盐酸苯达莫司汀的合成优化[权威精品]

盐酸苯达莫司汀的合成优化[权威精品] 盐酸苯达莫司汀的合成优化-权威精品 本文档格式为WORD,感谢你的阅读。 最新最全的 学术论文 期刊文献 年终总结 年终 个人总结 述职报告 实习报告 单位总结 关键词:盐酸苯达莫司汀 合成优化 盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride，如图化合物III)是一种双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。美国FDA于2008年3月21日批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride，Treanda)用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。盐酸苯达莫司汀的化学名为4-[5-(双(2-氯乙基)氨基-1-甲基-2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐，可用于治疗多种恶性肿瘤 ，具有良好的市场前景，有开发的潜力。 目前，有关其合成方法主要如下 : 通过2,4-二硝基氯苯与甲胺反应，得到化合物1;化合物1经硝基还原得到化合物2;化合物2经戊二酸酐处理得到化合物3,;化合物3经硫酸乙醇处理，得到化合物4;化合物4经再次硝基还原得到化合物5;化合物5经环氧乙烷反应，得到化合物6;化合物6在氯化亚砜的作用下氯代后用浓盐酸处理，得到化合物7，即盐酸苯达莫司汀。本方法是合成盐酸苯达莫司汀的主要方法。但是，在合成过程中，我们发现该合成路线有如下几个缺点:1)起始原料2,4-二硝基氯苯是剧毒化学品，按照我国的法律法规，不容易得到(或则需要较大的代价才可以得到);2)在化合物2的制备过程中，需用到具有难闻气味的硫化物，给反应处理带来的难度，增加了工作人员的劳动保护成本;3)在最后一步的氯代过程中，我们发现 有大量的氯化氢气体产生，对工作人员和反应设备的要求都比较高。因此我们计划对此工艺进行了部分改进。 通过对工艺的并参考文献 ，我们计划直接中间体化合物4，即5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯为原料，经催化氢化、酰化、还原、成盐四步完成产品的合成。其主要路线如下: 一、仪器与试剂 1H NMR核磁共振仪Brucker 400MHz;Elementar Vario Micro元素分析仪;安捷伦质谱仪;YRT-3熔点仪(温度计未校正)。5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(兰州天邦有限公司提供，纯度?99%)，其他试剂均为试剂公司提供的分析纯或者化学纯试剂。 二、过程和结果 5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(I)的合成 将100g5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(0.34mol)和1000mL甲醇/乙酸乙酯的混合溶液加入高压釜中，加入5g 雷尼镍(Raney Nickel)，在25??5?下，经三次换气后，在0.5MPa氢气加压氢化反应，直至TLC检测原料反应完全后，停止反应。过滤，滤液减压浓缩至干，经乙酸乙酯加热溶解进行重结晶，过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗涤。滤饼真空干燥，得到红色固体80.5g化合物(II)。收率89.7%。熔点131-132?(文献(2)熔点131-132?);元素分析(C14H19N3O2，相对分子量261.3)理论C 64.35%;H 7.33%;N 16.08%;实际数据C 64.3%;H 7.3%; N 16.1%。 4-(5-[双(-2-氯乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑)丁酸乙酯(II)的合成 30-40?下，40g化合物I(0.14mol)和280g氯乙酸(2.86mol)溶于140mL四氢呋喃中，滴加990mL硼烷四氢呋喃溶液(1M，0.99mol)。滴加完毕后，加热至50?左右反应2小时，直至反应完全。降温至20?以下，滴加入40mL甲醇。滴加完毕后，减压浓缩反应溶液至400mL左右，降温到 20?以下，加入250mL纯化水，并用饱和碳酸钾溶液调pH值 至7-8.过滤，滤饼减压干燥得到化合物II。熔点60-64?。 盐酸苯达莫司汀的合成 80g化合物II(0.21mol)溶于300mL浓盐酸加热回流 4小时后，降温到50?加入4g活性炭，再回流0.5小时，过 滤，减压浓缩，至约150mL后，加入80mL纯化水，冷却，析 晶。过滤，用稀盐酸洗涤，真空干燥，得到白色固体——盐酸 苯达莫司汀60g(0.15mol)，收率73%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 12.3(brs,1H), 7.72 (d,J=9.3Hz,1H), 7.14 (d,J=2.32Hz,1H) ,6.89 (dd,J=9.3,2.3Hz,1H), 3.90 (s,3H), 3.93 (m,8H), 3.14 (t,J=7.6Hz,2H) ,2.42 (t,J=7.2Hz,2H), 2.02 (quint,J=7.6Hz,2H); MS:358.2(M+1)。 三、结果和讨论 在合成盐酸苯达莫司汀过程中，我们参考文献，做了如 下优化:1)缩短了合成步骤，减少了可能的生产周期;2)使 用清洁卫生的催化氢化的方法，降低了硝基还原的能耗和污 染;3)减少了大量使用氯化亚砜后大量氯化氢气体的污染， 延长了设备的使用寿命，对环境友好;4)工艺简单，易行， 操作简单有利于放大生产。参考文献[1]陈磊，叶东等 盐酸苯 达莫司汀的合成工艺改进[J]中国药师，2013,16(2):251-252.[2]高丽梅，汪燕翔，宋丹青 盐酸苯达莫司汀的合成[J] 中国新药杂志，2007,16(23):1960-1961,1970.[3]J. Chen, K. Przyuski et al, Org. Pro. Res. Dev. 2011,15,1063- 1072. 阅读相关文档:核磁共振法(1H谱)对采油助排剂中聚乙二醇的分析与测试 食品中的化学污染与预防 井下作业危害因素及安全技术的探究 喹啉 -4-羧酸合成的新方法 超临界CO2流体萃取的应用进展 食品检验机构在 食品安全体系中的作用 阿地溴铵的合成 微波助离子液体中氮掺杂TiO2 催化剂的制备及其微波强化光催化活性 高效液相色谱法测定杀虫环含量的 研究 油田地面建设技术浅析 自洗式随钻划眼工具的研制及应用 聚合物 硅胶体系在东辛油田调剖中的应用 钻具伸长量对修井施工质量的影响 汽轮机高压抗燃油的特点和运行维护分析 离子液体在燃油脱硫中的应用 烟气脱硫吸收剂的分类及原理 关于现代电气工程安 最新最全【学术论文】【总结报告】 【演讲致辞】【领导讲话】 【心得体会】 【党建材料】 【常用范文】【分析报告】 【应用文档】 免费阅读下载 *本文收集于因特网，所有权为原作者所有。若侵犯了您的权益，请留言。我将尽快处理，多谢。*