癌的化学预防最前沿专辑（二）——非固醇类抗炎药应用于化学防癌

癌的化学预防最前沿专辑（二）——非固醇类抗炎药应用于化学防癌 癌的化学预防最前沿专辑(二)——非固醇 类抗炎药应用于化学防癌 日本医学介绍2004年第2 卷第2期 [亟二] 本专辑接续上期,选译自<医学南,7~>2003年第204卷第1期,继续阐述当前的热点话 题, 即关于癌化学预防的诸多因素及其押癌机制.载文lO篇,至此,”癌的化学预防最前沿”专辑 全部 刊完.本专辑资料详尽,内容新颖,具有较高的参考价值. 防癌临床试验课题(流行病学研究) —— 以食物纤维与大肠癌的关系为例 一 ,流行病学研究方法 有关流行病学(epidemiology)的定义,日本 流行病学会订为:阐明规定人群中出现的多种 相关健康事象频率与分布及其影响因素,并用 以构建相关健康多种问题的有效对策的科学. 本学科的研究方法分为记述流行病学,流 行病学和介入流行病学,三者又统称为观察流 行病学,其概念分别如下. (1)记述流行病学:依健康异常频率与分 布的记载,明确其特征,从而设定疾病发生要因 的假设或假说. (2)分析流行病学:此系为可证明假设或 假说而由人群收集情报的研究,其代表性方法 为病例对照研究与队列分析. (3)介入流行病学:发动人群参与研究计 划,依其所获结果验证假设或假说的研究方法, 此又称实验流行病学. 二,有关食物纤维与大肠癌相关性的观察 流行病学 早在1971年前,Burkitt报告非洲人之所以 不多见大肠疾病是由于他们摄取富含食物纤维 的食品,此为有关这一问题的嚆矢.尔后由各 国陆续报道,多为食物纤维摄取量与大肠癌发 生率呈负相关的现象.日本也留意到因为食物 纤维摄取量减少而大肠癌增多的事实.但是, 仅据这些观察还不能说是已经明确了这两者之 间的关系.因为食物纤维摄取少的人群其能量 及脂肪的摄取量可能要多,运动量也会少,所以 石川秀树 不能单纯认为食物纤维摄取量少就是理由,而 其它原因对于大肠癌发生的影响也应加以阐 明,究竟属于哪方面的原因自然仍有待于探索 澄清. 观察流行病学方法应采用分析流行病学的 手段,即依病例对照研究和队列研究进行.前 者要求以与大肠癌患者相同性别与年龄的健康 人作为对照,调查其过往的食物纤维摄取量. 队列研究则须调查数万人的饮食状况,尔后随 访观察数十年调查其间的大肠癌发生情况,分 析比较患者组与非患者组的饮食中的食物纤维 摄取量. 显然,病例对照研究的对照人群的设定不 无困难,加之种种因素所获结果的可信度较低, 因此宜采用多中心研究,如获一致结果方有实 际意义.队列研究可信度较强,只是有耗时费 力,经费巨大等缺点. Howe搜集全球l3篇有关本课题的病例对 照文献总结认为,食物纤维具有预防大肠癌的 作用.但据队列研究结果显示其预防效果不 大,尔后的报告甚至未见有两者间的相关性. Fuchs曾报道对美国88757名34—59岁护士的 问卷调查并观察l6年的研究结果,发现大肠癌 787例和大肠腺瘤1012例,饮食调查结论指出 食物纤维同两者之间毫无关系.另对此组人群 和47325人男性医学专家调查其蔬菜与水果的 摄取量,结果也未发现蔬菜水果对大肠癌的预 防作用. 日本医学介绍2004年第25卷第2期 非固醇类抗炎药应用于化学防癌 一 ,非固醇类抗炎药与大肠肿瘤 1.动物实验早年就有非固醇类抗炎药 (NSAIDs)indomethacin及piroxicam的实验,均 表现对实验性诱发大肠癌有用量依赖性抑制作 用.研究阐明,对氧化偶氮甲烷(AOM)致大鼠 大肠肿瘤的抑制作用系通过PGs等花生四烯 酸代谢物的生成抑制,或对大肠癌癌前病变 ACF的抑制作用.就Min小鼠息肉研究发现 有COX-2的过剩表达而由NSAIDs可使之抑制 的情况,提示花生四烯酸代谢同NSAIDs与 COx-2的相关性.又有用COx-2选择性抑制 药celecoxib抑制实验性大肠癌,继而推广至应 用Min小鼠,ApcA716小鼠,COX-2敲除小鼠及 Apc/COX.2双敲除小鼠等进行NSAIDs肿瘤抑 制作用试验并作机制分析. 2.人类大肠癌已有不少有关NSAIDs应 用于人大肠癌的观察其对发病与进展之影响的 报告,其中大多支持动物实验所获的抑制效果. IARC研究组的近年研究认为,应用阿司匹 林以预防结肠直肠癌的科学证据是有限的. Kauppi等就9469例风湿性关节炎芬兰人患者 作队列试验分析结肠直肠癌发病率证实,比一 般居民的预测发病率低36%.在意大利的同 样研究(4次以上/周×6个月以上)表明,确可 减低3O%. 3.NSAIDs与FAPFAP系一种遗传性家 族发病的大肠多发性腺瘤性息肉,在长期病程 经过中可恶性变而治疗上颇为棘手的疾病. WaddeU最先报告服用NSAIDs可抑制之甚至 使之消失.随后陆续又有类似报道,以致 NSAIDs同FAP的关系日益备受瞩目.FAP不 同于一般散发性息肉,后者用NSAIDs无何效 果.Greenberg等还曾报告,阿司匹林对大肠腺 瘤亦可产生预防效果. 二,应用NSAIDs进行食管癌,胃癌的化学 预防 田中卓二 Farrow等调查过口服阿司匹林及其他 NSAIDs对食管癌的影响,对象为食管腺癌293 例,食管鳞癌221例,另设对照组695人,服药 为每周至少服用1片阿司匹林,连续6个月以 上.结果鳞癌风险减低48%,腺癌风险减低 52%.此提示,现在仍在服用中的人其致癌风 险率更为降低. 莫斯科就阿司匹林对胃癌的预防作用进行 了观察,对象为448例患者,对照组610人.结 果认为服药可使发病率降低40%[让步比= 0.60(95%C10.41,0.90)]. 三,应用NSAIDs于乳腺癌的化学预防 这方面的有关资料尚少.有报告每月服用 阿司匹林可减低乳腺癌发病30%一40%,降低 风险30%.但据最近报道,一组病例对照研究 表明,由住院前至少1年起规律服用NSAIDs 的女性其癌对照者让步比为0.8(95%C10.7一 1.O),非癌对照者为0.7(95%C10.6—0.9). 四,NsA?)S对其他脏器的化学预防作用 有关资料不多,而且结果多不一致. 五,NSA?)s的抑癌作用机制 在作用机制中,首先是NSAIDs的PGs合 成抑制作用,其对COX阻碍与PGs合成抑制作 用已众所周知. 据推断,NSAIDs对大肠癌及息肉的抑制作 用主要是COX.2的功能.DuBois发现AOM诱 发大鼠大肠癌时有COX-2的表达亢进,Sano报 告在人大肠癌亦有COX-2表达增强.这种情 况并不见于大肠息肉时,故COX-2在致癌过程 中的作用位点是个饶具趣味的问题.最近,已 用培养癌细胞,实验性诱发以及大肠癌组织的 PG合成酶COX-2表达增强和NSAIDs(主要应 用COX-2选择性抑制药)的表达抑制试验而明 确了此事实.从而可以期冀,应用COX-2选择 性抑制药治疗大肠癌,息肉乃至FAP和预防其 癌变. 日本医学介绍2004年第25卷第2期 开发植物性食品及其有效因子对癌症预防的作用 日本等发达国家迎来了超负荷的高龄社 会,为此健康长寿成为最大课题.目前已经证 实动脉硬化和糖尿病等生活习惯疾病与生活方 式密切相关.设想癌症的预防也应从改善不良 生活习惯开始.早年Doll等就认为癌癌病因 的30%是不良习惯累计的结果,目前这种看法 没有变. 以各种流行病研究成果为背景,一方面是 避免摄取环境中对人体有害物质,另方面应积 极摄取有降低癌瘤发生危险性的食物.其中多 摄取蔬菜和水果可降低癌瘤的发病率已经在学 术上取得共识,目前正开展提出有效成分及探 明抑制癌瘤发生机制的基础研究.并从个体水 平探讨这些食物是否有效的介入实验,最有可 能的食物因子是维生素A,C,E等抗氧化维生 素类,食品色素及胡萝卜素类.然而可能是研 究方法的不成熟,这食物在个体水平尚没有 证实有效(复合维生素临床应用提示可能有 效).此外,近年来还集中研究了包括黄酮类 (维生素P)在内的多酚类等非营养因子.作者 等也一直研究蔬菜及水果等植物性物质对癌瘤 大东肇等 的预防,本文就此进行探讨. 一 ,用于癌瘤预防的蔬菜及水果等植物性 物质的开发 首先有必要建立多种蔬菜的肿瘤始发抑制 能力评价的简便系统,作者等将对EB病毒活 性抑制能力作为初筛评价方法.本法采用具有 典型致癌始发作用的12一O.tetradecanoylphorbol一 13.acetete(TPA),后者可使潜伏感染于人淋巴 B细胞(Raji)的EB病毒(EBV)活化,产生病毒 基因组由来的早期抗原.预期一旦具有抑制致 癌作用的有效成分,就可抑制致癌始发.实际 上抑制EBV活性的成分很多,动物实验均证实 有抑制各种癌瘤发展的作用. 应用上述方法对原产日本120余种植物进 行普查,其中以茎叶蔬菜和水果最引人注意. 但种类和抑制癌活性强度以及以后化学分析得 到的有效成分的动物实验结果尚不令人满意. 另外,东南亚各国也进行了同样的植物防癌筛 选,如从泰国,马来西亚及印度尼西亚产的蔬菜 中提取出具有EBV活性抑制的物质,发现比日 本产植物抗癌活性强.作者按照强,中,弱及无 Gustafson.Svard等应用实验动物及人的结 肠组织分析COX.1与COX.2表达状态认为, COX.1在大肠癌发生上也有一定的作用.最近 更有Wakabayashi研究组(2002)证实,采用 COX.1选择性抑制药也可同COX.2抑制药一 样可抑制AOM诱发ACF及APC敲除小鼠之 发生息肉,此为令人深感兴趣的研究成果. 还有指出,与COX无关的NSAIDs致癌抑 制机制(表1).Kawamori(2002)最近指出癌的 化学预防的新靶位EP受体,极具意义而值得 深入研究. 六,新型NSAIDs及其它药物 新型NSAIDs已开发者有一氧化氮(NO) 游离型NSAIDs,copper.indometahcin等并已积 累有基础与临床的研究资料,只是其化学防癌 效果和作用机制尚待明确.此外,还有选择性 凋亡诱导剂sulindacsulfone已经动物实验及? 期临床试验并取得使FAP患者息肉个数减半 的成果,预测其作为化学防癌药的应用前景光 明. 表l与COX无关的NsAJDs抑癌作用机制 抑制血管新生:依对前血管生成因子(pro-angiogenic factor),激活MAPK/ERE2及血管内 皮细胞移动的抑制而实现 抑制细胞增殖活性:通过对GO/G1捕获,激活MAPK/ ERK2及CDK活性的抑制而实现 诱导凋亡:通过抑制NF—KB,促进PAR-4及抑制 PPAR8而实现 吕玉彬陈晶莹译姚桢校