信度。 PPI使用与FGPs发病呈正本研究结果提示，相关，服用PPI1年 以上者FGPs发生率明显升高， 且随着疗程的增加，二者相关性存在增加趋势。PPI使用可能是 FGPs发生的危险因素之一。因此，参考文献: ,1,GrahamJR(Gastricpolyposis:onsetduringlong-termtherapywith omeprazole,J,(MedJAust，1992，157(4):287-288( ,2,StangA(CriticalevaluationoftheNewcastle-Ottawascaleforthe assessmentofthequalityofnonrandomizedstudiesinmetaanalyses ,4,6, ,J,(EurJEpidemiol，2010，25(9):603-605( ,3,ReekmansA，NaegelsS(FundicglandpolypsandchronicPPI treatment:aprospectivestudy,J,(Gastroenterology， 2001(120):A244( ,4,ViethM，StolteM(Fundicglandpolypsarenotinducedbyproton pumpinhibitortherapy,J,(AmJClinPathol，2011，116(5):716-720( ,5,JalvingM，KoornstraJJ，WesselingJ， etal(Increasedriskoffun-dicglandpolypsduringlong-termprotonpumpinhibitortherapy,J,(AlimentPharmacolTher，2006，24(9):1341-1348(,6, AllyMR，VeerappanGR，MaydonovitchCL，etal(Chronicproton —————————————————————————————————————————————————— ——— pumpinhibitortherapyassociatedwithincreaseddevelopmentoffundicglan dpolyps,J,(DigDisSci，2009，54(12):2617-2622(,7,HsuWH，WuIC， KuoCH， etal(Influenceofprotonpumpinhib-itoruseingastrointestinalpolyps,J,(KaohsiungJMedSci，2010，26(2):76-83( ,8,冯玉良，戴一扬，郑培奋，等(长期服用埃索美拉唑镁片 患者胃 (中国现代医生，底腺息肉、肺部感染及肠道感染研究,J,2011， 49(18):109-112( ,9,AbrahamSC，ParkSJ，MugarteguiL，etal(Sporadicfundicgland polypswithepithelialdysplasia:evidenceforpreferentialtargetingformutati onsintheadenomatouspolyposiscoligene,J,(AmJPathol，2002， 161(5):1735-1742( ,10,WeiJ，ChiribogaL，YeeH，etal(Alteredcellulardistributionof tuberinandglucocorticoidreceptorinsporadicfundicglandpolyps,J,(ModPathol，2002，15(8):862-869( ,11,SekineS，ShibataT，YamauchiY，etal(Beta-cateninmutations insporadicfundicglandpolyps,J,(VirchowsArch，2002， 440(4):381-386( ,12,El-ZimaityHM，JacksonFW，GrahamDY(Fundicglandpolyps developingduringomeprazoletherpy,J,(AmJGgstroenterol，1997， —————————————————————————————————————————————————— ——— 92(10):1858-1860( ,13,RaghunathAS，O'MorainC， McloughlinRC(Reviewarticle:the long-termuseofproton-pumpinhibitors,J,(AlimentPharmacolT-her， 2005，22(suppl1):55-63( ,14,ZelterA，FernandezJL，BilderC，etal(Fundicglandpolypsand associationwithprotonpumpinhibitorintake:aprospectivestudyin1， 780endoscopies,J,(DigDisSci，2011，56(6):1743-1748(,15,CaoH， QuR，ZhangZ，etal(Sporadicfundicglandpolypsarenot associatedwithprotonpumpinhibitorstherapybutnegativelycorre-latewith HelicobacterpyloriinfectioninChina,J,(ChinMedJ，2014， 127(7):1239-1243( (收稿日期:2015-07-31) 35 —————————————————————————————————————————————————— ———