3,3—乙撑二氧—5a，10a—环氧—△^9（11）—雌甾二烯—17a—（—1丙炔基）—17β—醇的合成与表征

3,3—乙撑二氧—5a，10a—环氧—△^9（11）—雌甾二烯—17a—（—1丙炔基）—17β—醇的合成与征 3,3—乙撑二氧—5a，10a—环氧—?^9(11)—雌甾二烯—17a—(—1丙炔基)—17β— 醇的合成与表征 第18卷第2期 20o1年6月 吉林化工学院 JOURNALOFJILININSTITUTEOFCHEMICALTECHNOLOGY Vd.18N02 Jan.2601 文章编号:1007-2853(2001)02-0031.03 3,3.乙撑二氧.5or,lO(:x.环氧.A9('1).雌甾二烯. 17(:x一(1一丙炔基)-17,8-醇的合成与表征 王肇中,高占先 (1北京矿冶研究总院,北京100044;2.大莲理工大学化工学院,江宁大建116012) 摘要:用过氧化氧/口.口,a'---氟苯乙酮催化3,3.乙捧二氧.c10),("】一雌甾二烯.17a.(1.丙炔基).17 醇环氧化合成相应的3,3.己撑二氧.5口,lOa--环氧.6"}.雌甾黯_17a.(1.丙炔基)-17醇,原料转化率 高;5a,10a.环氧化合物和5卢,l0环氧化台物的摩尔比达到10:1;经柱层析分离,提纯;得到了相应纯 的5a,lOa-环氧化音物和5卢,l0环氧化音物.测定了它们的熔点,出旋光度;并用IR谱,'H-NMR谱和 "C.NMR谱对其结构进行了鉴定. 关键词:雌甾二烯化音物;5口,lOa一环氧化音物;,口,三氟苯己酮;合成 中用分类号:06273文南I标识码:A 3,3.乙撑二氧.5口,lOa和5,l0环氧. A9("). 雌甾二烯.17a-(1-丙炔基).17/?-醇[口]是 合成抗早孕药物RU-486.ZK98299及其衍生 物【1j的关键中阃体.化合物[口]是由3,3.(1,3-二 氧戊环)一?5(to)?'(")一雌甾二烯一17a.(1-丙炔基)一 17醇【1]环氧化得到.在得到[n]的同时还有相 应的立体异构体[]生成,并且有时环氧化可能 在9(11)位双键上,生成9(11).环聿0l1.雌烯 位置异构体,因此,合成[]需要具有高度区域选 1实验部分 I.cH a O-?? 择性和立体选择性的催化体系.尽管目前对雌甾 烯类化合物的环氧化报导较多l2J,但有的选择 性差,有的原料转化率低.本文合成了n,n,n一三 氟苯乙酮,采用过氧化氢/a,n,n.三氟苯乙酮催 化体系.对【1]进行环氧化,舍成相应的[n],原料 转化率高;[]和[鲥的摩尔比达到10:1;经柱层 析分离,提纯,得到了相应纯的[n]和[口];测定了 它们的熔点,比旋光度;并用IR谱,H.NMR谱 和"c.NMR谱对其结构进行了鉴定 1.1原料 三氟乙酸.化学纯.阜新市化工三厂;四氢呋 喃,溴苯,乙酸乙酯,环己烷和二氯甲烷都为分析 纯,沈阳化学试剂一厂;硅胶G,分析纯,青岛 -cc} 海洋化工厂;过氧化氢(3O%).分析纯.丹东市塑 料助剂厂;3.(1,3.二氧戊环).(10),(".雌甾二 燔17a一(1.丙炔基).17//-羟基,含量93%,北京第 三制药厂提供. 1.2测试条件 熔点用X4型显微熔点仪测定,温度计未校 正;红外光谱由日立265D.50型红外仪测定,以溴 收稿日期:2001—04—30 作者简介:王肇中(1970一),男,北京人,硕士,北京矿冶研究总院工程师,主要从事化 工工艺及台成方面的研究 吉林化工学院2001芷 化钾压片;核磁共振谱用BrukerDRX-400NMR 波谱仪测定,TMS作为内标,CDCI3作溶剂;含量 用岛津GC.8A测定. 1.3a,a.a一三氟苯乙酮的合成 1.3.1三氟乙酸锂 在250mL圆底烧瓶中加入5.5mL(0.13 mo1)LiOH?H20,置于冰水浴中,然后慢慢加人l5 g(10mL,0.13too1)三氟乙酸和10mL水组成的 溶液,约10min内加完.继续搅拌数分钟,然后减 压蒸除大部分水.再加入200mL无水乙醇脱水, 减压真空干燥备用. 1.3.2a.口,a.三氟苯乙酮的合成 将上述装有已处理过的三氟乙酸锂圆底烧瓶 置于冰水浴中,在氮气保护下,依次加入3.8g (O.16too1)镁屑,100mL无水四氢呋喃和25g (17mL,0.16ma)溴苯.搅拌片刻后,反应剧烈进 行,反应液处于回流状态.约15rain后,大部分镁 屑已消失,反应混合物由无色液体变成橙色糊状 物.在50?下继续搅拌1h,冰水浴冷却,然后往 瓶内加入50mL5%的稀盐酸,搅拌数分钟后分出 有机相,水相用乙醚萃取,合并有机相经无水氯化 钙干燥后,常压蒸馏收集150,152?馏分7.5z, 产率74%.以KBr压片法测定了化合物的红外光 谱.该化合物在1718cm有一强吸收峰,这说明 分子中有v0峰;在1175cmI1和1140cm 处出现C.F的振动吸收峰. 1.43.3.乙撑二氧.5a,1Oa.环氧一厶9…I.雌甾烯 . 17~r一(1.丙炔基卜仃一羟基的合成 3,3-(1,3_二氧戊环)A5(10),9('"雌甾二烯.17a- (1.丙炔基)17醇[131E(2.8×10ma)和二氯甲 烷5.4mL搅拌溶解后,加入吡啶0.04mL于40?下 搅拌反应,用硅胶eF薄层色谱检测J,以原料的 消失作为反应终点(约28h),将反应混合物依次用 萃取干燥,减压蒸除溶剂, 水,硫代硫酸钠溶液洗涤, 所得淡黄色物质经硅胶加压柱层折分离[(环己烷. 乙酸乙醑)+三乙胺=(8:2)+0.5%],异丙醚精制得 [口】产物0.68z,收率为65%,熔点129.130oC;H NMR谱(4OOkHz),8:0.84(3H,s,一c1t3),a:3.93/ (4H,一O—CH2一CH2一O一),乱1.83(3H,S, c兰兰cc),文献[6]对产物的HNMR和c NMR谱线作了较为详细的研究;产物的m谱图在 2234c?I一0处有c峰;在l634c?I一为oIc 峰;在3469cm0有一强vH峰;1099,1065 ?为e_c峰. 2结果与讨论 2.1反应时问对转化率及a:声值的影响 裹1反应时同对转化事夏口:佳的形响 结果表明反应时问达28h后原料转化率并 不增加,但时间过短会使原料转化不完全. 2.2温度对转化率及a:值的影响 裹2沮度对转化事及口:口值的影响 注:*这里翻定的翟厦是播温 结果表明温度升高时反应物的转化率呈线性 上升,选择性不变,这可能是因为环氧化反应是一 吸热反应,当温度较低时,随温度升高,平衡向生 成环氧化合物的方向转移,转化率高,但由于受所 选溶剂限制,浴温升高,反应体系的温度也不再变 化. 2.3?%的量对转化率及a:卢值的影响 裹33o%o2的量对转化事夏口:卢佳的形响 结果表明随着H202的量的增加,转化率随 之增加,而a:口值却减小,所以选择1.2mL30% H202比较好. 第2斯王肇中.等:3,3-己掉二氧.5.10环?.雌甾二塌I7口-(卜丙炔基)-I7醇的旨成 与袭征33 2.4a.口.口-三,I苯乙酮的?对转化率及口:口 值的影响 表4口,口.a.三氟苯乙酮的量对转化率硬口:口值的影响 随a,a,a.三氟苯乙酮的量增加,转化率随之 增加,但a:口值下降. 此外,溶剂的量和毗啶反应也有影响,但影响 不大. 3结论 以上比较方便地合成了a,口,三氟苯乙酮, 收率达到74%,并将它作为催化剂应用于雌甾二 烯烃的选择环氧化,得a:值达l0:1,其中产物 5口,l0环氧化台物的收率为65%,经红外光谱, H和c核磁谱及元素分析检测证明合成的产品 结构正确. 参考文献: [1]陈国华.中国医科大学[J].1994,25(3):13. [2]TeutsehJeanC-eorges,C~terotmseGermainPhilibert Panie1.DeraedtRoger[P].Steroidderlve~tives Su~titutedatthe11BP~ition.FrDemandeFR 2497807.1982. [3]Bohde.Tetrahedron|ett[J].1985.26:2069. [4]?_0Nspa/itano,RimFiasehi.R0beftNH帅帅n[J]. Gaz~ettaChimaiealtaliana.1990.12o(5):323. [5]王肇中,高占先.合成抗孕酮新药RU-486中间体 3.3-己撑二氧5口,l0和5卢.10环氧.凸").雌甾 二烯.17a.(1.丙炔基).17醇薄层分析,理化检验 (化学分册)[JJ.2OOO,36(6):263—264. 【6]韩秀文,王肇中,高占先.合成抗孕酮新药RU-486 中问体3,3-己撵二t~-5a,10a和5口,l环氧_ ?9(".雌lii二烯.17a-(1.丙炔基).17肛羟基的'H和 "CNMR谱线全归属[J].渡谱学杂志,1998,15(1): l9—22. Synthesisandcharacterizationof3,3-ethylenedioxy-5a,10a-cycloxy — A9(11)-estradien~17a—f1?propymy1)-17ff-ol WANGZhao-zhong,GAOZhan-xian2 (1.B嘶gGeneralP,amtrehImNtuteofMi?lg&Metsllur~,g100044.ch1啪 2.CollegeofCbemleslEngineering,DalianUniversityofTeehn*lo~,Dan116012,China) Abstract:Thesteroandregio-seleetivemonoepoxidationof3.3-ethylendioxy-A5()?9("estr adiene-17a. (1一propymy1)?179?olissynthesizedby,d,a— trifluoroacetophenonea8acatalyst.Theyieldof5a,10a. epoxide.峙a8high? 65%.Themoleratioof5a,10a?epoxldeto5,109-epoxideis10:1.Thepure5a, lOa~9oxideand5 口,109-epoxideareobtainedwiththeseparationOfcolumnchromatography,andtheir structure~8recharacterizedbyIR,1H?NMR.13C—NMR. 脚:estrad~ne;5a,10a-epoxide;口,d,a-trifluoroacetophenone;synthesis