气道高反应性发生机制及与之相关临床疾病

气道高反应性发生机制及与之相关临床疾病 气道高反应性发生机制及与之相关临床疾 病 国际呼吸杂志2006年第26卷第3期IntJRespir,Mar.2006,Vo1.26.No.3 气道高反应性发生机制及与:之相关临床疾病 熊亮陶晓南 【摘要】气道高反应性(AHR)为支气管哮喘的共同病理生理特征,然而出现AHR 者并非都是支 气管哮喘,慢性阻塞性肺疾病,病毒性上呼吸道感染,支气管扩张,肺结核等也可出 现AHR.现对AHR的 发生机制及与之相关l临床疾病作一综述. 【关键词】气道高反应性;呼吸系统;哮喘 气道高反应性(AHR)是指在吸入少量刺激物 或变应原后,正常人的气道并不发生收缩反应或仅 发生微弱的反应,而某些患者的气道则可发生异常 的过度收缩反应,引起气道的管腔狭窄和气道阻力 的明显增加.为了示AHR的程度,对受试者均 需描绘剂量反应曲线,以刺激因子的剂量或浓度为 横坐标,以通气功能的变异值为纵坐标,绘出反应曲 线.与正常反应曲线相比较,若反应曲线左移,表示 气道对该刺激物的敏感性增高;若在同一刺激浓度 下,反应曲线的坡度明显陡峭,则表示气道的反应性 增高,此两者构成了气道的高反应性. 1机制 目前,AHR发生的确切机制尚不明确,可能与 下列机制有关. 1.1基因调控AHR常有家族倾向,受遗传因素 的影响,经过双胎研究证实,遗传因素在AHR的形 成中约起6O9,6,7O9,6的作用.AHR的形成不仅仅 是常染色体单位点调控,可能有多位点共同作用 许多研究将AHR的调控基因定位于染色体5q及 1lq上(如5q.,llq?),此染色体区域含有决定 IgE调节及气道炎症发生发展的细胞因子基因. 1.2气道炎症目前普遍认为气道炎症是导致 AHR的重要机制之一.当气道受到变应原或其它 刺激后,由于多种炎症细胞,炎症介质和细胞因子的 参与,气道上皮和上皮内神经的损害而导致AHR 的发生. 1.2.1Thl/Th2机制Th作用失衡在AHR中 的作用近年来受到重视.Th主要可分为两类:Th1 和Th2.Th2细胞主要分泌白介素(IL)一4,IL一5, IL一9,IL一10和IL-13,它们通过调节气道IgE的产 生及嗜酸粒细胞浸润,上调多种炎症介质而募集炎 作者单位:430022武汉,华中科技大学同济医学院附属协和 医院呼吸内科 症细胞,促使气道上皮细胞分泌黏液,影响纤毛细胞 分化及纤毛的摆动,促进平滑肌细胞的收缩,降低气 道平滑肌细胞上的0肾上腺素受体的反应性等作用 参与气道炎症及AHR[1].Thl主要分泌IL一2,IL一 12,干扰素7(IFN一丫),对Th2效应有拮抗作用.调 整Th1/Th2平衡(增强Thl或抑制Th2活性)是否 有助于干预气道炎症,很值得进一步研究. 1.2.2黏附分子近年研究证实,气道炎症与黏附 分子有关,如细胞间黏附分子-1(ICAM-1),血管细 胞黏附分子一1(VCAM,1),E一选择素及L一选择素等, 这些黏附分子可被炎症介质和细胞因子激活,进一 步加重炎症的发展.黏附分子的相互作用促进了各 种白细胞在毛细血管壁的聚集,附壁及迁徙,导致炎 症细胞在气道内聚集.Tang等用卵清白蛋白诱导 缺乏VCAM一1的鼠发生过敏性疾病模型,VCAM-1 缺乏鼠与野生型对照相比,气道的炎症浸润明显下 降,AHR也相应减轻;而卵清白蛋白诱导的缺乏L一 选择素的鼠,虽然出现强烈的气道炎症反应,AHR 却被完全抑制,可见VCAM-1和L.选择素均在 AHR中扮演重要角色]. 1.3神经因素气道的神经调节除了经典的胆碱 能和肾上腺素能神经系统外,还存在非肾上腺素能 非胆碱能(NANC)神经系统.目前研究认为 NANC神经可分为兴奋性NANC(e—NANC)系统 和抑制性NANC系统(i—NANC).e-NANC释放的 神经递质包括神经肽A,P物质和降钙素基因相关 肽(CGRP)等,可使血管扩张和通透性增加,炎性渗 出,黏膜水肿,黏液分泌亢进及平滑肌收缩等.i— NANC分泌的神经递质为血管活性肠肽(VIP)和一 氧化氮(NO),可舒张气道平滑肌,但气道炎症中 VIP容易失活(VIP可被肥大细胞类胰蛋白酶胃促 胰酶及局部的中性肽链内切酶降解),从而使气道反 应性增高.此中NO的作用日益受到重视,近来研 究表明NO是人类i-NANC的主要神经递质[7].而 国际呼吸杂志2006年第26卷第3期IntJRespir,Mar.2006,Vo1.26.No.3 内源性NO对气道有双重作用:一方面,它可以松弛 气道平滑肌和杀伤病原微生物,在气道平滑肌张力 调节和肺部免疫防御中发挥重要作用;另一方面,局 部大量的NO产生可扩张支气管黏膜血管,增强毛 细管渗出,导致气道黏膜水肿,加重气道阻塞和组织 损害而诱发AHR.这可能与不同NO合酶异构体 催化产生的NO作用有所不同有关[8]. 1.4气道平滑肌与气道重构在长期炎症细胞作 用下,气道平滑肌肥大,增生可使支气管对刺激的收 缩反应更强烈.近年来有研究表明气道平滑肌细胞 不仅是神经递质和炎症因子的靶组织而且也能分泌 细胞因子和表达黏附分子,在气道黏膜下层炎症的 调节中起重要作用[9].各种细胞因子及环境刺激因 素可作用于气道上皮细胞,后者分泌内皮素一1及基 质金属蛋白酶(MMP)并活化各种生长因子,特别是 转化生长因子一B,以上因子共同作用于上皮下成纤 维细胞和平滑肌细胞,使之增殖而引起气道重 塑[1.气道重构与AHR直接相关,此时气道壁的 厚度与气道开始收缩的阈值成反比关系,轻微的刺 激即可引起明显的收缩反应,而轻度的支气管收缩 亦引起气道阻力的明显增加.气道壁增厚时,导致 气道阻塞所需的肌肉收缩力较小.单纯气道壁的增 厚只引起气道基础阻力轻度增加,但若伴平滑肌轻 微收缩,则可使气道厚度大为增加及阻力明显升高. 因此,气道壁增厚与平滑肌增生在促使AHR中有 同样重要的作用,且有协同效应. 2可出现AHR的临床疾病 经研究发现有多种疾病出现的呼吸系统症状与 AHR有关,临床常见的有: 2.1支气管哮喘气道炎症和AHR是哮喘的基 本特征.支气管哮喘产生AHR的机制包括上述形 成AHR的各种机制,另外,气道局部渗透压的改变 也可引起哮喘患者支气管收缩反应.有研究者认为 吸入高渗盐水测定气道反应性是一种安全,敏感的 方法,可用于鉴别哮喘活动,运动性哮喘及参加某种 职业或运动前的检测_1?.目前有研究认为,哮喘患 者的气道敏感性与气道炎症程度相关,而气道反应 性似乎与气道壁厚度相关[1.AHR被认为是成人 哮喘的危险因素.钟南山等在对有AHR的学生的 随访研究中发现有2O9,6无症状AHR学生在2年内 会发展为哮喘;PD20?3.2tool组胺的无症状 AHR者,45会在2年内发展为哮喘.说明无症 状AHR者PD20值越低越容易发展为哮喘[1副. 2.2COPD约2/3的COPD患者存在AHR,其 气道的反应性介于哮喘和正常人之间,其引起 AHR的原因主要由于管腔狭窄及气道平滑肌增生 肥厚且常合并感染引起气道黏膜上皮破坏,对非特 异性刺激反应增强.AHR与COPD患者的肺功能 损害及预后发展有关,AHR程度越重的COPD患 者FEV1的下降越快,丹麦学者随访研究报道气 道反应性高的COPD患者死亡率也高[1. 2.3过敏性鼻炎有研究表明,一些无哮喘的过敏 性鼻炎患者也具有AHR.用乙酰甲胆碱或组胺做 支气管激发试验,大约有5o的过敏性鼻炎患者气 道反应性增高,增高的程度多在正常人与哮喘患者 之间.Braman等对4o例过敏性鼻炎患者进行了前 瞻性研究,其中16例气道反应性增高的患者随访1 , 5年,有3例发展为哮喘,而气道反应性正常的24 例无1例发生哮喘[】.表明具有AHR的过敏性鼻 炎患者更有可能发展为支气管哮喘,但也有部分气 道反应性增高的过敏性鼻炎患者并不发生哮喘,或 间隔一段时间后,气道反应性又降至正常水平,说明 气道反应性增高并不能准确地预测发生哮喘的危险 性.治疗过敏性鼻炎可以降低气道反应性,减轻哮 喘的症状,改善肺功能. 2.4上呼吸道感染及急,慢性支气管炎在理论上 各种原因所致的支气管上皮的损害及上皮下神经末 稍的暴露等,均可导致支气管平滑肌对组胺或乙酰 甲胆碱的反应性增高.如:上呼吸道感染,支气管 炎.上呼吸道病毒感染后AHR发生的原因在于, 一 方面病毒可作为变应原刺激机体产生特异性IgE 抗体;另一方面病毒感染可直接造成气道上皮细胞 损伤,黏膜下感觉神经末梢暴鼯,丧失呼吸道正常的 保护作用.另外,呼吸道的病毒或细菌感染亦可促 使肾上腺素能受体的功能降低和脱敏及损伤M. 受体引起胆碱能神经亢进,亦影响NANC系统,故 多种因素作用导致了AHR.但病毒感染后引起的 AHR是暂时的,约持续6,8周. 2.5胃食管返流(GER)关于GER与哮喘之间 的关系已研究多年,近年Bagnato等通过乙酰甲胆 碱支气管激发试验证实GER患者气道反应性是明 显增高的.其机制尚不完全明确,可能与微量的酸 反流物吸入气管,刺激,损伤气道黏膜,导致气道黏 膜化学炎症有关,神经反射机制亦参与AHR["]. 2.6支气管扩张支气管扩张患者对乙酰甲胆碱 的AHR发生率是增加的[1其发生可能与气道 炎症,气道损伤和神经机制有关.AHR与恶化的 肺功能相关,而肺功能的受损情况对支气管扩张患 者的预后有重要意义[】. 2.7其它囊性纤维化[2.'灿,移植肺?,充血性心 国际呼吸杂志2006年第z6卷第3期IntJRespir,Mar.2006,Vo1.26.No.3 参考文献 1ZhuY,ChenL,HuangZ,eta1.CuttingEdge:IL.5PrimesTh2 Cytokine-ProducingCapaeityinEosinophilsthroughaSTAT5一 DependentMechanism.JImmunol,2004,173(5);2918—2922. 2ReaderJR,HydeDM,SehelegleES,eta1.Interleukin一9Induces MucousCellMetaplasiaIndependentofInflammation.AmJ RespirCol1MolBiol,2003,28(6)l664-672. 3LaporteJC.MoorePE.BaraldoS,eta1.Directeffectsof interleukin一13onsignalingpathwaysforphysiologicalresponses inculturedhumanairwaysmoothmusclecells.AmJRespirCrit CareMed,2001,164(1)j141—148. 4ZhuZ,HomerRJ,WangZ,eta1.Pulmonaryexpressionof interleukin一13causesinflammation,mucushypersecretion. subepithelialfibrosis,physiologicabnormalities,andeotaxin production.JClinInvest,1999,103(6):779—788. 5LaoukiliJ.PerretE,WIl1emsT.eta1.IL-13altersmucoci[iary differentiationandciliarybeatingofhumanrespiratoryepithelial cells.JClinInvest.2001,108(12):18171824. 6TangML,FiscusLC.ImportantrolesforL-selectinandICAM一1 inthedevelopmentofallergicairwayinflammationinasthma. PulmPharmaco1Ther,2001,14(3):203—210. 7WiddicombeJG.Autonomicregulation.i-NANC/eNANC.AmJ RespirCritCareMed,1998,158(5pt3);S171一Sl75. 8RicciardoloFL,SterkPJ.GastonB,eta1.Nitricoxideinheahh anddiseaseoftherespiratorysystem.PhysiolRev,2004,84(3): 73卜765. 9PanettieriRAJr.Airwaysmoothmuscle:an immunomodulatorycel1.JAllergyClinImmunol,2002,110(6 Supp1):S269—274. 10BeckettPA,HowarthPH.Pharmacotherapyandairway remodellinginasthma?Thorax,2003,58(2):163—174. 11AndersonSD,BrannanJD.ChanHK.Uaeofaerosolsfor bronchialprovocationtestinginthelaboratory:wherewellave beenandwherewearegoing.JAerosolMed,2002,15(3):313— 324. 12NiimiA,MatsumotoH.TakemuraM,eta1.Relationofairway wallthicknesstoairwaysensitivityandairwayreactivityin ? 225? asthma.AmJRespirCritCareMed,2003,168(8):983-988. 13ZhongNS,ChenRC,YangMO,eta1.Isasymptomaticbronchial hyperresponsivenessanindicationofpotentialasthma?Atwo- yearfollow-upofyoungstudentswithbronchial hyperrespOnsiveness.Chest,1992,102(4):1104-1109. 14PostmaDS,KerstjensHA.Characteristicsofairway hyperresponsivenessinasthmaandchronicobstructive pulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed,1998,158(5Pt 3).S187-192. 15VestboJ?HansenEF.AirwayhyperresponsivenessandCOPD mortality.Thorax,2001,56(SupplZ)zill1-14. 16BramanSS,BarrowsAA,DeCotiisBA,eta1.Airway hyperresponsivenessinallergicrhinitis.Ariskforasthma. Chest,1987,91(5):671—674. 17LopesFD,AlvarengaGS,QuilesR,eta1.Pulmonaryresponses totrachealoresophagealacidificationinguineapigswithairway inflammation.JApplPhysiol,2002,93(1):842—847. 18KohYY,ParkY,JeongJH,eta1.Theeffectofregular salbutamolonlungfunctionandbronchialresponsivenessin patientswithprimaryciliarydyskinesia.Chest.2000,117(1): 427-433. 19IpM,LauderIJ,WongWY,eta1.Multivariateanalysisof factorsaffectingpulmonaryfunctioninbronchiectasis. Respiration,1993,60(1):45—5O. 2OWeinbergerM.AirwaysreactivityinpatientswithCF.ClinRev AllergyImmunol,2002.23(1)l77-85. 21vanHarenEH,LammersJW,FestenJ.eta1.Theeffectsofthe inhaledcorticosteroidbudesonideonlungfunctionandbronchial hyperresponsivenessinadultpatientswithcysticfibrosis.Respir Med,1995,89(1):209—214. 22LiakakosP,Snel1GI,WardC,eta1.Bronchia1 hyperresponsivenessinlungtransplantrecipients:lackof cOrrelationwithairwayinflammation.Thorax,1997,52(6):551- 556 23BorstMM,BeuthienW,SchwenckeC.eta1.Desensitizationof thepulmonaryadenylylcyclasesystem:acauseofairway hyperresponsivenessincongestiveheartfailure?JAmCoil Cardio1,1999,34(3):848—856. (收稿日期:2004—12-02) 第九届全国肺功能学习班通知 广州呼吸疾病研究所是国家重点学科及广东省重点实验室,该所肺功能检测临床 研究曾获广东省科技 进步一等奖,现为卫生部"十年百项适宜推广技术"向全国推广.拟定于2006年8月 21,26日举办国家级 继续教育项目"第九届全国肺功能学习班",郑劲平教授主持,授国家级I类12学分. 内容包括肺功能基础 与临床共2O个专题,实习及病例讨论,结合最新进展,理论学习和临床实践,并特推 肺功能专题网站.详情 询广州沿江路151号广州呼研所安嘉颖,邮编510120,电话:020—83337750转6061, 传真:020—83350363,电 邮:jpzheng@gYfYY.COITI.欢迎参加.