盐酸乐卡地平研发报告.doc

盐酸乐卡地平研发.doc 盐酸乐卡地平研发报告 目 录 一、 基本信息 ..................................................................................... 1 二、 研发背景 ..................................................................................... 2 2.1 本产品预期达到的保健功能和科学水平 .................................. 2 2.2 适宜人群在国内外的状况，市场需求情况的调查........... 2 2.3 同类产品或相似产品在中国的基本情况，本产品具有的特点 和优势 ............................................................................................... 3 三、 知识产权状况.............................................................................. 6 四、 注册信息 ..................................................................................... 7 五、 市场前景 ..................................................................................... 8 六、 技术可行性分析 .......................................................................... 9 6.1 国内外研究动态 ...................................... 错误～未定义书签。9 一、 基本信息 【通用名】盐酸乐卡地平 【英文名】Lercanidipine Hydrochloride 【CAS 登录号】132866-11-6 【中文化学名】1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐 -Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-[(3, 【英文化学名】1,4 3-di phenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl ester hydrochloride 【化学结构式】 .【分子式】CHNOHCl 364136 【分子量】648.19 【类别】化学药品3+6类 【剂型】片剂 【规格】10mg/片 【适应症】治疗轻、中度原发性高血压。 1 二、 研发背景 2.1 本产品预期达到的保健功能和科学水平 二氢吡啶类化合物是20世纪70年代以来相继开发的一类新型的高效钙离子拮抗剂，临床上不仅用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状硬化等心脑血管疾病，还可用于治疗肠胃疾病、雷诺病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。但又常因其不良反应而停药或换用其他类药物，因此，在提高药效的前提下，目前人们致力于开发具有良好耐受性和生物利用度以及功效扩增的新药。 乐卡地平就是其中的代表，是由意大利Recordati公司开发的第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压的治疗，1997年在荷兰首次上市，后转让给美国的Forest公司，现在美国仍保持FDA的可批准地位。乐卡地平作用机制与其他同类药物相似，即可逆地阻滞血 2+管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca内流，扩张外周血管而降低血压。与其他同类药物相比，该药有以下几个特点:?具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，亲脂性较高，可与血管平滑肌细胞膜持久结合，故具有较短的血浆半衰期，临床降压作用持久。?它在降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性。?本品还具有与降压、降脂作用无关的抗动脉粥样硬化作用，同时对靶器官如肾脏、心脏、视网膜和脑有保护作用。?与其他长效钙离子拮抗剂相比，二氢吡啶类相关的不良反应发生率低，具有较好的耐受性和安全性。 2.2 适宜人群在国内外的状况，市场需求情况的调查分析 盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂，于1997年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。在欧洲本品用于各型高血压，在英国只用于轻、中度高血压。本品的剂型为片剂，推荐剂量为10mg/qd，至少在饭前15min口服。本品于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，10mg×7片售价为43.80元，为国家医保目录产品。 据SFDA 南方医药经济研究所数据表明:2004年，我国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元，同比上一年增长了19.67%，2005 年上升到74.08亿元，占据了心血管系统用药市场份额的22.27%。2006年受调价因素的影响增势趋缓，市场份额为75.2亿元，2007 年又增长到85.75亿元，08年中国抗高血压用药达到百亿元的市场规模。 我国现有高血压患者已超过2亿人，每年还在继续新增1000万高血压患者。其中大部分患者的病情没有得到控制，导致脑卒中等高血压并发症的发生率极高，而中国每年死亡的 2 300万心血管病患者中，50%都与高血压有关，每年治疗心血管疾病花费约为3098亿元。之所以出现控制不利，除了患者对高血压及其并发症危害的认知有待提高以外，还因为许多需要终身服药的患者依从性较差、不能坚持每天服药。但这也显示出抗高血压药物市场具有扩容潜力。 高血压不仅患病率高，且常引起心、脑、肾并发症，是脑卒中、冠心病的主要危险因素。因此，研究和开发防治高血压病的有效药物对提高我国人口的健康水平，降低死亡率有着很重要的现实意义。 2.3 同类产品或相似产品在中国的基本情况，本产品具有的特点和优势 2.3.1同类产品或类似产品基本情况 在整个抗高血压药物市场中钙拮抗剂占据40%以上的市场份额，排在各类药物首位，2005年更是达到42.06%。一下重点介绍几个市场表现突出的品牌: (1)氨氯地平 属于第三代钙拮抗剂。辉瑞公司的产品称“络活喜”，于1992年7月31日获FDA批准上市。该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得的药品行政保护，已于2001年6月1日期限届满。2004年该药位居全球畅销药排名的第四位，世界性销售额达44.63亿美元，增长3%。2005年销售47.06亿美元，同比增长了5%。 该药半衰期长达35~50小时，口服一次可缓和平稳降压。该药在降压的同时可控制心肌缺血，改善心绞痛发生，并对心肌无负性肌力作用，所以对房室传导阻滞傍有高血压的病人，使用此药无顾虑。故心力衰竭病人合并患有高血压和心绞痛时，该药为首选。 在我国整个抗高血压药物市场中氨氯地平占据16.06%，排在钙拮抗剂药物第一位。在我国氨氯地平市场中，美国辉瑞有限公司的产品(商品名:络活喜)占据了69.13%的市场份额，其地位无人能及。其他国产品牌只能争夺余下三成多的市场。这其中以北京赛科制药有限公司最为突出，该公司产品(商品名:压氏达)占有14.30%的市场份额，其实力不可小觑。其他品牌如:安内真(苏州东瑞)，麦利平(陕西超群)，兰迪(扬子江药业)等也市场上占有一席之地。 (2)硝苯地平 拜耳公司产品的商品名为Adalat，于1985年11月27日获得FDA批准上市，多年来稳居全球畅销药行列，2000年为第41位，1999年为第38位。2005年世界性销售额为6.59亿欧元，比2004年下降了1.6%。辉瑞公司的商品名为Procardix，于1989年9月6日获准上市。全球畅销药排名由1999年的第86位下落至2000年的第161位，2000年世界性销售 3 额为3.12亿美元。 在我国整个抗高血压药物市场中硝苯地平占据10.15%，排在钙拮抗剂类药物第二位，2005年与2004年相比增幅不大，属于比较成熟的品种，生产企业众多。 在我国硝苯地平市场中，德国拜耳公司生产的原研药市场份额达到66.41%，高居榜首，其商品名为“拜新同”。排名2~4位的是国内药企的品牌，一次是“欣然”(上海现代制药)、“尼福达”(黄海制药)和扬子江药业的产品，“欣然”在国产品中稍占优势，但要想赶超领头羊拜耳公司，难度很大。 (3)非洛地平 该药由阿斯利康公司研发，商品名叫“波依定”。于1991年获FDA批准，在2000年全球畅销药排名中位居第102位，2005世界性销售额为3.6亿美元，比2004年大幅下降23%。 该药日服一次可控制24小时血压，适用于糖尿病、肾功能不全和哮喘的高血压患者。该药于1995年进入中国市场。目前其临床用药占抗高血压药的份额由2002年的5.04%上升至2005年的5.89%，增幅不大，排在钙拮抗剂类药物第三位。国内主要生产厂家有:江苏无锡阿斯利康、江苏联环药业、北京协和药厂和山西康宝制药等。 在我国非洛地平市场中，阿斯利康公司的品牌“波依定”一枝独秀，占有9成以上的市场份额。这当然与原研药市场定价比国产品高有关，同时医生的用药习惯也是重要的原因。山西康宝生物制品股份有限公司的产品“康宝得维”列第二位，仅占到了3.55%的市场份额。其他品牌还有“可力平”(浙江可立思安制药有限公司)、“联环尔定”(江苏联环药业股份有限公司)等，市场份额都很小。 (4)尼莫地平 在我国整个抗高血压药物市场中尼莫地平占据4.51%，排在钙拮抗剂类药物第四位，该品在抗高血压药物市场中的份额从2002年的8.08%降至2005年的4.51%。 在我国尼莫地平市场中，国内生产企业众多，但依然是德国拜耳公司的品牌“尼膜同”独占鳌头，占有6成以上的市场份额。山东新华制药股份有限公司的产品“尼立苏”排名第二，占有8.80%的市场份额。其他品牌还有“尼达尔”(天津中央药业)、“宝依恬”(上海世康特)、“平达尔”(海南普利)、“济立”(江苏济川)等。 (5)左旋氨氯地平 “氨氯地平”是一种消旋化合物，“左旋氨氯地平”是其两个对映体中的一个。在“氨氯地平”中，真正与集体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有毒。与其他降压药相比，左旋氨氯地平还具有药效长，降压作用缓慢、持久，生物利用度高等优点。该药也 4 是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效。 2005年在我国整个抗高血压药物市场中左旋氨氯地平占据1.89%，排在钙拮抗剂药物第五位。该品在医院市场的份额逐年增加，从2001年的0.38%上升至2005年的1.89%。 在我国上市的左旋氨氯地平有马来酸盐和苯磺酸盐两种。截止2006年1月，国家共批准了6家企业生产其原料药，2家企业生产其片剂(分别是吉林省天风制药有限责任公司和石家庄制药集团欧意药业有限公司)。涉及的企业并不多，未见有进口品上市。 在我国上市的左旋氨氯地平市场中，吉林省天风制药有限责任公司生产的苯磺酸盐“施慧达”市场份额高达94.36%，位居首位，优势明显。石家庄制药集团欧意药业有限公司生产的马来酸盐“玄宁”仅占有剩下的5.64%的市场。 2.3.2 本产品特点和优势 乐卡地平是一个具有钙离子通路阻滞活性的新型1，4-二氢吡啶类衍生物，具有效力强，作用时间长，血管选择性高等特点，属CCB中的第三代产品。由于在细胞膜上具有较长的滞留时间，亲脂性的二氢吡啶类药物无论在理论上，还是在临床应用上，都有许多优势与特点:(1)与其它二氢吡啶类药物相比，它们更有可能在24小时之内平稳、持久地降低血压。(2)它们可以避免由于首剂过量引发的低血压所导致的交感神经兴奋——这可引起反射性的心动过速以及24小时内血压的波动。(3)在抗动脉粥样硬化方面，它们也具有独到之处。 与其他同类药物相比，该药有以下几个特点:(1)具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，亲脂性较高，可与血管平滑肌细胞膜持久结合，故具有较短的血浆半衰期，临床降压作用持久。(2)它在降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性。(3)本品还具有与降压、降脂作用无关的抗动脉粥样硬化作用，同时对靶器官如肾脏、心脏、视网膜和脑有保护作用。(4)与其他长效钙离子拮抗剂相比，二氢吡啶类相关的不良反应发生率低，具有较好的耐受性和安全性。 5 三、 知识产权状况 本品在国内的行政保护已过期，按《药品注册》，本品原料药为三类新药，片 剂为已有国家的药品，可以免做临床研究。本品在国内只有工艺专利，没有化合物专利， 我们采用与专利不同的合成本品，因此没有专利问题。 专利信息: 1、CN02815413.4新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 2、CN02815511.4盐酸乐卡地平的溶剂合物和盐酸乐卡地平的新晶形 3、CN96193842.0盐酸乐卡地平的制备方法 4、CN200480040212.7包含乐卡地平的药物组合物 5、CN200580028467.6乐卡地平盐 6、CN200580033619.1乐卡地平胶囊 7、CN200680005495.0无定形盐酸乐卡地平 8、CN200680005503.1乐卡地平游离碱 9、CN200710050123.6盐酸乐卡地平晶体及制备方法 10、CN200810181236.4新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 11、US20030069285 Novel solvate and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride 12、US20030083355 Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride 13、US20040204459 Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride 14、US20050192323 Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride 15、US20050239847 Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride 16、US20060211742 Amorphous lercanidipine hydrochloride and uses thereof 17、US20090221833 Polymorphic Form of Lercanidipine Hydrochloride and Process for the Preparation Thereof 6 四、 注册信息 药品申请类注册分受理号 药品名称 企业名称 承办日期 类型 型 类 盐酸乐卡地重庆圣华曦药业有限公CXHS0990001 化药 新药 3.1 2009-06-17 平 司 盐酸乐卡地进口再JYHZ0900108 Recordati S.P.A. 化药 2009-05-04 平片 注册 盐酸乐卡地进口再JYHZ0900109 Recordati S.P.A. 化药 2009-05-04 平片 注册 盐酸乐卡地重庆圣华曦药业有限公CYHS0890065 化药 仿制 6 2008-04-14 平片 司 盐酸乐卡地补充申JYHB0701001 RecordatiS.P.A. 化药 2007-09-29 平片 请 盐酸乐卡地重庆圣华曦药业有限公已有国CYHL0500030 化药 6 2005-12-09 平片 司 家标准 盐酸乐卡地重庆圣华曦药业有限公CXHS0502816 化药 新药 3.1 2005-12-09 平 司 Recordati Industria 盐酸乐卡地补充申JYHB0500246 Chimica e Farmaceutica 化药 2005-05-09 平片 请 S.P.A. 7 五、 市场前景 我国现有高血压患者已超过2亿人，每年还在继续新增1000万高血压患者。其中大部分患者的病情没有得到控制，导致脑卒中等高血压并发症的发生率极高，而中国每年死亡的300万心血管病患者中，50%都与高血压有关，每年治疗心血管疾病花费约为3098亿元。之所以出现控制不利，除了患者对高血压及其并发症危害的认知有待提高以外，还因为许多需要终身服药的患者依从性较差、不能坚持每天服药。但这也显示出抗高血压药物市场具有扩容潜力。 盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。本品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高的临床应用价值，市场前景广阔。 8 六、 技术可行性分析 乐卡地平结构式见图1，由反合成分析可以看出，目标分子1可由侧链醇2，N-二甲基-(3，3-二苯基丙基)-1氨基-2丙醇(2)和主环1，4-二氢-2，6二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)(3)酯化得到(见图2)，其侧链2和主环3是整个合成的关键，其中化合物2的合成方法多样，母核3环的构建通常用Hantzsch合成法。 图1 乐卡地平的结构式(1) 图2 目标化合物1的合成 意大利Recordati公司的Nardi等以化合物N-甲基-3，3-二苯基丙胺为起始原料，与1-氯-2-甲基-2-丙醇(氯代叔丁醇)在二甲苯中反映得到侧链醇2。然后2与双乙烯酮酯化反应后与间硝基苯甲醛进行缩合，缩合产物和氨基巴豆酸甲酯环合得目标化合物1，合成路线1见图3。该法反映操作简单方便，但该路线中几乎每一步都需要用柱层析分离等难以工业化的技术，最后一步的Hantzsch环化副产物多，整条路线总收率只有23%。 图3 目标化合物1的合成路线 9 1996年，Leonardi等对US4705797改进的办法(合成路线2)，即在惰性溶剂二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，以氯化亚砜对母核DHPCOOH进行氯化后在同样的反应条件下与侧链醇2反应得到乐卡地平无水盐酸盐(图4)，产物在无水乙醇中重结晶，收率78%。 图4 目标化合物1的合成路线2 1998年，Leonardi等在US4705797基础上报道了另一条不同的合成路线3.以化合物N-甲基-3，3-二苯基丙胺为原料，与甲基依稀基酮反应得到氨基酮，再进行格式反应得到侧链醇2(见图5)，接下来采用与图3相同路线合成目标产物。改条路线前2步后处理方便，收率分别为90%和56%，所以整条合成路线的总收率提高到36%。 图5 合成路线3中化合物2的合成 Kansara等在专利WO2005/107374A2中报道了一条新的合成路线4，第一步同样是侧链醇的酯化，生成相应的酯，再以氨水为氮源制成氨基巴豆酸酯5，它是此条路线中关键的中间体，后处理方便减压即得，再与另外一个中间体3-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯6环化得到目标物1(图6)。其中中间体6由间硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯在吡啶和醋酸的催化下缩合得到。 图6 目标化合物1的合成路线4 目前DHPCOOH的合成已有成熟的生产工艺，故侧链醇2的合成就成了整个合成的关键。 10 廖国平等以肉桂酸为原料，在三氯化铝的催化下与苯发生傅克反应得到3，3-二苯基丙酸，再与氯化亚砜作用生成酰氯，然后与甲胺在二氯甲烷中反应得到酰胺，该酰胺经KBH/ZnCl还原得到N-甲基-3，3-二苯基丙胺，再与氯代叔丁醇在氢氧化钠为缚酸剂的条件42 下于甲醇中反应得到该药的关键中间体2(图7)。 图7 化合物2的合成路线 王绍杰等也报道以3-氯异丁烯为原料，经浓硫酸加成后水解得到氯代叔丁醇，然后再氢氧化钠水溶液中脱氯化氢环合得到化合物1，1-二甲基环氧乙烷后化合物N-甲基-3，3二苯基丙胺加热回流反应，可高手率地得到目标化合物2(图8)。 图8 化合物2的合成路线 最后化合物2和母核DHPCOOH或DHPCOOX对接得到目标化合物1。不过这样的直接缩合比较费时，而且产率不高。Reddy等在专利WO2006、134606A1中对此进行了改进，用化合物2与三甲基氯硅烷反应得到硅醚化合物，然后再与母核DHPCOOX缩合得产物1，反应时间缩短且副产物少，收率达99.5%。目标化合物1的合成路线5见图9. 11 图9 目标化合物的合成路线5 ，4-二氢-2.，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸为底物，也可以以母核1 对3-位的羧基进行修饰得到目标物1.Tomer就是以母核DHPCOOH为原料，卤化后由氯代叔丁醇酯化再与化合物N-甲基-3，3-二苯基丙胺反应得到乐卡地平，合成路线6见图10。 图10 目标化合物1的合成路线6 12