博士后出站报告(短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究)

博士后出站(短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究) 分类号 密级 U C D 编号 博士后研究工作报告 短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究 卢 洁 工作完成日期 报告提交日期 北京师范大学 1 中文题名 短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究 英文题名 MRI Study of Working Memory Impairment in Patients with TIA 博士后姓名 卢 洁 流动站(一级学科)名称 心理学 专业(二级学科)名称 基础心理学 研究工作起始时间 2005年09月 研究工作期满时间 2009年06月 单位名称 认知神经科学与学习研究所 报告提交日期 2009年06月 2 中文摘要 短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)是一种常见的脑血管病，可导致不同程度的认知障碍，尤其是工作记忆障碍，是血管性痴呆和阿尔茨海默病的重要危险因素，但目前产生工作记忆障碍的发病机制不明。本研究采用磁共振功能成像技 1氢质子波谱成像(H magnetic resonance spectroscopy，术，包括磁共振脑功能成像包括 1H-MRS)、动脉血质子自旋标记(arterial spin labeling, ASL)、血氧水平依赖(blood oxygen level dependent, BOLD)磁共振脑功能成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)揭示TIA患者工作记忆障碍的脑加工处理机制。本研究对TIA记忆障碍患者进行ASL、MRS检查，比较病变侧和对侧血流动力学和代谢差异;对工作记忆任务，分别是数字、图片记忆，采用fMRI研究TIA患者工作记忆编码和提取阶段的脑激活情况，与正常对照组进行比较，探讨其记忆障碍的脑加工机制。ASL和MRS结果显示TIA患者病变侧额颞顶叶存在血流灌注和代谢减低。数字和图片工作记忆任务的功能激活分别显示了各自的特异性神经机制。数字工作记忆脑功能存在左侧优势，左侧颈内动脉(internal carotid artery，ICA)/大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)狭窄、闭塞的TIA患者数字编码期、提取期，脑激活明显少于正常对照组，提取期左侧半球优势消失，右侧半球出现代偿性激活。图片工作记忆脑激活也具有左侧优势，患者图片工作记忆的编码期、提取期脑激活均少于正常对照组。前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区，但工作记忆是一个复杂的信息加工系统，需要脑内多个区域之间的相互协调才能完成任务。本研究利用多种MRI技术显示了TIA患者工作记忆障碍时，脑灌注、代谢以及脑激活和代偿方式，对阐明其记忆障碍的神经生理机制，有效预防痴呆有重要的临床意义。 关键词:短暂性脑缺血发作;工作记忆;磁共振成像，功能 III Abstract Transient ischemic attack (TIA) is one of the most common type of stroke. Patients with TIA can have different degree of cognitive impairment, especially working memory impairment. TIA is the risk factor of vascular dementia (VD) and Alzheimer’s disease (AD). But so far the mechanisms of working memory impairment are still not clear. In this 11study, we performed H magnetic resonance spectroscopy (H-MRS), arterial spin labeling (ASL) and blood oxygen level dependent (BOLD) MRI for investigating the brain mechanism of working memory impairment in patients with TIA. We compared the difference of cerebral blood flow ( CBV) and metabolism between the invovled and contralateral brain in in patients with TIA. In addition, working memory tasks (digital and picture) were designed to explore cognitive models and features of information encoding and retrieval using BOLD-fMRI in TIA patients with left internal carotid artery (ICA)/ middle cerebral artery (MCA) stenosis or occlusion. The results of ALS and MRS demonstrated CBF and metabolism decrease of the frontal, temporal and parietal lobes in the involved brain. Digital and picture working memory had their specific neural mechanisms respectively. In TIA patients with left ICA/ MCA stenosis or occlusion, digit and picture working memory were left hemisphere dominant. But the avtivated brain regions were less than the normal subjects and the compensatory activations were showed during retrieval phase. The left frontal and parietal cortex were the important regions for the processing of working memory. Working memory was a complicated information processing system, several brain regions work together for performing the task. In conclusion, the present study found that TIA patients had CBF and metabolism abnormal. This study further revealed the neuro-physiological mecahnisms of working memory in TIA patients with left ICA/MCA stenosis or occlusion. These findings will play important roles for preventing vascular dementia. Key Words:transient ischemic attack; working memory; magnetic resonance imaging， functiona 4 目 录 摘要 ...................................................................................................................... Ι ABSTRACT ....................................................................................................... ? 1引言 .................................................................................................................. 3 2 文献综述 .......................................................................................................... 5 3问题提出与研究假设 ..................................................................................... 12 4 实验研究 ........................................................................................................ 14 4.1 研究一TIA患者工作记忆的行为心理学测试....................................... 14 4.1.1实验方法 ....................................................................................... 14 4.1.2实验结果 ....................................................................................... 16 4.1.3讨论 ............................................................................................... 17 4.2研究二 TIA患者的ASL和MRS研究 .................................................. 18 4.2.1实验方法 ......................................................................................... 18 4.2.2实验结果 ......................................................................................... 19 4.2.3讨论 ................................................................................................. 21 4.3研究三 TIA患者工作记忆的FMRI研究 .............................................. 22 4.3.1实验方法 ......................................................................................... 22 4.3.2实验结果 ......................................................................................... 24 4.3.3讨论 ................................................................................................. 28 5 综合讨论 ........................................................................................................ 35 6 总结 ............................................................................................................... 37 参考文献 ........................................................................................................... 38 附录缩略语表 .................................................................................................... 42 致谢 ................................................................................................................... 43 博士后期间发表的文章与获得资助情况 ......................................................... 44 个人简历 ........................................................................................................... 45 1 插图及附表清单 图1脑供血动脉系统示意图 ............................................................................... 5 图2脑卒中示意图 .............................................................................................. 6 图3动脉狭窄/闭塞的TIA .................................................................................. 7 图4左侧MCA重度狭窄的TIA患者ASL和MRS结果 ............................... 20 图5数字工作记忆任务的ER实验 .......................................................... 23 图6图片工作记忆任务的ER实验设计 .......................................................... 23 图7左侧患者组和正常对照组数字工作记忆编码期脑激活图 ....................... 25 图8左侧患者组和正常对照组数字工作记忆提取期脑激活图 ....................... 26 图9左侧患者组和正常对照组图片工作记忆编码期脑激活图 ....................... 27 图10左侧患者组和正常对照组图片工作记忆提取期脑激活图 ..................... 28 表1 TIA患者组与对照组数字工作记忆检查结果 .......................................... 16 表2 TIA患者组与对照组汉字工作记忆检查结果 .......................................... 16 表3 左侧患者组与对照组数字工作记忆编码期激活脑区 .............................. 31 表4左侧患者组与对照组数字工作记忆提取期激活脑区............................... 32 表5左侧患者组与对照组图片工作记忆编码期激活脑区............................... 33 工作记忆提取期激活脑区............................... 34 表6左侧患者组与对照组图片 2 1引 言 脑卒中(Stroke)是威胁人类生命最常见的神经系统疾病，我国成人死亡的第二位致死疾病，其发病率约为120~180/10万，死亡率约为60-120/10万，幸存者中3/4有不同程度的劳动力丧失，给社会和家庭带来极大的负担(Rothwell，2003;Bonita，1992)。脑卒中又称中风或脑血管意外，是由于供应脑部血液的血管发生疾患所导致的一组神经系统疾病，临床表现为猝然发生的局灶性神经功能缺失乃至意识障碍。脑卒中按病因分为出血性和缺血性两大类，缺血性脑卒中包括动脉粥样硬化性脑梗死、脑栓塞、短暂性脑缺血发作、腔隙性脑梗死、出血性脑梗死等;出血性脑卒中包括脑出血、蛛网膜下腔出血。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中, 约占75,90%，尽管本病多为非致命性，但是致残率很高，严重危害人类的健康和生存质量。短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks, TIA)是一种常见的脑血管病，也称一过性脑缺血发作或小中风，传统观念认为是颈内动脉系统或椎基底动脉系统短暂的血液循环障碍而引起的神经功能缺损，每次发作持续时间短暂，在2 4小时之内均能完全恢复，可不遗留任何神经功能缺损。每次发病持续数秒钟、数分钟或数小时不等，最长不超过24小时，恢复后不留任何后遗症而易被患者忽视。但TIA是发生完全性脑卒中的重要危险因素和预警信号，患者发展成脑卒中的机会明显高于普通人群，TIA发作后1个月内发生脑卒中的机会是4%,8%，1年内上升至12%,13%，以后5年内的发病率是24%,29%，因此早期诊断和正确处理TIA是防治缺血性脑梗死的关键环节。国内外研究证实动脉粥样硬化引起的颅内外血管狭窄是TIA的主要病因之一，其中颅外颈内动脉(internal carotid artery，ICA)狭窄、闭塞是欧美患者发病的主要原因，而颅内大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)动脉粥样硬化性狭窄狭窄、闭塞的发生有种族差异，以亚洲人最高。Caplan等报道ICA狭窄引起TIA发生率为64%， MCA狭窄TIA的发生率为20%(Caplan et al.,1985)。 尽管TIA患者脑内没有梗死灶，但由于ICA、MCA狭窄/闭塞通常导致脑内血流动力学障碍以及脑组织代谢改变，而且TIA可导致不同程度的认知障碍，尤其是记忆障碍，是血管性痴呆和阿尔茨海默病的重要危险因素，但目前其产生记忆障碍的神经心理改变及其神经机制尚不明确 (Bakker, et al., 2003a, 2003b; 朱丽平等，2003a, 12003b)。磁共振脑功能成像包括氢质子波谱成像(H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)、动脉血质子自旋标记(arterial spin labeling, ASL)、血氧水平依赖(blood 3 oxygen level dependent, BOLD)磁共振脑功能成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等。ASL是近年来兴起的MR灌注技术，它通过标记自体动脉血质子成像，不需要外源性对比剂，可以无创性地提供脑血流量(cerebral blood flow, CBF)信息(Wintermark et al.，2005)。MRS是目前唯一能无损伤探测活体组织化学特性的方法，提供组织成分和代谢信息(Bisschops et al., 2002)。BOLD成像利用脑神经活动与局部新陈代谢、脑血流变化的关系，达到观测脑神经活动的目的，为记忆机制研究提供了更强有力的手段(Ogawa et al., 1990)。 目前TIA患者记忆障碍的脑血流、代谢及功能联合研究尚未见相关报道，而这一领域恰好是揭示其记忆障碍的脑加工处理机制的关键。本研究采用ASL、MRS、BOLD- fMRI技术，显示TIA记忆障碍患者脑血流灌注、代谢及其功能区激活情况，探讨其记忆障碍的脑加工机制，期望对揭示TIA患者记忆障碍的病生理机制、早期诊断、采取合理的干预措施以预防痴呆的发生提供有价值的信息。 4 2 文 献 综 述 2.1脑的血液供应与TIA 人脑平均重量约为体重的2%，而其血液灌注量却占左心输出量的15%，约为1L/min，耗氧量占全身的20%。脑对血供非常敏感，为维持脑功能正常，各脑区必须有连续不断的血液供应。脑的血液由颈动脉系统和椎基底动脉系统供应，颈动脉系统主要包括颈内动脉的分支:大脑前动脉和大脑中动脉，椎基底动脉系统包括两侧椎动脉、基底动脉、小脑上动脉、小脑下前动脉、下后动脉和大脑后动脉，两侧大脑前动脉由前交通动脉沟通，大脑中动脉和大脑后动脉由后交通动脉沟通，在脑基底部形成脑基底动脉环又称Willis环，它的主要功能是对大脑血供起调节和代偿作用(图1)。 A B C 图1. 脑供血动脉系统示意图，颈段动脉(A)，颈段和颅内段(B)，颅内Willis环(C)。(摘自脑血管病网和faculty.lonestar.edu) 脑血流量(cerebral blood flow，CBF)系指单位时间内每100g脑组织所通过的血液流量，以ml/(100g.min)表示，其中4/5血液流量经颈内动脉系统、1/5经椎动脉系统流入颅内。局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)随大脑半球的血管分布和脑功能而异。脑功能正常时，可以根据需要调节CBF，这种自我调节由复杂的代谢和细胞机制控制，因此，估计CBF和它的自我调节可以研究脑正常生理功能和各种疾病的性质。缺血性和出血性脑卒中分别是因为脑血管阻塞或破裂引起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害的疾病(图2)。TIA与缺血性卒中具有相同的病理生理学基础，也是缺血性卒中的直接危险因素。从TIA发作到发展成缺血性卒中是一个连续渐变的过程。TIA患者是否会发生缺血性卒中取决于2个因素:局部 5 CBF 降低的程度和低灌注持续的时间。TIA的主要病因是ICA/MCA动脉粥样硬化。 动脉粥样硬化可造成血管腔狭窄或闭塞(图3)，继而发生血流动力学改变和血管痉 挛，粥样硬化斑块脱落和狭窄处附壁血栓。50%,69%的TIA患者存在颈动脉狭窄, 狭窄程度在70%以上者需及早进行治疗。对TIA早期诊断并及时治疗可降低缺血性 卒中的发生，具有重要的临床意义(Maeda et al.，1999;Klijn et al., 1997;Grubb et al., 1998)。 A B 图2. 脑卒中示意图，缺血性脑卒中(A)，出血性脑卒中(B)。(摘自www.nethealthbook.com) A B 6 C 图3. 动脉狭窄/闭塞的TIA。左侧ICA重度狭窄(A)，右侧MCA闭塞(B)，TIA示意图(C)。(摘自medline) 2.2工作记忆研究及其TIA记忆障碍研究现状 人类记忆是对知识编码、巩固、存储和再提取的过程，是所有高级脑功能的基础。对记忆的系统研究始于20世纪50年代，在60,80年代，心理学家把记忆分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆3种。在80,90年代又提出程序记忆、知觉表征记忆、语义记忆、工作记忆和情景记忆五大记忆系统。短时记忆是指进入感觉通道后得到注意与复习的那小部分信息，未消退而暂时储存在记忆系统中，持续时间为2秒钟~1分钟，若不进入长时记忆系统则很快就会消失。短时记忆除了记忆保持时间短这个特点以外，从功能上来说它还表现出一种工作性或操作性，所以把短时记忆叫做工作记忆(working memory)。工作记忆是一种对信息进行暂时性的加工和贮存的能量有限的记忆系统，包括信息编码(encoding)、保持(storage)和提取(retrieval)过程，对于语言理解、学习、推理、思维等复杂认知任务的完成起关键作用(Baddley et al, 2001) 这一概念最早由Baddeley 和Hitch在分析短时记忆的基础上提出, 随后Baddeley将其进一步完善，用“工作记忆”(workingmemory，WM)替代原来的“短时记忆”(short-term memory，STM)概念。Baddeley 通过大量的行为实验研究论证了工作记忆的合理性并提出了工作记忆的认知结构模型，认为工作记忆包括一个中央执行器和两个子系统-“语音回路”与“视觉空间”。 它为言语理解、学习和推理等复杂 7 任务提供临时的储存空间和加工时所必需的信息，工作记忆系统既能储存也能加工信息，这区别于短时记忆概念仅强调储存功能(Baddley et al, 2001)。因此对工作记忆的研究成为了解高级认知活动的窗口，是认知神经科学的核心问题和研究热点。自1992 年以来，由于正电子发射断层扫描(PET, Positron Emission Tomography)技术的进一步成熟以及BOLD-fMRI技术的产生，使得探索记忆神经机制方面取得了实质性进展。研究表明前额叶皮质在人的认知功能中具有重要的作用，不仅是单一的认知处理，而且还包括如信息的编码、反应等相关的过程。工作记忆研究显示主要由前额叶负责，包括Brodmann 6 区、44 区、9 区和46区，但不同脑区又具有相对特异的功能。BA44 更多见于执行言语、数字材料记忆任务时，以左侧激活为主，即该区负责语音加工;BA6 常见于执行言语和空间记忆任务以及那些需要解决问题的任务，没有材料特异性和任务特异性，属于工作记忆的共有脑区;而BA 9和BA 46 的激活仅见于需要对工作记忆内容保持一段时间的任务。腹侧前额叶负责简单的短时记忆操作，而背侧前额叶中部负责高级执行功能，前额叶的腹侧与背侧功能分离具有材料特异性，当记忆物体材料时，主要激活腹侧前额叶，而空间性工作记忆主要激活背侧前额叶。记忆物体材料时以左额叶激活为主，空间性工作记忆以右额叶激活为主。有研究发现工作记忆前扣带回激活，但前扣带回激活反映的可能并不是工作记忆过程，而可能与任务的难易程度有关。枕叶在视觉空间任务时被激活，反映的是工作记忆的视觉注意力。小脑主要在语义工作记忆时激活，特别是包括语音处理任务和需要Broca区处理的任务中。另外，小脑在其他认知过程中起着重要的作用如注意力控制等。 神经心理学评估显示TIA患者有记忆障碍，尤其是短时记忆障碍最为明显。早在70年代就有学者提出TIA可导致认知障碍的观点，此后也相继有学者研究发现患 理和抽象思维、注意力、空间感知能力、语言、者在发作后可出现不同程度的智能、推 计算、记忆等方面的认知障碍，但到目前为止，有关TIA认知功能的研究还很少，所以尚无统一定论。关于TIA患者产生记忆障碍的发病机制，仍不太清楚，研究认为可能与缺血引起脑内灌注异常，导致海马胆碱能通路受损、谷氨酸过度释放、相关蛋白对细胞作用等有关，神经元发生退行性变，相应脑区功能降低，病变部位推测可能为大脑的额叶、颞叶等部位。目前国内外研究侧重于以下几个方面:(1)Yonemori等进行了鼠动物模型研究，结果发现TIA可导致工作记忆(获得新信息的能力)、参考记忆(以前所保留的信息)、空间认知和社会认知障碍(Yonemori et al.,1996)。 8 (2)Bakker等对人类TIA发作后的认知功能研究，目前仅局限于神经心理学研究，结果显示TIA与正常人相比出现智能、注意力、空间感知能力、言语、计算、记忆等障碍，其中最主要的是记忆障碍，尤其是短时记忆障碍是最敏感的指标，提示TIA不仅对大脑高级神经功能有影响，而且这种影响持久而广泛(Bakker et al., 2003a, 2003b)。国内也有少数人类TIA发作后的认知神经心理学研究，主要以首都医科大学宣武医院神经内科为主，研究显示患者存在不同程度的智力和记忆障碍(朱丽平等，2003a, 2003b)。(3)颈内和椎-基底动脉系统TIA认知损伤的异同之处尚存在争议，有关研究很少，近来有学者认为后者可能比前者更容易出现认知障碍，由于海马是由大脑后动脉供血，此外小脑也可能涉及不同的认知行为系统(Schmahmann and Sherman,1998)。 2.3磁共振成像检查方法及其在TIA患者的研究现状 2.3.1 ASL ASL技术最早由Detre等人在1992年提出并在老鼠上实验成功，1994年Roberts等人在人体上用该技术做脑灌注实验也取得成功(Detre et al., 1992; Roberts et al., 1994)。一般将ASL分为连续式(continuous ASL, CASL)和脉冲式(pulsed ASL, PASL)。前者当动脉血流过标记平面时，在一个持续的梯度下，动脉血的磁化被持续的射频脉冲连续的反转。后者一个动脉血自旋厚块的磁化被一个绝热的双曲正割脉冲所反转。ASL 通过标记自体动脉血质子产生灌注图像，是一种不需要注射对比剂的MR 灌注方法。将水作为自由弥散的内在示踪剂，利用反转脉冲标记上游区的动脉血，经过一个从标记区到成像层的通过时间后，血中已标记的自旋在成像层毛细血管区与组织水自旋交换，引起局部组织纵向弛豫时间T1变化，将所得图像与没有标记的图像相减，从而得到灌注的CBF图像。 脑灌注成像研究显示TIA患者大多存在脑血流动力学异常改变，表现为脑血流平均通过时间和达峰时间延迟，而CBF和脑血容量(cerebral blood volume, CBV)无明显降低，说明脑缺血引起脑血管代偿性扩张，循环阻力下降，血流速度减低，同时侧支循环建立，这些代偿机制可以使CBF、CBV保持在正常范围，但是与正常人比较，TIA患者病变脑区的供血时间延长，脑血流的有效摄取率降低，脑血管的代偿和应激能力均下降，是发生脑梗死的高危脑区。Detre等人使用ASL评价脑血管狭窄患者，结果显示存在CBF降低，发现局灶、大面积、某一血管分布区甚至分水岭区的低灌注。 9 使用ASL评价脑血管狭窄患者注射乙酰唑胺后脑血流量的变化，显示CBF有多种变化方式，提示缺血存在不同的病因学基础，有助于进一步的诊断和治疗(Detre et al., 1998)。 2.3.2 MRS MRS利用核磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析，是唯一能够在活体上选择性、无创测量代谢变化的神经影像技术。目前大多使用11H-MRS，因为其信号强，能检测多种重要代谢物。H-MRS检测的脑内代谢物主要有氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、胆碱复合物(choline-containing compounds，Cho)、乳酸(lactic acid，Lac)、肌酸(creatine，Cr)等。NAA化学位 1移位于2.02ppm，正常H-MRS中NAA峰最高，主要存在于神经元及其轴索，是公认的神经元标志物，当神经元脱失或能量代谢障碍时，NAA浓度下降。Cho波峰出现于3.2ppm，它包括甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，反映脑内总胆碱的贮藏量，Cho是参与构成细胞膜的重要成分，也是合成神经递质的主要成分，主要存在于细胞膜上，与细胞膜的合成和降解有关，被认为是细胞膜的标记物。Lac峰由两个独特的共振峰组成，称为双重线，出现于1.33ppm，Lac的存在提示正常细胞内氧化呼吸抑制而无氧糖酵解加强，因此对缺血缺氧性疾病的诊断有重要意义。Cr峰见于3.03ppm，包括肌酸和磷酸肌酸，Cr作为高能磷酸化的储备以及ATP和ADP的缓冲剂，对维持脑细胞中的能量依赖系统发挥作用，能够直接反映能量代谢情况，Cr值一般不会随病理变化而变化，所以临床上通常作为参考值，对代谢信号强度进行标准化(Tsuchida et al., 2000)。 1用H-MRS评价ICA/MCA慢性狭窄或闭塞的脑代谢状况，目前的研究尚未取得一 1致的结论，Rutgers等对66例ICA闭塞患者行H-MRS检查，发现其ICA闭塞侧大脑半球虽未形成梗死灶，但NAA浓度较对侧明显降低，而且治疗后进行随访发现其NAA还能够逐渐恢复到正常水平，鉴于神经元不能再生，故认为这种可逆性的NAA降低不完全由神经元缺失所致，可能是由轴突数量的改变或者线粒体机能失调所引起(Rutgers et al., 2003)。但Van der Grond等对55例ICA重度狭窄或闭塞患者进行1H-MRS检查后未发现病变侧NAA降低，因而认为其神经元的结构和功能都是正常 1的。H-MRS研究发现ICA狭窄或闭塞患者病变侧Cho升高，虽然Cho同时参与磷脂和乙酰胆碱的合成，但是由于乙酰胆碱常储存于膜性囊泡之中，在缺血脑组织内的含量 10 应该降低，MRS通常检测不到，而细胞膜性成分的降解能释放大量自由磷脂酰胆碱，故脑缺血引起磷脂破坏增加和/或合成减少可能是患者Cho升高的主要原因。但也有研究认为病变侧Cho含量与对照侧以及正常对照组比较没有显著差异(van der Grond et al., 1995)。 2.3.3 BOLD-fMRI 年美国Bell实验室BOLD-fMRI是近年发展起来的一种研究脑功能的新技术，1990的Ogawa等人根据脑功能活跃区血氧合血红蛋白含量改变引起磁共振信号的微小变化得到人脑的功能图像，其主要原理为当脑皮质局部某一区域神经元受到刺激引发兴奋时，兴奋区局部小动脉扩张，血流量增加，因而血中氧合血红蛋白明显增加，但局部的氧耗量仅轻度增加，即去氧血红蛋白相对减少，去氧血红蛋白可明显缩短T2弛豫时间，T2像上表现为低信号。兴奋区局部去氧血红蛋白降低，氧合血红蛋白明显增加导致T2和T2*弛豫时间延长，脑功能活动区的皮层表现为高信号(Ogawa，1990)。fMRI使我们能够从活体和整体水平来研究脑，了解人行为活动时脑的各种功能活动，尤其是脑的高级活动情况(Uncapher and Rugg 2005; Nagel et al., 2005)。 目前TIA患者工作记忆障碍的fMRI研究尚未见相关报道，而这一领域恰好是揭示工作记忆的脑加工处理机制的关键。病变研究对确认不同记忆系统及其相关脑结构起到至关重要的作用，但是无法确定不同记忆过程(编码、保持和提取)所涉及的具体脑结构，而fMRI可直观显示记忆过程相关脑区的功能变化。 综上所述，磁共振成像研究显示TIA患者存在脑血流灌注和代谢异常，但到目前为止，有关TIA认知功能的研究还很少，尚无统一定论，对TIA所导致的目前记忆障碍脑机制研究，尚需进行进一步深入研究。 11 3 问题提出与研究假设 以上综述显示TIA的缺血性卒中先兆以及相应的影像学改变，已经引起临床医师的普遍重视和关注，但TIA所导致的记忆障碍目前，而且未受到充分重视。近年来随着我国65岁以上老年人比例的不断增高，社会进入老龄化阶段，痴呆患者的数量逐年增加，因此有关痴呆的研究成为关注的热点。血管性痴呆(vascular dementia,VD)是痴呆的一个主要原因，在我国VD发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，但其预防和治疗不同于AD(Erkinjuntti，2002;Bowler，2002)。近年来文献报道TIA是血管性痴呆的重要危险因素，可加速脑退行性变和认知下降的进程，因此早期评价TIA患者的认知功能障碍，并给予及时有效的治疗，对预防血管性痴呆有极其重要的意义(朱丽平等2003a，2003b)。由于以往的研究缺乏影像学和神经心理学的结合，单纯研究TIA患者的记忆障碍或影像学改变，很难阐明其认知障碍的脑机制。针对以上原因，我们提出以下具体的研究问题和研究设想。 3.1研究问题 问题一 记忆作为大脑网络的功能，大脑任一部分异常都会导致记忆障碍的出现。TIA患者是由于血管狭窄或闭塞引起的脑缺血，可能造成很多脑区的慢性低灌注和能量代谢降低，TIA记忆障碍患者表现出记忆障碍的同时，是否伴随记忆相关脑区的血流和代谢异常, 问题二 人脑是一个高度整合的全自动系统，高级认知功能依赖双侧大脑半球的既独立又协同的功能，神经网络系统的共同参与是心理活动的神经学基础。与记忆功能相关的神经基础和网络结构分布广泛，涉及到前额叶皮层、内侧颞叶记忆系统、间脑、杏仁核等区域。TIA记忆障碍患者，工作记忆激活脑区是否存在脑功能区的功能降、重组或代偿改变, 3.2 研究设想 基于以上所提出的问题，本研究拟利用神经心理学检查、磁共振ASL、MRS、BOLD-fMRI检查手段，对TIA患者和正常人进行测查，研究TIA记忆障碍患者的脑 12 神经机制。根据上述要探讨的问题，提出以下假设: 设想一 前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区，额叶和顶叶的血液供应主要来自颈内动脉系统，TIA记忆障碍患者由于存在ICA/MCA狭窄或闭塞，可能导致这些脑区的血流灌注和代谢减低。 设想二 通过对TIA记忆障碍患者三类不同工作记忆任务，分别是数字工作记忆、图片工作记忆、空间位置工作记忆，采用BOLD-fMRI技术研究工作记忆编码、保持和提取三个阶段的脑部激活情况与正常对照组的差异，进一步探讨病变对记忆障碍加工机制的影响。 13 4 实验研究 4.1 研究一 TIA患者工作记忆的行为心理学测试 TIA患者的临床症状虽然可以恢复，但研究发现与正常对照组相比仍存在着涉及学习、理解判断、计算、推理、抽象概括、注意、短时记忆 、视空间理解分析和综合能力等方面的障碍，并且其神经心理学的损害是广泛的、弥漫的， 其中记忆障碍是其最敏感的指标，认为可能与额叶功能损伤有关。Sternberg项目认知任务(Sternberg Item Recognition task，SIRT)是Sternberg于1966年研究的短时记忆经典实验研究，也是工作记忆研究中最常用、最具影响力的试验范例之一，此再认范式包括记忆的编码期、维持期和提取期(Cairo et al., 2004)。该任务要求受试者记住一套项目，称为记忆设置，经过短期延迟之后，对测验项目(即探子) 做出迅速判断。该任务有2 个反应类型，如果探子刺激与记忆设置项目之一相同，则为正性反应，反之为负性反应。工作记忆广度, 即工作记忆容量，也是研究工作记忆的一个主要方面。本研究由舒华教授课题组针对TIA患者工作记忆的特点，利用Sternberg项目认知任务范式和工作记忆广度测试，制定行为心理学的检查内容，根据此测试结果进行fMRI任务的设计。 4.1.1 实验方法 4.1.1.1 被试 本研究搜集首都医科大学宣武医院诊治的TIA患者23例，其中左侧ICA/MCA狭窄或闭塞12例(其中左侧ICA狭窄4例，左侧ICA闭塞2例，左侧MCA狭窄5例，左侧MCA闭塞1例);右侧ICA/MCA狭窄或闭塞11例(右侧ICA狭窄2例，右侧ICA闭塞4例，右侧MCA狭窄2例，右侧MCA闭塞2例)。23名TIA患者中男13例，女10例，年龄17,75岁，平均54.5岁。对照组为24例正常志愿者，其中男14例，女9例，年龄22,69岁，平均53.2岁。两组所以被试均为右利手，两组之间在年龄、性别、教育程度等方面均相匹配。所有被试均在实验前签署了知情同意书。 4.1.1.2 行为心理学测试内容及方法 对23例TIA患者和24例正常志愿者均进行了行为心理学测试，检查内容包括数字、汉字工作记忆。具体分为数字听觉复述和再认，视觉回忆和再认;汉字听觉回忆和再认，视觉再认。检查前对每个被试进行训练。 数字工作记忆检查 数字听觉回忆检查:主试给被试指导语:我现在要说出一些数字。仔细听，当我 14 说完以后， 您重复说一遍。明白吗,举例:我说:6、9、7、4;您应该重复刚才听到的数字:6、9、7、4。主试按每秒钟一个数字的速度说出。 数字听觉再认检查:主试给被试指导语:我现在要说出一些数字。仔细听，每次我说完以后，我会给您另外一些数字，让您判断刚才我是否说过。听到过，说“是”，没有听到过，说“否”。明白吗,举例:比如我说6、8、4、7、5; 然后分别说5、4、1、3， 5和4您应该回答“是”， 1和3您应该回答“否”。 主试按每秒钟一个数字的速度说出，将一个探测数字念给被试，在其判断是否听到过以后再让他判断下一个数字。 数字视觉回忆检查:主试给被试指导语:我现在要给您看一些数字，仔细看。每次看完，我会取走这些数字，您重复一遍刚才看到的数字。明白吗,举例:您现在看到四个数字:5、6、8、9，您应该重复刚才看到的数字:5、6、8、9。每组数字的呈现时间根据患者情况而定，最长不超过2分钟。 数字视觉再认检查:主试给被试指导语:我现在要给您看一些数字，仔细看。每次看完，我会取走这些数字，给您另外一些数字，由您判断刚才是否看到过。看到过，说“是”，没有看到过，说“否”。举例:请你仔细看下面这几个数字:(视觉呈现)5、4、7、9、6，然后分别呈现5、3、6、8，5和6您应该回答“是”， 3和8您应该回答“否”。 每组数字的呈现时间根据患者情况而定，最长不超过2分钟。 汉字工作记忆检查 汉字听觉回忆检查:主试给被试指导语:我现在要说出一些汉字。仔细听，当我说完以后， 您重复说一遍。明白吗,举例:我说:西、备、努;您应该重复刚才听到的汉字:西、备、努。主试按每秒钟一个汉字的速度说出。 汉字听觉再认检查:主试给被试指导语:我现在要说出一些汉字。仔细听，每次我说完以后，我会给您另外一些字，让您判断刚才是否听到过。听到过，说“是”，没有听到过，说“否”。明白吗,举例:我说:坐、右、青、评、否;然后分别说定、每、博、坐，坐您应该回答“是”， 定、每、博您应该回答“否”。主试按每秒钟一个汉字的速度说出，将一个探测字念给被试，在其判断是否听到过以后再让他判断下一个汉字。 汉字视觉再认检查:主试给被试指导语:我现在要给您看一些汉字，仔细看。每次看完，我会取走这些汉字，给您另外一些汉字，由您判断刚才是否看到过。看到过， 15 说“是”，没有看到过，说“否”。举例:请你仔细看下面几个字:(视觉呈现)他、美、华、使，然后分别呈现四个字:这、为、他、期，他您应该回答“是”， 这、为、期您应该回答“否”。 每组数字的呈现时间根据患者情况而定，最长不超过2分钟。 4.1.2统计学分析 全部数据经SPSS统计软件处理，统计结果均以表示，患者和对照组的各X,S 项参数均使用配对t检验以检验差异的显著性。 4.1.3结果 4.1.3.1 数字工作记忆结果 TIA患者组汉字听觉回忆、数字视觉回忆、数字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性差异(P>0.05);TIA患者组数字听觉再认检查结果(8.53?1.83)与正常对照组(9.41?0.96)比较有显著性差异(P<0.05)。结果见表1。 表1. TIA患者组与对照组数字工作记忆检查结果 数复听 数认听 数复视 数认视 7.29?1.41 8.53?1.83 6.12?1.54 9.09?1.57 患者组(n=23) 9.41?0.96 6.38?1.42 9.65?0.52 对照组 (n=24) 7.44?1.20 0.30 2.56 0.58 1.30 t值 0.77 0.02* 0.57 0.21 P值 4.1.3.2汉字工作记忆结果 TIA患者组数字听觉回忆、汉字听觉再认、汉字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性差异(P>0.05)。结果见表2。 表2. TIA患者组与对照组汉字工作记忆检查结果 字复听 字认听 字认视 患者组(n=23) 5.62?1.41 8.85?2.19 8.82?2.08 对照组 (n=24) 5.53?1.28 9.74?0.36 9.38?1.04 t值 0.26 1.67 1.13 P值 0.80 0.11 0.28 16 4.1.4讨论 短时记忆仅强调暂时性的储存能力，而工作记忆同时强调暂时性的加工和储存能力。因此，工作记忆是较短时记忆更为复杂的结构和系统。工作记忆是Baddeley等人提出的，将工作记忆系统分为3 个成分(或子系统) ，即“中央执行成分” (central executive ) 和两个缓冲区-“语音回路”(phonological loop)和“视觉空间模板” (visuospatial sketch pad，中央执行成分主要负责信息加工、注意控制和认知活动的协调等，两个缓冲区分别用于维持语音信息和视觉空间信息(Baddley et al, 2001)。Baddeley 关于工作记忆系统三成分模型的观点已被认知心理学家广泛接受，研究证明工作记忆在阅读、推理、运算和问题解决等多种复杂形式的认知活动中起重要作用。 以前研究选用修订韦氏成人智力量表对TIA患者进行智力测试。结果显示患者组的所有评分均明显低于对照组。此外应用临床记忆量表观察TIA患者记忆功能的改变，甲套用于初查，乙套主要用于复查。结果显示TIA患者在发作后确实存在记忆障碍，且主要是短时记忆障碍，不仅影响听觉和视觉记忆，而且也影响学习能力和注意力(朱丽平等，2003a, 2003b)。这种记忆障碍经过有效的治疗后有明显好转的趋势，但是否能完全恢复有待进一步研究。 数字和单汉字工作记忆较易测定，因而本研究心理行为测试选择此两项检查内容。本研究测试项目包括听觉和视觉记忆两部分，结果显示TIA患者组汉字听觉回忆、数字视觉回忆、数字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性差异;TIA患者组数字听觉再认检查结果与正常对照组比较有显著性差异;TIA患者组数字听觉回忆、汉字听觉再认、汉字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性差异。此结果表明尽管TIA患者和正常人相比存在智力和记忆障碍，但仍能完成上述检查，为进一步设计fMRI任务提供了依据。 延迟反应任务中目标、延迟和探测三个阶段包含不同的认知加工成分，目标阶段编码输入信息，延迟阶段保持信息，探测阶段提取信息和选择反应。组块设计(Block design) 把延迟反应任务作为单一阶段进行fMRI扫描，不能区分不同的加工阶段及相应的认知成分，其结果是某一或所有任务阶段参与不同加工活动的结果，无法明确具体是工作记忆任务的哪个加工阶段。采用事件相关设计(event related design，ER) fMRI对实验任务进行分阶段扫描，分析工作记忆中的短暂效应和持续效应，对探讨 17 不同阶段的记忆加工机制具有重要价值。因此，本研究拟采用事件相关fMRI设计，延迟样本匹配 (delayed matching-to-sample，DMTS) 范式，目标阶段呈现给被试一组刺激序列(几个数字、字母、物体或空间位置) ，延迟阶段刺激消失后延迟间隔数秒，探测阶段呈现探测刺激，被试判断探测刺激是否在前面呈现的目标刺激中出现过(李雪冰等，2005)。 4.2 研究二 TIA患者的ASL和MRS研究 临床常用DSA、经颅多普勒超声(transcranial Doppler ultrasound，TCD)、颈动脉超声等检查方法来评价TIA患者动脉狭窄程度，但是这些方法都不能提供脑组织血 1流灌注和代谢信息。而磁共振ASL 和 H-MRS技术属于功能成像检查，能够早期发现脑内异常，无创性显示脑血流和代谢改变。 4.2.1 实验方法 4.2.1.1 被试 同研究一。 4.2.1.2 检查方法 采用3.0T超导型MRI扫描仪(Trio Tim，Siemens)，头颅专用正交线圈，先行常规MRI平扫，包括横轴位TWI(SE序列，TR/TE=500/14mse)、FLAIR1 (TR/TE=8500/135mse)和横轴位、矢状位和冠状位TWI(TSE序列，2 TR/TE=4000/94mse)。ASL检查使用单次减影结合反转及延迟时间后额外施加周期性薄层饱和脉冲法的灌注成像二版本(Q2TIPS)，具体参数如下: TR 2500 ms , TE 15 ms ; FOV 224 mm ×224mm , Flip angle 90?，层数6，层厚6 mm，间隔1.5 mm 。然后进行1H-MRS检查，应用化学位移成像术(chemical shift imaging，CSI)进行多体素采集，点分辨波谱(point resolved spectroscopy，PRESS)序列(TR/TE=1700/135mse)，选取两侧半卵圆中心作为感兴趣区(volume of interest，VOI)，大小为80mm×80mm×15mm，单个体素大小为10mm×10mm×15mm，整个VOI内共包含64个体素块。接收/发射增益调节、匀场、水抑制均由自动预扫描程序完成。 4.2.1.3 图像分析和数据处理 ASL图像使用西门子公司工作站的专用软件进行后处理，计算出CBF图，进行定性和定量分析。定性分析:由2位有经验的神经影像诊断医师对图像进行分析，然后 18 再共同阅片，对灌注异常区达成统一意见。定量分析:选择病变侧和对侧的半卵圆中 1心为感兴趣区，测量CBF图上信号强度。H-MRS应用西门子公司工作站的波谱分析软件自动完成信号平均、基线校正、相位循环、代谢物识别和各代谢物谱线下面积的计算。主要观察的代谢物为氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、胆碱(Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)和乳酸(Lactate，Lac)，其化学位移分别位于2.01ppm、3.20ppm、3.03ppm和1.33ppm。将ICA/MCA狭窄或闭塞侧大脑半卵圆中心作为病变侧，取样时将位于VOI最边缘以及中线两侧包含脑沟的体素排除在外，于病变侧和对侧半卵圆中心各选取对称的6个体素，根据各代谢物峰下积分面积，以Cr作为参照波峰，由软件计算出病变侧和对侧所选取样区域NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比率，进行相对定量分析并观察有无Lac峰出现。 4.2.2 统计学分析 全部数据用社会科学统计软件包(statistics package for social science，SPSS)11.0 ?s表示，对照区域的各项参数均经过配对t检验版进行统计学处理，统计结果均以x 以检验差异的显著性。 4.2.3结果 23例单侧ICA/MCA重度狭窄或闭塞患者头颅MRI平扫显示2例基底节区陈旧腔隙性梗死灶，余21例脑内未见异常改变。 ASL定性分析结果显示23例患者中18例CBF图发现病变侧额颞顶灌注较对侧减低，5例显示略减低(图4A)。定量分析结果显示23例患者CBF图上病变侧信号强度为67.31?14.03，对侧相应区为123.39?25.73，差异有显著性意义(t= -4.616, P<0.01)。 11H-MRS 结果显示，23例患者病变侧和对侧H-MRS均显示NAA、Cho和Cr波峰(图4B、4C)，其中3例于病变侧发现Lac峰，表现为1.33ppm附近的倒置双峰(图4C)，病变侧和对侧额叶取样区域的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr值如下。经配对t检验，23例患者病变侧额叶NAA/Cho(1.52?0.31)低于对侧(1.68?0.25)，差异有显著性意义(t= -3.273, P<0.01);NAA/Cr(1.77?0.26)低于对侧(1.89?0.22)，差异有显著性意义(t= -2.721, P<0.05);Cho/Cr(1.19?0.12)高于对侧(1.14?0.12)，差异有显著性意义(t= 2.693, P<0.05)。 19 A B C D 图4. 右侧MCA重度狭窄的TIA患者ASL和MRS结果。ASL的CBF显示右侧额颞顶脑灌注较对侧降1低(A);病变侧H-MRS(B)，显示病变侧NAA降低，Cho升高，Cr变化不明显，于1.33ppm处可1见Lac呈倒置双峰;对侧H-MRS(C);DSA显示右侧MCA重度狭窄。 4.2.4.讨 论 目前对TIA 患者认知能力障碍的研究尚处于早期阶段，其发生的机制仍不太清楚，但慢性低灌注被认为是其重要原因。TIA患者ICA/MCA重度狭窄或闭塞时，常规CT和MR检查多无异常发现，但ASL显示血管狭窄或闭塞导致脑内血流的降低，此外其血管的储备能力受损，脑血流的有效摄取降低，使神经元处于功能抑制和低代谢状态。由于额叶半卵圆中心由大脑中动脉皮质支的浅穿支动脉供血，这些血管为终末动脉，无相互吻合或侧支循环，使该区域极易受到脑血流灌注不足的影响，常最早 1发生缺血性损伤。由于没有脑灰质、皮下脂肪、颅骨的影响，适于进行H-MRS分析，脑血流灌注情况会影响代谢改变，研究发现此区域灌注降低，脑组织NAA降低。脑 20 灌注减低区Cho的升高是由于缺血时磷脂破坏增加和/或合成减少，膜性成分降解释放大量自由磷脂酰胆碱。Lac是严重脑缺血的指标，往往脑血流量低于20ml/min/100g组织Lac升高，MRS出现Lac峰时，提示该区域灌注严重降低，因此Lac可以判断患者预后(Rutgers et al., 2003; Bakker et al., 2003)。 按照CBF的自动调节机制，当脑灌注压下降时，脑内小动脉和毛细血管壁的平滑肌代偿扩张，脑血容量(cerebral blood volume，CBV)增加，以维持CBF在正常范围。随病情加重，脑血管自动调节失代偿，CBF开始下降，此时，神经元对氧和葡萄糖的摄取率增加，以维持细胞代谢的正常和稳定，被称之为“灌注贫乏”。如果脑血供进一步下降，脑血管塌陷，CBF和CBV的降低使之不能维持正常细胞代谢与功能，即发生不可逆脑梗死(Hendrikse et al., 2004;Jones et al., 2006)。本研究TIA患者，病变侧脑灌注和代谢较对侧均有显著性差异，且均位于额顶叶。由于前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区，因此TIA患者记忆障碍与ICA/MCA狭窄或闭塞通常造成额顶血流灌注、代谢降低，从而影响脑区功能有关。 4.3 研究三TIA患者工作记忆的fMRI研究 数字和图片记忆是常用的记忆检测方法，数字信息的加工处理可分为语言和非语言两种。数字的听、读、写等属于语言性数字加工处理;而比较大小、排序和近似判断等属于非语言性数字处理(Cohen et al., 1994)。数字工作记忆是一种重要的短期记忆形式，是临床上和心理实验中最常用的测试短时记忆的方法之一，也是长期数字记忆、数字比较、计算等与数字相关的高级行为功能的基础。记忆活动存在左右半球分工现象，即左脑参与语言及与语言有关的记忆、认知活动;右脑参与图形、结构等视空间功能及与其有关的记忆、认知活动;研究显示数字工作记忆加工的优势半球在左侧。图片记忆具有客观性好、完成率高、受教育时间影响少等优点。龚耀先修订的韦氏记忆量表中文版中，其中20 种实物照片组成的图片记忆是10个分测验之一。许淑莲等编制的临床记忆量表中，其中15 张日常用品图片组成的图像自由回忆是5个分测验之一。研究认为图片记忆是识别轻度认知障碍最敏感测验，而且具有很高的特异性和准确性，是临床医师筛选轻度认知障碍的有效工具(龚耀先，1983)。fMRI为记忆研究提供了强有力的手段，本研究采用fMRI技术探讨TIA患者数字和图片工作记忆的脑加工处理机制。 21 4.3.1 实验方法 4.3.1.1 被试 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞12例，对照组为12例正常志愿者。对照组和患者之间在年龄、性别、教育程度等方面均相匹配。所有被试均在实验前签署了知情同意书。 4.3.1.2 实验任务 实验采用ER设计，刺激序列由DMDX软件编写刺激呈现程序、运行并实时记录反应。研究采用DMTS 范式，数字记忆任务为0~9随机出现，图片记忆任务采用黑白描线图，均为日常生活常见图片，如水果类、物品类、服装类、动物类等。实验以“+”开始，间隔300 ms呈现的三个不同的数字/图片，各持续500 ms;之后，屏幕显示“?”，持续4300/6300/8300 ms不等，然后出现测试数字/图片，被试需要在1600 ms内判断测试数字/图片是否属于记忆组内的三个数字/图片，如果出现过右手大拇指按右键，反之用左手大拇指按左键，控制任务为被动注视屏幕中央的“十”字。任务包括30个测试组，持续时间4分18秒。实验基本模式见图5和图6。在进行fMRI扫描时，整个实验过程要求被试者注视计算机屏幕中央并保持头部不动，并实时记录反应时 (reaction time, RT)和正确率等行为反应信息。 图5. 数字工作记忆任务的ER实验设计 22 图6. 图片工作记忆任务的ER实验设计 4.3.1.3 MR图像采集 采用3.0T磁共振成像系统(Siemens Sonata)进行图像采集。首先用自旋回波(spin echo，SE)脉冲序列获得颅脑横轴位20层T加权像(T-weighted imaging，TWI)，111扫描参数为:TR/TE=500ms/14ms, 层厚6mm, 间隔1.8mm，FOV 220mm×220mm, 矩阵256×256。再用单次激发梯度回波平面回波成像(echo planar imaging，EPI)序列进行BOLD-fMRI检查，扫描层面与TWI相同，每层获取240帧图像。EPI扫描参1 数为:TR/TE=2000 ms/50ms, 翻转角90?, 层厚6mm, 间隔1.8mm，FOV 220mm×220mm, 矩阵64×64。最后用三维Turbo FLASH磁化准备快速梯度回波成像(magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE)序列行矢状位连续96层覆盖全脑扫描，以进行三维重建及空间配准。扫描参数为:TR/TE=1970ms/3.93ms, 翻转角15?，层厚1.70mm，间隔0.85mm， FOV 250mm×250mm，矩阵448×512。 4.3.1.4 数据处理 采用国际上通用的fMRI AFNI (analysis of functional neuroimage)软件处理分析脑图像数据。预处理中首先对功能像进行头动校正，并对图像进行各向同性高斯平滑(FWHM=6mm)，然后计算功能像的信号变化率，对其进行数据标准化。最后把 3功能像与三维全脑结构像对齐和空间标准化，并在该标准坐标体系内以3×3×3 mm 的体积单元进行重新采样，将受试者的平均脑功能图像叠加到与之相应的解剖图像上 23 以显示激活脑区。使用AFNI分析分别得到数字工作记忆(编码、保持、提取)三个阶段的脑激活图并比较患者组和正常组的差异。 果 4.3.2 结 4.3.2.1 行为学实验结果 所有被试者在实验时对测试均作出了按键判断，TIA患者组数字记录平均RT为1136.2ms?259.3ms，正常对照组RT为977.9ms?106.7ms，配对t检验结果显示TIA患者组显著高于正常对照组(t=2.70, P=0.013，0.05);TIA患者组数字记录正确率为85.9?20.2%，正常对照组正确率为97.1?4.3%，配对t检验结果显示TIA患者组显著低于正常对照组(t=2.69, P=0.013，0.05)。 TIA患者组图片记录平均RT为1227.6ms?322.1ms，正常对照组RT为1058.8 ms?115.2ms，配对t检验结果显示TIA患者组显著高于正常对照组(t=2.27, P=0.03，00.5);TIA患者组图片记录正确率为79.2?16.5%，正常对照组正确率为88.6?11.8ms，配对t检验结果显示TIA患者组显著低于正常对照组(t=2.11, P=0.04，00.5)。 4.3.2.2 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞TIA患者的fMRI结果 4.3.2.2.1 数字工作记忆fMRI结果 数字工作记忆的编码期，左侧ICA/MCA狭窄或闭塞的TIA患者组脑激活位于左中央前回(表3，图7A);正常对照组不仅激活左中央前回，而且左角回、右中扣带回皮质、右枕下回、双梭状回、双小脑均有激活(表3，图7B)。数字工作记忆的提取期，患者组脑激活位于左中央前回、左丘脑、右颞上回、右颞中回、右颞下回、右岛叶、右梭状回、右额上回、右额中回、右壳核、右距状沟、双楔前叶、双小脑(表4，图8A);正常对照组脑激活位于左壳核、左额下回、左枕中回、左中央后回、右颞上回、右颞下回、右角回、双小脑(表4，图8B)。 24 A B 图7. 左侧患者组和正常对照组数字工作记忆编码期脑激活图，患者组(A);正常对 照组(B)。 25 A B 图8. 左侧患者组和正常对照组数字工作记忆提取期脑激活图，患者组(A);正常对照组(B)。 4.3.2.2.1 图片工作记忆fMRI结果 图片工作记忆的编码期，左侧ICA/MCA狭窄或闭塞的TIA患者组脑激活位于左额中回和左辅助运动区(表5，图9A);正常对照组脑激活位于左中扣带回皮质、左额下回、左角回、左岛叶、左壳核、左辅助运动区、右尾状核、右楔前叶、双梭状回、双颞下回(表5，图9B)。图片工作记忆的提取期，患者组脑激活位于左额中回、左顶上小叶、左辅助运动区、右中央前回、右额上回、右枕下回、右中扣带回皮质、双 26 小脑、双丘脑(表6，图10A);正常对照组脑激活位于左中扣带回皮质、左海马、左额下回、左顶下小叶、右缘上回、右颞下回、双额中回、双岛叶、双枕中回、双小脑(表6，图10B)。 A B 图9. 图片工作记忆编码期脑激活图，患者组(A);正常对照组(B)。 27 A B 图10. 图片工作记忆提取期脑激活图，患者组(A);正常对照组(B)。 3 讨论 数字工作记忆属于短时记忆的范围，它要求被试者在较短的时间内将不断出现的数字信息记忆、储存并与以前记住的数字进行比较、判断，数字信息在此过程中进行初步加工，这个过程需要不断地对短时记忆系统的信息进行编码、 储存和提取，也需要从长时记忆系统中提取一定的信息，记忆的持续时间一般为几秒至几十秒钟。对工作记忆的研究认为额叶，特别是左侧额叶在数字工作记忆中起重要作用(Schlosser et al., 2006; Shu et al., 2004)。本研究TIA 患者的数字工作记忆的行为学 28 结果提示其存在认知功能障碍，反应时显著高于正常对照组，而正确率显著低于正常对照组。 研究提示数字工作记忆时背外侧额叶和运动前区的激活最为显著，背外侧额叶的左侧半球优势十分明显，前运动区、枕叶和顶叶的激活强度和范围也是左侧强于右侧，与数字作为语言信息的一种，主要在优势半球进行处理的理论相一致(Tsukiura et al., 2001; Zhu et al., 2006)。本研究中患者组数字工作记忆的编码期，脑激活仅位于左中央前回，虽然具有左侧半球优势，但明显少于正常对照组，表明了左侧半球功能由于血流量降低而受到影响，从而导致了记忆加工能力的下降。正常对照组脑激活具有左侧半球优势，左中央前回、左角回可见激活，同时右中扣带回皮质、右枕下回、双梭状回和双小脑也有激活，说明这些脑区都参与了数字工作记忆的过程。数字工作记忆的提取期，患者组脑激活的左侧半球优势消失，激活明显少于正常对照组，激活位于左中央前回、左丘脑、楔前叶;右侧半球出现代偿性激活，主要位于额颞叶。表明提取期患者要完成任务需要右侧半球脑区的代偿，但激活仍少于正常对照组，导致了记忆能力的下降。 与文献报道相符，本研究正常对照组提取期脑激活具有左侧半球优势，以左侧额颞顶叶为主，同时右侧额颞顶也有一定激活，说明在处理数字工作记忆信息时，即对数字工作记忆中数字信息的储存及提取过程中，需要脑内多个区域之间的相互协调才能完成。丘脑、岛叶、海马也有激活，提示数字工作记忆还需要皮层和皮层下结构的相互协调。此外，研究发现小脑除了具有平衡躯体、调节肌紧张、协调随意运动外，也参与学习、记忆等。本研究患者组数字工作记忆的编码期也可见到小脑激活。数字工作记忆是一个复杂的在线信息加工系统，不仅依靠具体的脑区分工，更是依靠网络整体的协作来完成任务，负载较低时，大脑选择资源余地较大，需要完成较难的任务时，自动趋向于多个脑区的网络协作，大脑右侧半球在工作记忆系统中起代偿作用。本研究患者组数字工作记忆提取期出现右侧半球代偿性激活，但激活仍少于正常对照组。 图片记忆属形象记忆，是常用的心理测验之一，广泛用于各种病因所致的认知功能的评定。由于我国老年人受教育程度差异较大，而图片记忆检查相对受教育程度影响小，因此尤其适合用于老年人轻度认知障碍的筛查。研究表明图片实物图工作记忆脑激活没有偏侧性，双侧脑半球均有激活，编码期主要激活脑区有双侧颞叶梭状回、 29 前扣带回、右前前额下部、双侧前额叶背外侧、前SMA及双侧纹状体，提取期主要激活脑区为除编码期脑区外还有双侧顶叶(楔前叶)，这可能由于实物图具有明显的空间结构特征，而且图片工作记忆与语义加工有关(Powell et al., 2004; 王海宝等，2005)。本研究患者组图片工作记忆的编码期、提取期脑激活均少于正常对照组，可能由于左侧半球缺血损伤造成，是其记忆功能障碍的神经学基础;编码期、提取期激活均位于两侧半球，具有左侧优势;编码期激活主要位于左梭状回，保持期激活位于左额中回和左辅助运动区，提取期激活以左辅助运动区为主。正常对照组编码期、提取期脑激活均位于两侧半球，具有左侧优势;编码期以双梭状回和双颞下回激活为主;提取期以额颞顶为主。由于本研究采用黑白描线图片，不具有空间结构特征，但与语义加工有关，因此脑激活具有左侧优势。 语义加工是一种复杂的神经网络模型，多功能区协同是其显著特点，通常左侧大脑半球激活脑区明显多于右侧大脑半球，即语言加工的偏侧性，但右侧大脑半球也激活许多脑区,表明左侧半球是优势半球，控制语言的加工过程，但是右脑对左脑有支持作用，右侧半球协助左半球完成加工过程，因此两半球都参与了语言的加工。图片具有很多的语义信息，因此图片工作记忆会激活语义加工相关脑区。尤其梭状回是近年来研究最为关注的脑区之一，主要涉及物体的辨别和书面语言的字形的再认。此外前扣带回、海马、顶叶、额叶、枕叶脑区也参与图片工作记忆，颞枕叶激活提示图片记忆任务时需要更多的视觉注意参与有关。由于图片本身并非单一类别的信息，而是蕴含有不同内容的信息类型(服饰、物件、动物、水果等)，因此图片工作记忆所涉及的激活脑区较复杂。 30 表3. 左侧患者组和对照组数字工作记忆编码期激活脑区(P，0.01) 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者 正常对照组 ttTalairach坐标 激活体Talairach坐标 激活体素 激活脑区 BA分区 激活脑区 BA分区 值 值 (x,y,z) 素 (x,y,z) Left precentral gyrus 6 43.5, 7.5, 35.5 6 5.83 left fusiform gyrus 19 37.5, 67.5, -15.5 157 11.68 left precentral gyrus 44 46.5, 1.5, 32.5 115 9.98 right middle cingulate cortex 6 -4.5, -1.5, 41.5 35 8.83 right inferior occipital gyrus 18 -28.5, 82.5, -6.5 29 7.45 left angular gyrus 39 31.5, 58.5, 32.5 27 8.50 right fusiform gyrus 19 -40.5, 64.5, -15.5 15 8.34 right cerebelum -31.5, 58.5, -33.5 14 6.73 left thalamus 19.5, 16.5, -0.5 10 6.39 31 表4. 患者组和对照组数字工作记忆提取期激活脑区(P，0.01) 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者 正常对照组 ttTalairach坐标 激活体Talairach坐标 激活脑区 BA分区 激活脑区 BA分区 激活体素 值 值 (x,y,z) 素 (x,y,z) left precentral gyrus 6 19.5,19.5, 53.5 182 7.92 left putamen 22.5, 7.5, -0.5 2989 14.01 left cerebelum 7.5, 40.5, -9.5 110 9.15 left cerebelum 16.5,43.5,-27.5 385 10.92 right inferior temporal gyrus 37 -40.5, 58.5, -3.5 93 12.33 right cerebelum -37.5,58.5,-21.5 127 8.92 right cerebelum -34.5,40.5,-24.5 92 9.58 right inferior temporal gyrus 37 -43.5,58.5,-6.5 28 6.59 right middle temporal gyrus 22 -46.5,40.5,11.5 86 10.44 right superior temporal gyrus 13 -58.5,43.5,20.5 24 6.36 left thalamus 10.5,7.5,2.5 43 8.28 left inferior frontal gyrus 6 43.5,-1.5,26.5 12 6.32 left precuneus 7 13.5,55.5,47.5 39 9.32 left middle occipital gyrus 18 31.5,82.5,2.5 6 5.76 right insula lobe 13 -37.5,-4.5,5.5 32 8.52 right angular gyrus 39 -31.5,52.5,29.5 6 4.97 right fusiform gyrus 19 -28.5,67.5,-6.5 31 7.64 left postcentral gyrus 6 46.5,10.5,35.5 6 7.93 right precuneus 7 -10.5,46.5,50.5 31 6.18 right superior frontal gyrus 6 -19.5,19.5,59.5 23 7.22 right putamen -31.5,22.5,2.5 18 7.37 right middle frontal gyrus 6 -34.5,1.5,47.5 15 7.61 right superior temporal gyrus 21 -40.5,7.5,-9.5 7 4.72 right calcarine gyrus 18 -22.5,55.5,14.5 7 8.02 32 表5. 患者组和对照组图片工作记忆编码期激活脑区(P，0.01) 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者 正常对照组 ttTalairach坐标 激活体Talairach坐标 激活脑区 BA分区 激活脑区 BA分区 激活体素 值 值 (x,y,z) 素 (x,y,z) left fusiform gyrus 19 34.5,76.5,-12.5 197 10.80 left fusiform gyrus 37 37.5,55.5,-12.5 72 7.98 right middle occipital gyrus 18 -31.5,85.5,-0.5 27 7.78 left middle cingulate cortex 24 1.5,-4.5,38.5 64 7.85 left SMA 6 4.5,-4.5,50.5 9 7.15 left inferior frontal gyrus 6 37.5,1.5,26.5 44 8.91 right inferior occipital gyrus -40.5,70.5,-6.5 7 6.33 left angular gyrus 19 34.5,64.5,38.5 39 10.62 right precentral gyrus 6 -43.5,7.5,47.5 7 7.11 left insula lobe 22.5,-25.5,2.5 33 8.18 left middle occipital gyrus 28.5,76.5,14.5 6 8.78 right fusiform gyrus 37 -34.5,61.5,-12.5 29 6.87 right caudate nucleus -16.5,-7.5,17.5 23 8.31 left inferior temporal gyrus 20 40.5,16.5,-18.5 14 8.96 left SMA 6 4.5,4.5,62.5 12 6.95 left putamen 22.5,-4.5,20.5 10 7.56 right precuneus -22.5,40.5,14.5 8 7.02 right inferior temporal gyrus 37 -40.5,40.5,-6.5 7 8.04 33 表6. 患者组和对照组图片工作记忆提取期激活脑区(P，0.01) 左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者 正常对照组 Talairach坐标 激活体tTalairach坐标 t激活脑区 BA分区 激活脑区 BA分区 激活体素 值 值 (x,y,z) 素 (x,y,z) left SMA 6 4.5,-1.5,44.5 330 16.63 left middle cingulate cortex 7.5,7.5,38.5 714 13.02 left cerebelum 13.5,61.5,-27.5 72 12.89 right supramarginal gyrus 2 -37.5,31.5,35.5 350 11.71 right cerebelum -10.5,64.5,-30.5 46 9.16 left cerebelum 31.5,46.5,-27.5 170 10.38 left thalamus 10.5,19.5,-0.5 23 11.18 right cerebelum -13.5,49.5,-30.5 150 9.40 right precentral gyrus 6 -28.5,16.5,44.5 15 6.63 right insula lobe 47 -37.5,-16.5,-3.5 68 8.09 right superior frontal gyrus 6 -16.5,10.5,56.5 13 7.63 right inferior temporal gyrus 37 -43.5,64.5,-9.5 66 8.50 right inferior occipital gyrus 18 -34.5,82.5,-9.5 10 8.75 left insula lobe 13 31.5,-19.5,-0.5 55 11.22 left middle frontal gyrus 10 31.5,-49.5,8.5 10 8.46 left hippocampus 10.5,13.5,-6.5 40 9.76 left superior parietal lobule 7 13.5,70.5,38.5 7 7.73 left inferior frontal gyrus 9 46.5,-4.5,26.5 25 7.76 right middle cingulate cortex -10.5,-4.5,35.5 7 6.83 right middle occipital gyrus 19 -37.5,76.5,5.5 15 7.65 right thalamus -10.5,13.5,-0.5 6 7.25 left middle occipital gyrus 18 25.5,79.5,2.5 9 7.13 right middle frontal gyrus 45 -37.5,-28.5,23.5 9 8.04 left middle frontal gyrus 9 28.5,-34.5,23.5 9 6.84 left inferior parietal lobule 25.5,55.5,35.5 6 6.75 34 4 综合讨论 TIA是常见的缺血性脑血管病，由于 TIA 患者的症状和体征多表现为神经系统损害的局灶症状，而且症状和体征可完全消失，因此临床医师大多忽略了对其高级神经功能的检查。TIA是脑梗死的危险因素，可以加速脑退行性变和认知功能下降的进程，导致血管性痴呆的发生(O’Brien J, 2006)。TIA 与认知功能损害已逐渐引起临床的重视。TIA 引起的认知功能损害缓慢而持续，而且颈动脉狭窄严重的患者，认知功能损害越严重，认知功能损害的检出率越高，颈动脉狭窄超过70 %的患者，总体认知功能损害加重，MCI的发病率增加。但TIA 患者组MMSE评分虽然明显低于正常对照组，提示存在认知能力的损害，但参考 MMSE 的痴呆诊断标准，这些患者的认知能力平均损害尚未达到痴呆程度，因此早期诊断和治疗这些患者对预防老年性痴呆有重要意义。本研究涉及了缺血性卒中、工作记忆、影像学检查三个领域，通过各领域的交叉点寻求解决问题的方法，选择临床合适的研究被试，进行心理学行为检查，设计相关的实验任务，应用多种功能磁共振成像的基础上，综合分析TIA患者记忆障碍的神经基础和相关性研究，取得了一些初步的结果，从脑灌注、脑代谢、脑功能三个不同方面进行讨论。 Sachdev 等发现单次TIA发作后患者可出现语言记忆和视觉再认知功能损害，这 种损害可能缓慢而持续(Sachdev et al., 2004)。Nicheli等研究发现反复发作的TIA患者3年后语言、 记忆和视空间能力均无明显改善(Nicheli et al., 1986)。研究也显示TIA患者脑内低灌注越严重，认知能力评分越低，也就是随着脑血流灌注减低，患者的认知能力损害越严重(Celsis et al., 1997)。脑组织对缺血缺氧非常敏感，脑缺血后能量代谢不能满足组织的需要，长时间能量供给不足可能导致认知功能损害。本研究结果显示TIA 患者存在工作记忆功能障碍，ASL检查和MRS检查提示脑内额颞顶叶脑灌注、代谢降低。记忆过程中的提取和加工一直是记忆研究核心和焦点。BOLD-fMRI数字工作记忆在脑功能分布上存在左侧优势，左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者数字编码期、提取期，脑激活明显少于正常对照组，提取期左侧半球优势消失，右侧半球出现代偿性激活，主要位于额颞叶。图片工作记忆脑激活也具有左侧优势，左侧ICA/MCA狭窄或闭塞患者图片工作记忆的编码期、提取期脑激活也均少于正常对照组，具有左侧优势。前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区，额叶和顶叶的血液供应主要来自颈内动脉系统，因此TIA记忆障碍患者ICA/MCA狭窄或闭塞通常造 35 成额顶血流灌注降低而影响其脑功能。 研究认为人脑具有可塑性，指大脑通过自身结构和功能随着内外环境变化而不断修饰和重组的能。功能可塑性可以理解为大脑某一代表区域的功能可以由邻近的脑区代替(Mattay and Weinberge, 1999)。两种基本方法用来研究脑重塑，纵向研究法和正交设计法，前者是被试在被研究过程中多次受检，后者是比较非同类人群来阐明不同的神经功能。这两种方法有各自的优缺点，前者的优点是不存在个体差异，但研究时限较长;后者缺点是在不同组之间存在与感兴趣无关的差异。行为学的影响在交叉研究中很明显，也可能会由于情感因素而使任务失败，表现为激活了与害怕失败而产生焦虑情绪相关的区域， 或由于受试者放弃任务而缺乏激活(Wexler et al., 1997)。针对以上问题，本研究选择患者组和正常对照组进行比较，对每个被试进行BOLD-fMRI前都进行了任务练习。而且选择了数字、图片相对简单的记忆任务。工作记忆是一个复杂的信息加工系统，不仅依靠具体的脑区分工，需要脑内多个区域之间的相互协调才能完成任务，颞叶、枕叶、岛叶、前扣带回、海马、小脑等脑区均参与了工作记忆的加工。TIA患者病变侧脑区激活减少，对侧脑区有一定的代偿性激活，这种现象反映了脑功能网络资源的动态性再分配。当完成某个任务所必需的脑区激活不足时，表现出该记忆任务的障碍;而当有足够的额外的脑区( 特别是前额叶皮质 ) 代偿性激活时，则该记忆任务可得以代偿，TIA患者虽然出现了代偿性脑区， 却仍伴有相应的记忆能力下降，这说明患者的额外激活并不能完全代偿记忆功能。 由于TIA患者ICA/MCA狭窄或闭塞是一个慢性的过程，脑组织的慢性脑缺血经历时间较长，一方面脑和神经元的损伤不断积累，另外一方面，脑本身有时间进行修复和代偿。脑的损伤和代偿(如侧枝循环建立、血管自我调节)过程往往交织在一起， 患者工作记忆使得损伤机制变得更加复杂。本研究联合利用多种MRI技术揭示了TIA的脑加工处理机制，并分析了左侧ICA/MCA狭窄或闭塞TIA患者与正常对照组的脑加工差异，对积极有效预防AD和VD有重要的临床意义。 。 36 5 总结 5.1 本研究的特点和创新 本研究首次将神经心理学、脑缺血、影像学三个领域相结合，研究TIA患者记忆障碍的神经机制，联合应用磁共振多种成像技术，包括ASL、MRS、BOLD-fMRI检查方法，从脑血流动力学、脑能量代谢、脑功能激活相互联系、相互作用的三方面揭示记忆障碍的脑机制。 5.2 本研究存在的问题和局限 本研究存在一定的局限性，工作记忆与年龄、教育程度、性别、患者病史长短等因素均有关系，但由于本研究样本量小，无法进一步进行分析;本研究为横向研究，不能分析患者工作记忆功能障碍的进展情况，以后研究需要进一步随访作纵向观察研究;此外TIA患者有颈内动脉系统和椎基底动脉系统两类，认知损伤功能和程度有一定差异，本研究仅局限于左侧颈内动脉系统病变TIA患者，颈内动脉系统和椎基底动脉以及左右侧病变的差异尚有待于研究。关于TIA患者脑功能改变与记忆障碍的关系，今后将会对TIA患者和正常对照脑激活差异的工作记忆相关脑区进行进一步分析，进行脑功能连接、脑结构连接等研究，进一步揭示TIA患者的记忆障碍的神经机制。 37 38 参 考 文 献 1. Baddeley AD. Is working memory still working. American Psychologist, 2001, (11) : 851 – 864. 2. Bakker FC, Klijn CJ, Jennekens-Schinkel A, et al. Cognitive impairment in patients with carotid artery occlusion and ipsilateral transient ischemic attacks. J Neurol, 2003, 250 (11): 1340-1347. 3. Bisschops RH, Kappelle LJ, Mali WP, et al. Hemodynamic and metabolic changes in 1transient ischemic attack patients: a magnetic resonance angiography and H-magnetic resonance spectroscopy study performed within 3 days of onset of a transient ischemic attack. Stroke, 2002, 33(1):110-115. 4. Bonita R. Epidemiology of stroke. Lancet, 1992, 339(8789): 342-344. 5. Bowler JV. The concept of vascular cognitive impairment. J Neurol Sci., 2002, (15)203-204:11-5 6. Caplan L, Babikian V, Helgason C, et al. Occulusive disease of the middle cerebral artery. Neurology, 1985, 35(7): 975-982. 7. Cairo TA, Liddle PF, Woodward TS, Ngan ET. The influence of working memory load on phase specific patterns of cortical activity. Brain Res Cogn Brain Res. 2004, 21(3):377-387. 8. Celsis P, Agniel A, Cardebat D,et al. Age related cognitive decline: a clinical entity? A longitudinal study of cerebral blood flow and memory performance. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1997, 62(6):601-608. 9. Cohen L, Dehaene S, Verstichel P . Number words and number non- words . A case of deep dyslexia extending to arabic numerals. Brain, 1994, 117 ( Pt 2) : 267-279. 10. Detre JA, Leigh JS, Williams DS, et al. Perfusion imaging. Magn Reson Med, 1992, 23(1): 37-45. 11. Detre JA, Alsop DC, Vives LR, et al. Noninvasive MRI evaluation of cerebral blood flow in cerebrovascular disease. Neurology, 1998, 50(3):633-641. 12. Erkinjuntti T. Diagnosis and management of vascular cognitive impairment and dementia. J Neural Transm Suppl, 2002, (63):91-109. 13. Grubb RL, Derdeyn CP, Fritsch SM, et al. Importance of hemodynamic factors in the prognosis of symptomatic carotid occlusion. JAMA, 1998, 280(12): 1055-1060. 14. Hendrikse J, van Osch MJ, Rutgers DR, et al. Internal carotid artery occlusion assessed at pulsed arterial spin-labeling perfusion MR imaging at multiple delay times. 39 Radiology, 2004, 233(3):899-904. 15. Jones CE, Wolf RL, Detre JA, et al. Structural MRI of carotid artery atherosclerotic lesion burden and characterization of hemispheric cerebral blood flow before and after carotid endarterectomy. NMR Biomed, 2006, 19(2): 198-208. 16. Klijn, CJ, Kappelle, LJ, Tulleken, CAF，et al. Symptomatic carotid artery occlusion: a reappraisal of hemodynamic factors. Stroke, 1997, 28(10): 2084-2093. 17. Mattay VS, Weinberger DR. Organization of the human motor system as studied by functional magnetic resonance imaging. Eur J Radiol, 1999, 30(2):105-114. 18. Maeda M, Yuh TC, Ueda T, et al. Severe occlusive carotid artery disease: hemodynamic assessment by MR perfusion imaging in symptomatic patients. AJNR, 1999, 20(1): 4-5. 19. Nagel BJ, Barlett VC, Schweinsburg AD, et al. Neuropsychological predictors of BOLD response during a spatial working memory task in adolescents: what can performance tell us about fMRI response patterns? J Clin Exp Neuropsychol, 2005, 27(7):823-839. 20. O’Brien JT. Vascular cognitive impairment. Am J Geriat Psychiatry, 2006, 14(9): 724-733. 21. Ogawa S, Lee TM, Kay AR, et al. Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation. Proc Natl Acad Sci U S A,1990, 87(24):9868-9872. 22. Powell HWR, Koepp MJ, Symms MR, et al. Material-specific lateralization of memory encoding in the medial temporal lobe: blocked versus event-related design. Neuroimage, 2005, 27(1): 231-239. 23. Roberts DA, Detre JA, Bolinger L, et al. Quantitative magnetic resonance imaging of human brain perfusion at 1.5T using steady-state inversion of arterial water. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994, 91(1):33-37. 24. Rothwell PM. Incidence, risk factors and prognosis of stroke and TIA: the need for high-quality, large-scale epidemiological studies and meta-analyses. Cerebrovasc Dis， 2003, 16 Suppl 3:2-10.. 25. Rutgers DR, van Osch MJ, Kappelle LJ, et al. Cerebral hemodynamics and metabolism in patients with symptomatic occlusion of the internal carotid artery. Stroke, 2003, 34(3): 648-652. 26. Sachdev PS, Brodaty H, Valenzuela MJ, et al. Progression of cognitive impairment in st roke patients. Neurology, 2004,63(9):1618-1623. 40 27. Schlosser RG, Wagner G, Sauer H. Assessing the working memory network: studies with functional magnetic resonance imaging and structural equation modeling. Neuroscience, 2006, 139 (1): 91-103 . 28. Schmahmann JD, Sherman JC(The cerebral cognitive affective syndrome(Brain， 1998,121(4):561-579. 29. Shu S Y, Wu YM, Bao XM, et al . A new area in the human brain associated with learning and memory: immunohistochemical and functionalMRI analysis. Mol Psychiatry, 2002, 7 (9): 1018-1022. 30. Tsuchida C, Kimura H, Sadato N, et al. Evaluation of brain metabolism in steno-occlusive carotid artery disease by proton MR spectroscopy: a correlative study with oxygen metabolism by PET. J Nucl Med, 2000, 41: 1357-1362. 31. Tsukiura T, Fujii T, Takahashi T, et al . Neur oanat omical discri mination between manipulating and maintaining p rocesses involved in verbal working memory; a functi onal MR I study. Brain Res Cogn Brain Res, 2001, 11 (1): 13-21. 32. Uncapher MR, Rugg MD. Effects of divided attention on fMRI correlates of memory encoding. J Cogn Neurosci, 2005, 17(12):1923-1935. 33. van der Grond J, Balm R, Kappelle LJ, et al.Cerebral metabolism of patients with stenosis or occlusion of the internal carotid artery. A 1H-MR spectroscopic imaging study. Stroke. 1995,26(5):822-828. 34. Wexler BE, Fulbright RK, Lacadie CM, et al. An fMRI study of the human cortical motor system response to increasing functional demands. Magn Reson Imaging. 1997;15(4):385-396. 35. Wintermark M, Sesay M, Barbier E, et al. Comparative overview of brain perfusion imaging techniques. J Neuroradiol, 2005, 32(5):294-314. 36. Yonemori F, Yamada H, Yamaguchi T, et al. Spatial memory disturbance after focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab,1996,16(5):973-980. 37. Zhu DF, Wang ZX, Zhang DR, et al. fMRI revealed neural substrate for reversible workingmemory dysfuncti on in subclinical hypothyroidism. Brain, 2006, 129 ( Pt11) : 2923-2930. 38. Nicheli P, Bonito V, Candelise L, et al . Three year neuropsycholgical follow up of patient s with reversible ischemic at tacks. Ttal J Neurol Sci,1986, 7(4) :443-446. 39. 龚耀先. 修订韦氏记忆量表手册. 长沙:湖南医学院, 1983. 1,50. 40. 王海宝, 汪凯, 余永强等. 汉字和实物图记忆编码和提取的功能性磁共振成像研 41 究. 中华神经科杂志, 2004, 37(5): 480. 41. 朱丽平,贾建平,王默力.短暂性脑缺血发作患者的记忆功能研究. 中华神经科杂 志，2003, 36(2): 97. 42. 朱丽平,贾建平. 短暂性脑缺血发作患者的初步智力研究. 卒中与神经疾病, 2003, 10(5): 271-273. 42 附录 缩略语表 中文名称 英文名称 英文缩写 Alzheimer's disease AD 阿尔茨海默病 arterial spin labeling ASL 动脉血质子自旋标记 blood oxygen level dependent BOLD 血氧水平依赖 Cerebral blood flow CBF 脑血流量 delayed matching-to-sample DMTS 延迟样本匹配 functional Magnetic Resonance Image fMRI 功能性核磁共振成像 echo planar imaging EPI 平面回波成像 event related design ER 事件相关设计 magnetic resonance spectroscopy MRS MRI波谱成像 middle cerebral artery MCA 大脑中动脉 perfusion-weighted imaging PWI MRI灌注加权成像 internal carotid artery ICA 颈内动脉 reaction time RT 反应时间 Sternberg Item Recognition task SIRT Sternberg项目认知任务 transient ischemic attacks TIA 短暂性脑缺血发作 Vascular dementia VD 血管性痴呆 43 致 谢 首先衷心感谢我的导师董奇教授，感谢他在繁忙工作之余给予本研究的全力支持和悉心指导，他孜孜不倦的工作精神和严谨的治学作风是我工作和学习的榜样。能有机会在董奇教授的指导下，在认知神经科学与学习研究所、认知神经科学与学习国家重点实验室的工作，对我今后的科研工作具有深远的影响。整个实验是在舒华教授、姚力教授的指导下完成的，从课题设计、具体实验操作、结果讨论，都凝聚她们很多的心血，在此表示深深的谢意。感谢韩在柱教授帮助进行实验设计;感谢刘嘉教授对实验提出的指导性建议。感谢我的硕士、博士导师李坤成教授，感谢他多年来为培养我付出的大量心血，感谢他一直以来为我提供的良好发展平台，我的每一个进步都离不开他的指导。 衷心感谢舒华教授课题小组的王晓怡博士、徐国庆博士、胡楠硕士;姚力教授课题小组的邬霞博士、刘晓东博士;首都医科大学宣武医院放射科的张苗医师、曹燕翔医师，他们给予了我无私的支持和帮助，付出了大量的时间和精力，陪我一起走过了实验中失败和成功的全部过程，没有他们的全力合作和支持，实验是无法完成的，本研究每一点滴的工作都凝结着他们的汗水。 感谢认知神经科学与学习研究所、认知神经科学与学习国家重点实验室的老师和师兄弟、姐妹们对我的帮助，感谢薛峰博士、王昌山老师等为我的研究工作提供的大力支持和帮助。感谢首都医科大学宣武医院放射科、神经内外科的同事们对我研究工作的支持和帮助。许多老师和同仁们在我的学习和工作中都给予了极大的帮助，在此一并表示衷心的感谢。 此外我要衷心感谢已故的著名放射界前辈-原北京大学第一医院放射科李松年教授，他是我放射学的启蒙老师，他渊博的学识、敬业精神和一生对放射学发展所做出的巨大贡献，对我的学习和工作有着巨大的激励作用。他生前一直给予我热情的帮助和鼓励，在此表示我深深的谢意和无限的感激。 最后，我要感谢我的父母和我的丈夫，在我多年的求学生涯和工作中，他们一直给予我最坚定的支持和无私的奉献，一直是我前进道路上的坚强后盾，他们的关心和鼓励是我成功的基石和不断进步的动力。 44 博士后在站期间发表文章与获得资助情况 一、在站期间发表论文情况(以认知神经科学与学习国家重点实验室为第一单位) 1. 卢洁，李坤成，杨延辉，王晓怡，舒华，董奇.汉字语义辨别任务的功能磁共振成 像研究. 医学影像学杂志，2007,17(4):337-339. 2. 卢洁，李坤成，杨延辉，王晓怡，舒华，董奇. 汉语及图片语义加工机制的脑功能 磁共振成像研究. 中国医学影像技术，2007,23(3):361-363. 3. J. Lu, X. Wu, L. Yao, K.Ch. Li. The functional connectivity of semantic task changes in the recovery from stroke aphasia. Medical Imaging 2007, Proceeding of SPIE, U.S.A. 4. X. Wu, L. Yao, Zh. Y. Long, J. Lu. Functional connectivity in the resting brain: An analysis based on ICA. Proceedings of 13th International Conference of Neural Information Processing (ICONIP2006), Hong Kong. 二、在站期间获得资助情况 短暂性脑缺血发作记忆障碍的脑功能成像研究获2006年中国博士后科学基金(一等) 45 个人简历 卢洁，女，1975年11月出生，副主任医师、硕士研究生导师。主要研究方向:神经影像学。 学习经历 1999.9,2004.7: 首都医科大学，影像医学与核医学专业，博士研究生(硕博连读)。 1995.9,1999.7:北京医科大学，医学系临床医学专业，本科。 工作经历 2005.9,至今:北京师范大学，认知所，在职博士后 2006.10,至今:首都医科大学宣武医院，放射科，副主任医师 2004.7,2006.9:首都医科大学宣武医院，放射科，医师 主要学术任职 1. 全国中华放射学专业委会磁共振学组委员 2. 全国医用设备资格考试CT和MRI专业委员会秘书 3. 中华放射学杂志审稿专家 承担科研项目 1. 短暂性脑缺血发作的MR脑灌注和波谱研究，北京市优秀人才培养专项资助，负 责人 2. 短暂性脑缺血发作记忆障碍的脑功能成像研究, 中国博士后科学基金(一等)，负 责人 3. 常压高浓度氧脑缺血损伤保护机制的MRI研究，北京市自然基金，负责人 4. CT灌注成像在急性脑梗死溶栓治疗的研究，首都医科大学宣武医院中青年人才 基金，负责人 5. 糖尿病患者认知功能障碍的脑功能成像研究，首都医学发展科研基金，骨干 6. 建立中国汉族正常成年人标准脑子课题，863课题，骨干 46