促智药奥拉西坦研究进展

促智药奥拉西坦研究进展 纪立伟 胡欣 (卫生部北京医院药剂科，北京，100730) [摘要]奥拉西坦(oxiracetam)是一种新型有效的促智药，用于治疗健忘症和痴呆。它具有改善记忆与提高认知能力的作用。本文对其药理作用、药代动力学、临床疗效等作一综述。 [关键词]奥拉西坦;促智药;药理;药代动力学 [中图分类号] [文献标识码] [文章编号] Recent advance in research of oxiracetam JI Li-wei,HU Xin ( hospital of beijing,Beijing 100730,China) [Abstract] Oxiracetam is a new effective nootropic of the treatment of patients with amnesia and dementia,which can make an improvement of memory and the capability of information processing.The pharmacoloical action,pharmacokinetics,clinical evaluation and side effects are reviewd in this paper. [Key words] oxiracetam,nootropics, pharmacology, pharmacokinetics, clinical evaluation 奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，化学名为2,[4,羟基吡咯烷,2,酮,1,基],乙酰胺，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有Neuromet，Neupan、健朗星等。首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市。国外上市剂型有胶囊剂、散剂、口服液、注射剂等，我国1997年研制成功胶囊剂。本品能 [1]改善记忆与智能障碍患者的记忆和学习功能。现就奥拉西坦的药理学、药代动力学研究及临床应用作一综述。 1 药理作用 促智药(nootropics)是一类能促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物，它能选择性的作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能的恢复，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。本品仅作用于中枢神经系统，能改善脑代谢。文献报道奥拉西坦对磷酯酰胆碱和磷酯酰乙醇胺合 [2,3]成的促进作用强于吡拉西坦促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作 [4]用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。在Mochizuki D ，[5]等进行的动物试验中证明它增加小鼠的海马部位K介导的乙酰胆碱的释放,在各种行为试 [6]验中能改善思维记忆功能和学习成绩。Fordyce DE等用C57bl/2Ibg(c57)DBA/2Ibg(DBA)小鼠进行学习能力和海马蛋白激酶(PKC)的试验。当给予小鼠9天的奥拉西坦(50mg/kg)后，在Morris试验中其空间认知能力有很大提高，DBA小鼠在恐惧试验中的前后联系能力也有改善。Fordyce认为空间认知能力的提高与细胞膜上PKC含量的增多有关。试验明PKC可能与奥拉西坦的作用机制有关。奥拉西坦激活腺苷激酶，使ATP合成增加，提高ATP转化即葡萄糖代谢率，增加磷酯、蛋白质和RNA的合成。通过多种学习记忆模型实验，可以看到奥拉西坦能显著促进学习记忆能力:对正常动物和各种毒性刺激(电休克、神经抑制剂、代谢抑制剂及低氧等)引起的急性脑损伤动物具有显著的提高学习记忆功能;对于老年 [7-9]大鼠及伴有脑血管损伤的自发性高血压大鼠能增强条件反射的学习; 2 药代动力学 [10]刘昌孝等研究了奥拉西坦在大鼠和小鼠体内的药代动力学。当灌胃给予大鼠100、 ,-11200、400mg?kg的奥拉西坦后吸收速率常数较大，Ka 在2h以上，吸收相半衰期短，T1/2ka小于0.36小时，达峰时间短，T在1.41小时之内，消除半衰期T为3,4小时。Vdpeak1/2ke-1-1-1值均小于2.7L?kg。CL值在0.45-0.24L?h?kg之间，药物自血清消除较快。研究结果表明奥拉西坦在大鼠体内为一级一室动力学过程;半衰期与剂量无关，C和AUC随剂量max-1增加而增加。小鼠一次灌胃给药100mg?kg后，80,以上药物在给药后3h内由消化道消失;药物吸收后各器官含药量由高到低依次为心、肝、肾、肌肉、脑等。奥拉西坦灌胃吸收后主要由尿排泄，一次给药后24小时后一半以上的药物由尿排出，36小时累积尿排泄原型 [11]药物量约为原剂量的80,。此排泄特点与Perucca E人体结果较一致。其蛋白结合率低，平均结合率为10.5%。 [12]14Gschwind HP等研究了奥拉西坦在鼠、犬和人体中的吸收和分布情况。他们将已用C标记的奥拉西坦制剂分别给鼠(10mg/kg, i.v.)，犬(10, 50 and 3000 mg/kg p.o.) ，健康志愿者 (800mg p.o.)，吸收率分别为28,42,、81,90,、56,左右。药物消除分为两个阶段。血和血浆中总放射活度迅速减小，提示药物消除迅速。初始消除半衰期为1,3h，没有代谢的奥拉西坦仍有放射性。通过静注和口服给药后，对鼠进行放射自显影和各器官含量测定时 -1发现在肾、肝、肺、皮肤中药物含量高，而脑中含量低。在以10 mg?kg给药8天后，脑 14中药物浓度较单剂量给药稍有增加，但仍很低。Gschwind HP等给予怀孕母鼠以C 标记的奥拉西坦，只有少量通过胎盘屏障。 [13]在於东晖等进行国产奥拉西坦胶囊的药代动力学研究中，选取10名健康受试者单次口服奥拉西坦2000mg的胶囊剂。其中四名符合一室模型:平均C为48.34?18.35mg?Lmax,,11、T为0.98?0.55h,T为3.34?1.59h、AUC为275.76?120.31g?h?L;六名符合两peak1/2Ke,1室模型:平均C为54.96?34.73mg?L、T为0.89?0.21h,T为4.74?1.41h、AUCmaxpeak1/2Ke,1为197.57?72.00mg?h?L。试验说明奥拉西坦吸收迅速，入血后能迅速分布到全身体液中。药物消除半衰期一室:3.34?1.59h,二室Tβ4.74?1.41h，说明奥拉西坦在人体内消除1/2 较快。试验还发现奥拉西坦药代动力学参数在不同个体间具有较大差异。他们同时进行正常中青年和老年受试者的尿药代谢动力学研究。从尿药浓度求得的消除参数说明正常健康的老年人与中青年人，奥拉西坦的体内消除规律基本一致。老年组和青年组排泄率常数分别为 ,,110.1098?0.0306 h和0.1295?0.0390 h，消除半衰期T分别为6.76?1.98h和5.88?1.99h。1/2[14]在高连用等进行两种奥拉西坦胶囊在人体生物等效性研究中，将8名受试者随机分为两组，每组4人，交叉服用天津和石家庄生产的含奥拉西坦2g的胶囊。在单次口服给药后1h ,1达峰，Cmax在40,60μg?ml之间，半衰期介于5,8小时。 3 耐受性 [13]在於东晖等进行的奥拉西坦人体耐受性试验中，以国外奥拉西坦最常用剂量(2000mg/d/成人)的1/10-200mg为初始剂量，以国外常规剂量2000mg为最大剂量，其间设置400、800、1200、1600mg共6个剂量组。耐受性试验按照剂量递增的顺序进行，每名受试者只接受一个剂量的试验。耐受性试验记录受试者服药前、后以下指标的变化，包括:生命指征、神经系统功能、不良反应、化验检查。试验后采用t检验对服药后的各项指标的改变与服药前比较，一次口服不同剂量的22名受试者，特别是一次口服2000mg奥拉西坦后，未出现任何不良反应，受试者均能良好地耐受。以上观察的指标除血脂TG值在800、1200、1600、2000mg剂量时有所下降(p<0.05)外，其他指标均无统计学的显著性差异 [15](p>0.05)。Rozzini R等将96个患有认知障碍的病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。使用奥拉西坦组患者顺应性好，试验证实奥拉西坦在此剂量耐受性好。 4 临床应用 本品适用于治疗健忘症、中轻度血管性痴呆、老年性痴呆。 4.1 治疗健忘症 [16]Pitsikas N等通过小鼠进行水迷宫试验研究了奥拉西坦在改善记忆和行为方面的作用。若对正常老鼠应用奥拉西坦(30 mg/kg)，没有观察到治疗奥拉西坦的效果。当他们用东 -1莨菪碱(0.2 mg?kg)建立小鼠模型进行试验时，使用奥拉西坦后其健忘的程度减弱了。 [17]Preda L等将奥拉西坦治疗以东莨菪碱所致的健忘症。12名健康志愿者通过随机交叉方法被分为4组。经过基本神经生理检查后，每人都分别接受两个不同阶段的治疗:奥拉西坦800、1600、2400mg或安慰剂。接受治疗后一小时每人皮下注射0.5mg东莨菪碱(东莨菪碱可以引起口头记忆、语意记忆和注意力的减弱。)。在服药前和服药后1、2、3、25小时，对志愿者进行认知测试。与安慰剂相比，奥拉西坦可以明显改善以上症状。在语意记忆和注意力上，奥拉西坦显示出剂量相关性。此项试验提示奥拉西坦对提高人类认知能力有一定作用。 4.2 治疗痴呆(老年痴呆、血管性痴呆) [15]Rozzini R等对96个患有进行性痴呆的认知障碍病人随机分为两组，分别用奥拉西坦(1600mg)和安慰剂进行26周的治疗。在双盲研究中，定期进行神经生理检查及评分。与对照组相比，接受奥拉西坦治疗的患者的认知能力和单纯反应时间有了显著提高。而安慰剂组其测试分数则无明显变化。 威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆发病率近年来迅速上升。奥拉西坦是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物(如他克林、尼莫地平、奥拉西坦、艾地苯醌、塞利 [18]吉林)之一。50,,70,老年性痴呆为阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)。奥 [19]拉西坦也可用于治疗AD。Villardita C等进行了关于奥拉西坦提高认知、行为作用及安全性的研究。此项研究是在患有AD病型老年性痴呆和轻中度多处梗死性痴呆患者中进行的。60名患者参加了有安慰剂对照、随机的双盲试验。在首次90天中分别服用800mg奥拉西坦或安慰剂，每天2次。在90天后，接受小型脑状态测试、听觉注意测试、Rey's 15词实验等一系列检查。在各项测试实验中，用奥拉西坦治疗的病人取得了好成绩且与安慰剂组相比具有显著性差异。随后，这些病人又接续接受为期一年的开放性实验(奥拉西坦800mg，每天2次)。在一年后的各项测试中，病人仍取得好成绩(除Rey's 15词实验)。 [20]赵桂萍等对中国生产的奥拉西坦进行了临床。研究方法是将北京医科大学第一医院等几所医院327例患有痴呆的病人运用随机双盲阳性药物(脑复康)对照进行开放试验。试验组与对照组分别每日口服药物3次，每次800mg，疗程60天。疗效评价方法采用MMSS量表、Blessed量表、自觉症状评分及操作试验等。试验结果为显效23.3%，有效58.3%,总有效率为81.0,.试验组与对照组比较无显著性差异(p>0.05)。此研究证明奥拉西坦是有效的促智药。 5 剂量与用法 常用剂量:口服，一次400mg，每日2,3次，或按病情可给一日2,8g;静脉注射，每次2,4g，每日1次;静脉滴注，每次4,8g，每日1次(0.9%氯化钠注射液应稀释至100,200ml)。 6 毒理学 长期毒性研究表明，奥拉西坦小鼠和大鼠的静注LD为10g/kg体重，动物长期毒性、50 急性毒性、生殖毒性、致突变以及依赖性试验研究证明奥拉西坦毒性极小、安全可靠。 7 不良反应 ，[2122]据报道奥拉西坦的不良反应较少。可有焦虑不安、皮肤搔痒、皮疹、恶心、胃痛 等，停药后可自行消退。少数患者出现精神兴奋和睡眠异常时应减量。对本品过敏及肾功能 [20]不全者慎用，必须用本品时应降低剂量。在赵桂萍等对327例病人进行临床观察时，未 [13]发现上述药物不良反应。於东晖等进行奥拉西坦胶囊人体耐受性试验时，发现一次口服 最大剂量2000mg奥拉西坦后未出现任何不良反应，受试者均能良好接受。 [19]在Villardita C等应用奥拉西坦对患有轻、中度痴呆的60名患者为期一年的治疗中， 他们未发现严重的副反应并认为每天服用奥拉西坦1600mg是安全的。 8 结语 奥拉西坦仅作用于中枢神经系统，能改善脑代谢。临床上主要用于防治老年性痴呆。不 良反应较少。 [作者简介]纪立伟(1972,)，女，硕士。主要从事医院药学工作。联系电话:(010)65132266 ,6007，E-mail:jlw1228@sina.com.cn。 [参 考 文 献] [1] 国家药品监督管理局 奥拉西坦胶囊说明(国药准字H20030037). 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