细胞自噬在肿瘤发生、转移与治疗中的作用

细胞自噬在肿瘤发生、转移与治疗中的作用 当代医学2011年3,q第l7卷第9期总第236期 ContemporaryMedicine,Mar.2011,Vo1.17No.9IssueNo.236 doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2011.9.008 细胞自噬在肿瘤发生,转移与治疗中的作用 李晓婷张晓鹏 [摘要]自噬与肿瘤的关系是近年来的研究热点.既往研究表明,自噬是肿瘤发生和 转移过程中的双刃剑;自噬调节剂与细胞毒性药物联用在临床应用上 具有很大潜力.本文对自噬在肿瘤发生,转移与治疗中的作用进行综述. [关键词]自噬;肿瘤;转移;治疗 [[Abstract】 Autophagyisavitalphenomenumintumorrelatedresearchsandhasbeenpaidmuchmoreatte ntioninrecentyears.Recent evidencessuggestautophagyisadouble--edgedswordinTumorigenesisandMetastasis.Aut ophagyregulatormayproveafascinatingtargetfor therapiesand/orpreventionoftumors.ThisarticlesummarizestheroleofautophagyinTumor igenesis,MetastasisandTherapy. [Keywords]Autophagy;Tumorigenesis;Metastasis;Therapy 多细胞生物体内,细胞增殖和死亡维持着精密的动态平衡.一 旦平衡被打破,机体将会罹患各种疾病,肿瘤即是由于细胞过度增 殖,死亡相对减少而导致的一种疾病.肿瘤发生的机制很复杂, 本质上不仅与细胞过度增殖有关,而且与恶性细胞的生存能力增强 有密切关联.肿瘤细胞在恶劣的细胞外环境下(如代谢压力,缺氧, 缺乏血供,养分及生长因子不足,抗肿瘤治疗等)表现出的凋亡抵抗 (apoptoticresistance),大大提高了其逆境生存的能力.细胞自噬 (Autopbaay)作为肿瘤细胞逃避凋亡的一种重要机制,近年来成为 肿瘤发生,转移机制及治疗研究的热点. 1细胞自噬的概念及生理功能 细胞自噬ffautophagy):是将细胞内受损,变性或衰老的蛋白质以 及细胞器运输到溶酶体进行消化降解,以胞质内出现白噬体为特征 的细胞自我消化过程,以双层膜结构包裹部分胞质和细胞器的自噬 体为特征. 根据细胞内底物运送到溶酶体腔方式的不同,哺乳动物细 胞自噬可分为3种主要方式:大自噬i(macroautophagylI,小自噬 (microaut0phagy)和分子伴侣介导自噬(chaperone--mediated autophagy,CMA).在大自噬中,由内质网来源的膜包绕待降解物 形成自噬体,然后与溶酶体融合并降解其内容物;在小自噬中,溶 酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等,并在溶酶体内降解;CMA为胞 浆内蛋白结合到分子伴侣后转运到溶酶体腔中,被溶酶体酶消化. CMA的底物是可溶的蛋白分子,所以CMA降解途径在清除蛋白 质时有选择性,而前两者无明显的选择性.本文主要概述大自噬 (macroautophagy,以下简称自噬)在肿瘤发生,转移中的作用. 细胞自噬的生理功能主要包括四个方面:(1)自噬是细胞对代谢 应激和环境变化的适应性反应.代谢应激是营养匮乏,低氧,生长 因子损耗等因素导致的,因能量供应不足而引起的应激反应,此时 机体动员自身储备,增加能量和营养供应,同时一些细胞因供能不足 或为保护机体可能发生坏死,凋亡等.自噬作用的降解产物氨基酸, 核苷酸,游离脂肪酸等可进入物质能量循环,满足应激条件下细胞 和有机体代谢的需求.(2)自噬作为细胞保持稳态的管家机制,有处 理废物的功能.它可去除丧失功能的细胞器,大分子以及细胞质内 作者单位100142北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所医学 影像科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室(李晓婷张晓鹏) 通讯作者:张晓鹏E-maiI:zxp@!bicancerorg 成分,防止异常蛋白质累积,并可去除细胞内病原体,由此对蛋白质 和细胞器进行质量控制.这对于对抗衰老,癌变,神经退行性病变, 感染等有重要的意义.(3)自噬可能通过处置受损的线粒体和过氧化 物酶体而抑制活性氧簇(Ros)的产生,减少'DNA损伤和染色体不稳 定性,因此,可能具有细胞保护作用.(4)自噬作为程序性细胞死亡的 一 种,可在细胞无法继续维持自身生存时诱导细胞主动性死亡. 2细胞自噬与肿瘤发生,转移 自噬作用是癌细胞逃避凋亡的一种重要机制.多项在体内和 体外实验结果显示,当细胞不能正常凋亡,而细胞微环境又存在代 谢压力时,细胞自噬提高了细胞的生存能力.DegenhardtK等的研 究显示,当缺少生长因子时,造血细胞通过提高白噬水平来维持代 谢;KumaA等的研究发现,在正常小鼠模型中,当细胞微环境不 能提供细胞生存所必需的养分时,细胞自噬功能促进了恶性增殖细 胞的逆境生存能力;而在敲除了自噬基因的小鼠模型中,肿瘤细胞 增殖能力显着降低;PavlidesS的研究也表明,实体瘤内部由于氧 化代谢障碍导致的自噬为上皮癌细胞提供了』必需的养分和合成原 ,核酸,富能代谢物等,促进了肿瘤代谢和转移. 料.如氨基酸 一 些研究结果发现,肿瘤发生与自噬缺陷有关.白噬基因 Beclin-1为杂合子的小鼠发生恶性肿瘤的风险增高;乳腺癌,卵巢 癌和前列腺癌患~Beclin-1等位基因缺失的比例高于健康人J,说 明正常细胞的自噬功能对肿瘤发生具有抑制作用.然而,肿瘤细胞 出现由于严重代谢压力造成的白噬时,数量仍然不断增加.多项在 体内和体外研究表明,在脱离了细胞外基质,缺氧,养分缺乏的情况 下,凋亡缺陷的肿瘤细胞表现出惊人的逆境生存能力,这种强大的 生存能力与自噬机制密切相关. "失巢凋亡"(Anoikis)是一种特殊的细胞程序死亡,是由于细 胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发的,在机体发育,组织 自身平衡,疾病发生和肿瘤转移中起重要作用.癌细胞抵抗失巢凋 亡的能力很强,对失巢凋亡不敏感,生存和增殖不需要附着细胞外 基质(etracelluarmatrix,ECM).这在癌细胞转移及在新环境生存 时表现得尤为明显….肿瘤细胞在播散入系统循环,在其他组织器 官克隆增殖时,需要适应不良,动荡变化的微环境,生存压力增加, 自噬水平大幅度提高".自噬是肿瘤细胞逃避失巢凋亡的主要机 制,近来研究发现,剥夺了细胞外基质后,强烈诱导了肿瘤细胞的自 噬;而敲除自噬相关基因后,肿瘤细胞凋亡增加,失巢凋亡后的克隆 修复减少,肿瘤长期生存水平降低.这说明当肿瘤细胞缺乏适当的 当代医学2011年3月第l7卷第9期总第236期ContemporaryMedicine,Mar.2011,Vo1.17No.9IssueNo.236 细胞外围环境时(如早期肿瘤形成或随后的播散和转移时),肿瘤细 胞的自噬机制事实_Eft:进了细胞存活,为肿瘤细胞重新建立与细胞 外基质的联系争取了时间.原发瘤经治疗后,转移灶癌细胞大量 死亡,但多年后可能又会复发,这说明转移灶的癌细胞可能只是进 入了无限休眠状态.如果此时自噬功能减弱,则会阻碍细胞休眠甚 至使休眠细胞死亡,从而改善预后防止转移u. 3细胞自噬与肿瘤治疗 目前许多抗肿瘤治疗都会诱导自噬.体外实验观察到,他莫西 酚和其他雌激素受体拮抗剂会诱导乳腺癌细胞自噬;不同剂量的 放疗会引起乳腺癌,结直肠癌和前列腺癌细胞不同程度的自噬4J; 三氧化二砷,替莫唑胺和雷帕霉素治疗恶性胶质瘤u,白藜芦醇治 疗卵巢癌",组蛋白去乙酰化酶治疗宫颈癌时均会诱导肿瘤细胞 自噬.Jin~k.的研究提示,自噬使得细胞代谢废物再循环利用(蛋白 质,细胞器等),为逆境中的肿瘤细胞提供合成代谢所需的能量和原 料,同时减少了因细胞代谢废物导致的坏死了炎症,从而促进了肿瘤 的发生和转移.因此,他们认为当肿瘤细胞因治疗而面临生存压力 时,联合使用自噬抑制剂能够提高疗效,改善预后.Wu等发现用 于前列腺癌治疗的SFK(~rcFamilyKinase)ll'~床疗效往往不太理 想,这可能与此类药物会诱导高水平的细胞自噬有关.Mathew等 也提出了抑制自噬有助于抗肿瘤治疗的动物实验证据,并认为大 量肿瘤细胞经细胞毒性治疗后死亡,而自噬作用能促进肿瘤细胞的 复原和冬眠,自噬抑制剂或许有针对胜地清除了这部分细胞.当自 噬抑制剂氯喹与烷化剂联用时,取得了理想的疗效.以上研究均 观察到自噬抑制剂诱导凋亡的现象,因此,均建议抗肿瘤治疗中使 用自噬抑制剂或基因治疗阻断自噬通路.然而,目前临床上应用的自 噬抑制剂很少,主要有巴弗洛霉素和氯喹,但其药理结构和剂型仍 有待改进. 与上述完全相反的一种策略是,使用自噬诱导剂来诱导肿瘤细 胞过度自噬,如在抗肿瘤治疗中阻lt~PI3K/Akt/mTor通路.恶性 肿瘤细胞通常是凋亡缺陷的,诱导这些细胞的过度自噬或许可以达 到自噬细胞大量死亡的效果.自噬在肿瘤发生,转移中的双刃剑作 用即体现在主要促进肿瘤细胞逃避凋亡,但当自噬的消耗超过合成 代谢能力时,细胞代谢失衡,肿瘤细胞大量死亡.Moretti~tgiX为 自噬不仅是饥饿的肿瘤细胞的一种生存机制,也是其他细胞死亡机 制缺陷下的—种细胞死亡通路. 4展望 综上所述,多项研究结果证明,自噬在肿瘤发生,转移及治疗中 占有重要地位.自噬作用是一把双刃剑,正常细胞的自噬抑制肿瘤的 发生,转移,肿瘤细胞在代谢压力增大的微环境中的自噬功能则是 细胞逃避凋亡的重要机制,从而促进肿瘤的发生发展.传统的肿瘤 治疗主要是细胞毒性治疗,目的在于诱导凋亡.然而肿瘤细胞有很 强的抵抗凋亡的能力,通过自噬等通路来逃避凋亡.目前尚需大量 在体实验提供关于自噬调节因子在肿瘤治疗中作用的证据,但我们 通过既往研究认识到,在肿瘤治疗的过程中自噬调节剂与细胞毒性 药物联用,可能有望取得更好的疗效.此外,由于肿瘤细胞的生理特 征和代谢与正常细胞不同,特异性地调节肿瘤细胞的自噬通路可能 是日后研究的重点.团 参考文献 【1]OverholtzerM,MailleuxAA,MouneimneG,etalAnonapoptoticcelldeath process,ntosis,thatoccursbycell,in—cellinvasion[J].Cell,2007(5),131:966. f2]MathewR,Karantza-WadsworthV,WhiteE.Roleofautophagyin cancer[J]NatRevCancer,2007,11(7):961--967 [3]FolkmanJAngIogenesisandaPoptosis[J】.seminCancer Bid,2003,I3(2):159 [41DegenhardtK,MathewR,BeaudoinB,eta1.Autophagypromotestumor celIsurvivalandrestrictsnecrosis,inflammation,andtumorigenesis[J].Cancer Cell,2006,1o0):5i [5]NumaA,HatanoM,MatsuiM,eta1.Theroleofautophagyduringthe earlyneonatalstarvationperiocl[J].Nature.2004,432(702~:1032. 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