[硕博论文][中药学]西黄软胶囊的药学研究

[硕博论文][中药学]西黄软胶囊的药学研究 湖北中医学院 硕士学位论文西黄软胶囊的药学研究 姓名:金芬 学位级别:硕士 专业:中药学 指导教师:熊富良 20090530 中文摘要 西黄丸收载于国家卫生部《药品》中药成方制剂第九册，具有清热解毒、合营消肿的功效，用于痈疽疔毒、瘰疬、流注、癌肿等，疗效确切。本研究的目的是对西黄丸进行二次开发，通过对其制备工艺、质量标准的研究，将原有的水丸改制成软胶囊剂。 在提取工艺研究中，通过对各药味所合成分的药理、药效、理化性质的分析，对牛黄、麝香采用直接粉碎入药，对乳香、没药采用水蒸气蒸馏提取挥发油，提油后的药渣再用醇提。采用,，(,,)正交实验，以挥发油得率和醋酸辛酯含量为考察指标，得出挥发油部分的最佳提取工艺为:乳香、没药碾磨为颗粒，加,倍水，不浸泡，水蒸气蒸馏,小时。采用,，(,,)正交实验，以乙醚浸出物为考察指标，得出提油后药渣的最佳提取工艺为:加,倍量,,,乙醇，提取,次，提取时间,,。 在成型工艺研究中，以软胶囊崩解时限和加速试验(,,。,?,?，相对湿度,,,?,,的条件下放置,,天)条件下崩解时限为考察指标，采用,，(,,)正交实验，考察了明胶与甘油比例、水与明胶的比例、溶胶温度三个因素，确定软胶囊囊壳最佳组成为明胶:甘油:水,,:,:,，熔胶温度为,,,(,。考察了不同种类及不同配比的成型辅料、助悬剂的用量，最终确定成型工艺为:大豆油占内容物比例,,,，蜂蜡比例,,时内容物流动性好，粘度适宜，且沉降比为,,,。 对西黄软胶囊的质量标准进行了研究，包括乳香、没药的薄层鉴别研究，牛黄胆酸的含量测定研究和麝香酮的含量测定研究。分别,，,受,,，香对照药材、没药对照药材为对照，对西黄软胶囊进行了定性鉴别，结果表明，斑点均清晰可见，阴性无干扰。用反相高效液相色谱一蒸发光散射检测法 (,,,,—,,,,)测定了西黄软胶囊中牛黄胆酸的含量，并按照,,,,版药典的要求对胆酸含量测定进行了学考察，结果显示:胆酸在进样量,,(,,,,, ,, ,,范围内呈良好的线性关系，,,,(,,,,;样品溶液在,,小时内保持稳定，,,,为,(,,,;重复性,,,为,(,,,;加样回收率为,,(,,,，,,,为,(, ,,;范围考察浓度为低限的一, ,,和高限，, ,,,，，重复性(低限到高限)分别为,(,,,，,(,,,，,(,,,，准确度(低限到高限)分别为,(,,,，,(, ,,，,(,,,。实验证明:本方法简便准确，无阴性无干扰，可用于西黄软胶囊的质量控制。采用气相色谱法测定了麝香酮的含量，并按照,,,,版药典的要求对含量测定方法进行了方法学考察，结果显示:麝香酮在,(,, ,,?,,一,,(, ,,?,,。,范围内与峰面积比值的线性关系良好，,,,(,,,,;样品溶液在, ,小时内保持稳定，,,,为,(,,,;重复性,,,为,(,,,;加样回收率为,,(,,,，脚为,(,,,;范围考察浓度设计为低限的,,,(,,和高,,,曼，, ,,,，，重复性(低限到高限)分别为,(,,,，,(,,,，,(,,,，准确度(低限到高限)分别为,(,,,，,(,,,，,(,,,。该方法简便，准确，重现性好，可有效控制产品质量。 关键词:西黄软胶囊;制备工艺;质量标准 ,,,, , ,, ,, ,,, ,,,,,,;,,, , ; ,, ,,, , , ,,,,, ,,,, ,,,,, , ,, ,,,;,,， ,,,(, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,,,,,,,:, ,, ,,,,,,,,:,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,;, ,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ; ,,,, ,,,, ,,, ,,(, ,, ,,,,,,, ,,,,—, ,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,(,,, ,,,,, ,,,,;,, ,, ,,, ,,,,,;,,, ,,;,,,, ,,,,—;,,,,,,, ,,, ,,,,,,;,,,,, ,,,,,，,,,, ,,,;,,,,,, ,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,, ;,,,,,;,,, ,,, ,,, , ,，,;,,,,,,，,,;,,,，;,,;,,，,,;(， , ,,, , ,,,,,, ,,, , ,,, ,,, ,,,,, ,, ,,,,,;;,,,,, ,,,,;,,(,,, ,,,,,,, ,, ,,, , ,,,,,;, , , ,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, , , ,, ,,;,,,,,,,;,, ,,,;,,,，？,,, , ,, , ,,,,,,,,，,,,,,,,, ,, ,, ,,, ,,,, ,, ,,,,, , ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,—,,,,,,,,,,,( ,,,,,, ,,, ;,,,,, ,, ,,, ,,,,,,;, ,,,;,, ,，,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,;, ,,, ,,, , , ,, ,,;, ,,,,,,,,,, ;,,,,,,,, ;,,,,,,,, ,, ,,;,,,,,, , ,,,, ; ,,, ,, ,, , ,,,,,,;,,,, , ;, , ,;, , ,,，,,,,,,,,,,,, ,,，,,,, ,;,,,;,,,,;,, ,,,,,,,,，,,,—,,,,,,, ,,, ,,,, ,,, ,,,,;,,,;,,,,,, , , , , , , ,,, , , ; , ,,，,,, ,, , , , ,, , ,, ,, ,,,,,, ,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,;,,, ,, , ,,,,, ,, , , , , ,,, ,,,，,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,;,,, ,,,,,,,,,(,;;,,,,,, ,, ,,(,,),,,,,,,,,, ,,,,,, ;,,,,;,,, ,, ,, ,,,,,, ,,;, , ,, ,, ,, ,, ,,,, , , , , ,, ,,,,, ;,,,,,, ,, ,;,,, ,;,,, ,, ,,,,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,,，,, ;,,;,,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,;,, ,,,, ,,, ,,; 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(，,(,, 刖 吾 癌症也叫恶性肿瘤，相对的有萼、导师签名:缈,年明，?日 良性肿瘤。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。 近几年来，全球癌症的新发病例不断增多，,,,,年约,,,,万人，死亡约,,,万人，预计,,,,年癌症新发病例将达到,,,,万人。自,,世纪,,年代以来，我国的癌症发病率一直呈上升趋势，在城镇居民中，癌症已占死亡的首位。治疗恶性肿瘤除手术根治外，主要的手段是药物治疗，目前用于治疗肿瘤的药物多为西药一化学药物，故药物治疗也简称化疗。众所周知，化疗有严重的毒副作用，患者常常难以耐受;在癌症晚期，常常因为患者的身体情况己经无法接受化疗严重的毒副作用而无计可施，给患者及家属带来巨大的精神痛苦。而中药新药的开发和研究，为癌症患者带来了新的希望，因为中药具有标本兼治、毒副作用小的优点，可使病人长期服用。针对这些现状，我们在传统抗癌中药制剂西黄丸的基础上，开展了传统中药的二次开??芯俊?西黄丸功能清热解毒、合营消肿，用于痈疽疗毒、凛病、流注、癌肿等。对乳腺癌等多种癌症有较好的疗效。自,,世纪,,年代起就被国家批准为抗肿瘤的中成药在市场销售，多年来以其疗效确切、无毒副作用等优点而成为抗肿瘤效果较好的传统中成药大品种之一，拥有较大的市场潜力和用户群。西黄丸原有生产工艺是将全部药材制粉加入黄米等辅料用水泛丸制成，成品为褐色水丸。存在着全药粉入药服用量大，患者服药困难，水丸制备过程易污染，存储运输不便等缺点。同时，原有的质量检测方法简单，无法从有效成分、生物效价等方面全面控制产品的生产投料和产品质量。我们采用中药粉碎技术，来保证牛黄、庸香等贵重药材全成分入药，增加粉碎粒度，以利于有 湖北中医学院,,,,届硕士学位论文效成分的溶出和提 高生物利用度;采用双提合并醇提法提取乳香、没药中有效成分，能减少制剂体积，降低服用剂量;将原有的水丸改制成软胶囊剂型，改变了中药“黑、大、粗”的落后形象，利于服用、制剂、存储和开拓国际市场。在西黄软胶囊的质控标准方面采用,,,,,,,,,、,,法等现代分析技术，以保证药品质量可控、安全有效。本文完成了新药的制备工艺研究、质量标准研究及初步稳定性研究，工艺合理，质量可控，稳定性好，为进一步的研究和开发奠定了良好的基础。 西黄软胶囊的药学研究 第一部分 文献综述,化学成分研究进展 牛黄(,,,;,,,, ,,,, ,)为牛科动物牛,,, ,,,,,, ,,,,,,,;,,,,,,,,干燥的胆结石。但由于天然牛黄货源稀少，而培育牛黄药理功效与天然牛黄等同，多用体外培育牛黄来代替天然牛黄。 体外培育牛黄(,,,;,,,, ,,,,, ,,,,,,,)为以牛科动物牛,,,,,盯,，, ,,,,,,,,;,, ,,,,,,的新鲜胆汁作母液，加入去氧胆酸、胆酸、复合胆红素钙等制成的牛胆红素钙结石。 牛黄含胆色素、胆汁酸、脂类、肽类、氨基酸和无机元素。胆色素为,,,,,,，其中胆红索含量为,,,,,,;胆汁酸类有胆酸,,,,,，去氧胆酸,(,,,，及牛黄胆汁酸盐、甘氨胆汁酸盐等;脂类:有胆固醇,(,,,(,,，卵磷脂,(,,,,(,,;肽类为具有平滑肌收缩作用的,,,,,,和,,,,,;总氨基酸,, ,(,,,,,, ,,,，其中牛磺酸占总游离氨基酸的,,(,,,，苏氨酸、氨酸、赖氨酸等占总量的,,(,,,;无机元素 ,,有,、,,、;,、,,、,,、;,、,,、,,、,,等。 麝香(,,,;,,,)为鹿科动物林麝,,,;,,,, ,,,,,,,,,,, ,,,,—,,，马麝,,,;,,, ,,,,,,;,, ,,,,,, ,,,,或原麝,,,;,,, ,,,;,,—,,,,, ,,,,,,,,成熟雄体香囊分泌物的干燥品。因其气味浓烈香气远射，其原动物名“麝”，故称为“麝香”。 麝香含有多种化学成分，生理活性很强，其中包括大环酮类、含氮杂环类和甾体类化合物等。大环酮类中麝香酮是天然麝香中含量最高的主要有效成分和香气成分。人工麝香为应用理化方法人工合成的麝香药材，,,,,年获国家卫生部“中药一类”新药证书，,,,,年投入试生产，, ,,,年转为正式生产，具有与天然麝香化学成分类同、药理作用一致、理化性质近似的特点，而且临床疗效确切，安全可靠。因此国家卫生部,,,,年下文通知人工麝香与麝香等同使用。 乳香(, , , ,,,,,)为橄榄科植物卡氏乳香树,,,,;,,,, ;,,,;,,,,,,,,(或鲍达乳香树,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,,刀,,，,吸野乳香树 湖北中医学院,,,,届硕士学位论文,,,,,,,,, ,,,,;;,,,(,,,,,(皮部渗出的干燥胶树脂。产于红海沿岸国家，如索马里、埃塞俄比亚等。进口乳香通常分为索马里乳香和埃塞俄比亚乳香，每种又分为乳香珠与原乳香。 乳香主要化学成分除了五环三萜，四环三萜和大环二萜外，还有二十多种挥发油、阿拉伯糖、木糖、半乳糖、毛地黄毒糖、鼠李糖、糖醛酸、,一谷甾醇和鞣酐等。乳香含树脂,,,一,,,、树胶,,,,,,,、挥发油,,,,,。其中，乳香酸类化合物为其抗炎、抗肿瘤的活性成分。【,】 没药(,,,,,,)为橄榄科植物没药树,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,(或爱伦堡没药树,, , ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,(的干燥胶树脂。进口没药通常分为天然没药和胶质没药。 没药主要成分为树脂，树胶和挥发 油。据文献报道呤,，没药的主要化学成分有挥发油(包括三萜、倍半萜、酯、肉桂醛、枯茗醛、枯茗醇、丁子香酚、罕没药烯、芋烯、双戊烯、蒎烯、甲苯酚、杜松烯)、树脂(没药酸、没药尼酸、罕没药酸、罕没药树脂、没药萜醇、甾酮、菜油甾醇、谷甾醇、胆固醇、,一白檀酮、香树素)、树胶(阿拉伯糖、半乳糖、木糖、,一甲基葡萄糖醛酸)、灰分、盐类(硫酸盐、苯甲酸盐)、酸类(苹果酸和醋酸)等。,药学研究进展,(,乳香、没药的提取工艺 乳香、没药的在化学成分上非常相似，其提取工艺可一般采用合提。乳香、没药的提取方法有浸渍法、渗漉法、双提法等。提取溶剂有水、乙醇、石油醚等。郑杭生等,,通过小鼠扭体镇痛实验比较乳香没药挥发油样品、乙醇提取物(提油后药渣)样品、挥发油，乙醇提取物(提油后药渣)样品的镇痛作用，结果挥发油，醇提物组的镇痛作用最强。挥发油组的镇痛作用次之。沈红等,,采用薄层半定量的方法，比较乳香没药的乙醇浸渍法、双提法、双提法合并乙醇浸溃法三种提取工艺，结果双提法得率最小，双提法合并乙醇浸渍法得率最大，且成分保留与原粉最接近。 郑家晴等?,采用乙醇浸提法提取乳香有效成分，再经萃取、重结 晶等操作得乳香有效成分提取物。韩锐等,,采用乙醇渗漉法提取乳香，再经萃取、洗涤等醇化处理得乳香酸粗品。张景红哺,以石油醚为溶剂，用索氏提取器提取乳香没药。,(,牛黄中胆酸的含量测定 胆酸的含量测定方法在以往的药物研究及常规检验中，通常采用显色反应利用紫外分光光度法进行测定,,，但该法缺少一定的专属性，易受到其他成分及显色反应的条件等影响。采用薄层扫描法测定胆酸含量〔,,，,,〕，分离效果不理想，背景噪音大，且操作烦琐，也会受到显色条件的影响。而采用高效液相色谱法用紫外检测，由于胆酸仅有末端吸收，导致测定困难。近年来，由于蒸发光散射检测器(,,,,)的出现，拓宽了检测范围，可以应用于复杂基质下胆酸的测定,射。 李晓蒙等四采用,,,,,,,,,法，以甲醇一,(,,冰醋酸(,,:,,)为流动相，,,,,检测器漂移管温度, ,。,，增溢为,，气压,(,,,,测定清开灵颗粒中胆酸和去氧胆酸的含量，获得满意效果。 司徒少金，马玲云等,,，”,采用,,,,—,,,,法，以甲醇一水(, ,:, ,)，冰醋酸调,,值至,(,为流动相，,,,,检测器漂移管温度, ,?，气体流速,(,,,,,,,测定消痔灵片中胆酸的含量，结果表明该方法分离度高，重现性好。 李文春等,,,采用反相高效液相法进行人工牛黄中胆酸的含量测定，以甲醇一,,醋酸溶液(,,:, ,)为流动相，采用蒸发光散射检测器，检测温度, ,。,，灵敏度:, ,;氮气压力,(,,,,。结果线性范围:,(,,,,(,,,,，相关系数,,,(,,,,。平均回收率为, ,,(,,(,,,)，,,,,,,(,,,。 江英桥,,,采用,,,,,,,,,法，以甲醇一水一冰醋酸(,,:,,:,(,,)为流动相，检测器漂移管温度,,?，载气压力为,(,,,,测定清开灵注射液中胆酸和猪去氧胆酸的含量。实验结果表明该方法灵敏度、稳定性和重现性均能满足要求。 王蔚,,,采用,,,,,,,测定消痔灵片中胆酸的含量。以乙腈一水一 湖北中医学院,,,,届硕士学位论文冰醋酸(,,:,,:,(,,)为流动相，流速,(,,,,,,,，检测波长,,,,,，外标法定量。结果消痔灵片中胆酸与其他成分得到较好分离。 袁红宇,射用,,,,—,,,,法，以甲醇一水一冰醋酸(,,:, ,:,(,,)为流动相，检测器漂移管温度,,,?，载气流速为,(,,,,,,测定超细珠黄凝胶中胆酸的含量。结果表 明方法简便，可靠。 尹俊发等心町用,,,,,,,,,法，以甲醇一,(,,醋酸水溶液(,:,)为流动相，检测器漂移管温度,,,(,，载气(,,)流速为,(,,,,,,测定安宫牛黄胶囊中胆酸的含量。结果表明方法快速简捷，精密度高，重现性和准确度良好。,(,麝香中麝香酮的含量测定 李玲玲口?用气相色谱法，以,,,,,,,为固定液，,，,检测器，程序升温(起始, , ,。,，以,??,,,。,升温至, , ,。,，保持,,,,,，以,,??,,,,,升温至,, ,。,，保持, ,,,,)测定大圣宝丹中麝香酮的含量。结果建立了一种灵敏度高，专属性强的微量麝香酮含量测定方法。 张翠英等,,,采用毛细管色谱柱,,,,,,,(,,, ,×,(,, ,,，,(,,,, ,)，采用程序升温的毛细管色谱柱测定消癌胶囊中麝香酮的含量，结果表明方法具有简便、快速、准确等特点，可有效控制制剂的质量。,(,软胶囊的发展和研究 历代医药学家创制出很多有名的中药成方制剂，剂型种类繁多，流传至今仍在沿用的亦有数百种。中药剂型的选择与应用(历来和中医临床用药密切相关的。在剂型改进或新中成药研究工作中，工艺的设计如何，是中成药研制成败的关键。在设计与研究全过程中，应按 “理、法、方、药、剂、丸、质、效”八字纲领进行。 软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点:若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。此外，低熔点药物、生物利 西黄软肢囊的药学研究用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊乜,,。软胶囊具有很多的优点:(,)崩解后在肠道直接吸收、无需溶解过程，吸收快;(,)软胶囊含量准确;(,)生物利用度高，减少患者的服用剂量;(,)物质稳定性好，不易吸潮;(,)密封性好，遮盖了药物的不良气味;(,)服用方便，外形美观，受人欢迎。软胶囊还可以根据不同需要，生产成各种不同的、受人欢迎的形状，更吸引顾客。 软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机,,,多台，年产量超过,,,亿粒，品种多达,,,,余种心,,。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量具世界之首，其次为德国、英国。国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素,、维生素,、亚油酸等几个西药品种,”，存在品种单一、生产重复的弊端。, ,世纪, ,年代前期我国采用模压法生产， 《中国药典》, ,,,版正式生效后，此法被淘汰，改用,,,,法生产，品质大大提高。至,,世纪,,年代相继开发了霍香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势，改变了西药软胶囊一统天下的局面。 软胶囊的主要成分为明胶，目前，有许多天然、半合成及合成物质被用来代替明胶制备软胶囊的胶壳，其中有天然的树胶或聚合物(阿拉伯树胶、黄茂胶、琼脂、角叉胶、淀粉、糊精、褐藻胶、黄原胶等)、半合成的树胶或聚合物〔乙基纤维素(,;)、微晶纤维素(,;(力、轻丙基纤维素(,,,)、轻乙基纤维素(,,,)、经丙基淀粉、轻乙基淀粉、梭甲基纤维素(,,,)、甲基纤维素(,;)、轻丙基甲基纤维素(,,,,)、乙基经甲基纤维素等】及合成的树脂或聚合物(聚甲基丙烯酸树脂、,,,、泊洛沙姆等)。 根据药物的性质及各种辅料的水溶性，选择一种或一种以上胶壳材料，调整其比例 使胶壳与内容物间具有合适的亲水,疏水平衡，可成功避免亲水物质向胶壳迁移， 且性质十分稳定。,,,,药理学研究进展,(,牛黄的药理作.