口服避孕药Yasmin治疗月经前心境恶劣障碍的临床研究

口服避孕药Yasmin治疗月经前心境恶劣障碍的临床研究 口服避孕药Yasmin治疗月经前心境恶劣障碍的临床研究 【摘要】目的 探讨yasmin用于治疗月经前心境恶劣障碍(pmdd)的临床可行性，为pmdd的药物治疗提供更为有效和安全的药物新选择。方法 选取2010年3月至2011年8月就诊于浙江大学医学院附属第一医院的妇科及精神卫生科门诊的pmdd患者80例， 并将其随机分为两组:a组(试验组，n=40):给予药物yasmin(活性成分3mg屈螺酮和30ug炔雌醇)，连续服用3个月经周期;b组(对照组，n=40):给予安慰剂，连续服用3个月经周期。临床观察指标包括:1、drsp量表评分;2、一般体格检查:血压、心率、体重;3、妇科检查:包括盆腔b超检查、乳房触诊以及宫颈液基细胞学检查;4、实验室检测项目:血常规、肝功能测定、电解质测定、糖代谢、甲状腺功能测定、脂代谢、尿常规及尿妊娠试验。对两组的疗效性指标和安全性指标进行比较。结果 试验组drsp分值下降>50%的患者百分数为46.1%，安慰剂组的分值下降率(>50%)为31.6%，两者相比，差异显著，有统计学意义，试验组和安慰剂组的严重不良发生率均为0，用药3个周期后两组间各项实验室指标(包括体重，gpt， 空腹血糖，甘油三酯及血清ft3水平)均无显著差异。结论 yasmin可显著缓解月经周期的情绪和躯体症状，是有避孕需求的pmdd患者的安全有效选择。 【关键词】口服避孕药 yasmin 月经前心境恶劣障碍 药物试验 月经前心境恶劣障碍(premenstrual dysphoric disorder，pmdd) 是发生于月经周期排卵后期的一组躯体的、情感的、认知的和行为上的功能失调综合征，是育龄期妇女的一组常见病和多发病，发病率高达3,,10,，严重影响了患者的生活质量[1]。多数研究认为pmdd的发生与患者的孕产史、避孕方式、月经量、月经周期及行经天数无关，而与痛经、文化程度、抑郁症状、对生活的压力感以及对月经的态度等相关[2]。可见pmdd的发生是复杂的，不仅与生物因素有关，还与诸多的社会、文化、心理等因素有着密切的关系。 目前对pmdd的治疗提倡个体化治疗，即非药物治疗与药物治疗相结合的方法[3]。其中口服避孕药是目前研究最多，临床应用最广的药物，对非药物治疗无效的患者其治疗效果已经得到了临床充分的肯定[4]，但其副作用也多见报道，包括月经间期点滴出血、突破性出血、闭经、水钠潴留、腹胀、恶心呕吐、头晕头痛等[5]，在一定程度上限制了患者的临床应用。因此，寻找专一性更强、安全性更高的药物已成为近年的研究目标。 本研究通过yasmin治疗pmdd的有效性和安全性评估的研究，旨在探讨yasmin用于治疗pmdd的临床可行性，为pmdd的药物治疗提供更为有效和安全的药物新选择。 1 资料与方法 1.1 研究对象 选取2010年3月至2011年8月就诊于我院妇科及精神卫生科门诊的pmdd患者80例，年龄18,45岁，均无内科合并症。在月经 前5天行问题严重度日记量表(drsp量表)，根据量表确定患者pmdd症状的严重程度。将80例患者随机分为两组:a组:试验组(n=40);b组:对照组(n=40)。临床研究严格遵守《赫尔辛基宣言》(1996年版)和国家有关规章。所有受试者须了解试验目的、方法、药物作用及可能的反应，自愿参加试验，并签署面知情同意书。受试者享有知情同意书上的权力，可以根据个人意愿退出试验而不影响其正常治疗。 排除:当患者合并下述任一情况时，将不被纳入研究:1)患者在研究开始前1月内进行过正式的心理治疗咨询，或近3月内使用了治疗pmdd的药物;2)对研究药物的任何成分过敏;3)任何激素治疗后可能会恶化的疾病或情况，如:心血管系统疾病;coc相关性黄疸;肝脏肿瘤等;4)合并代谢性疾病，如:未控制的糖尿病;严重的血脂异常;未控制的甲状腺疾病;慢性炎性肠病;严重肾功能不全;5)不明原因的异常生殖道出血。 1.2 研究方法 a组:试验组;药物yasmin(活性成分3mg屈螺酮和30ug炔雌醇)于月经周期的第1,21天口服，每日一次，每次一片，之后改服无活性药片连续7天;连续服用3个周期(28天为一个周期)。 b组:对照组;于月经周期的第1,21天口服安慰剂，每日1次，每次1片，之后改服无活性药片连续7天;连续服用3个周期。 两组患者均需遵循以下用药原则:1)有避孕要求的妇女在服药期 间均被告知结合其他非激素类药物避孕;2)第1次服药的时间不能早于月经的第1天，不能晚于月经的第3天;3)两次服药间隔尽可能接近24小时;4)如漏服1片，应在想起后立即服用并按计划服用后续药片。 1.3 临床观察指标 1.3.1 drsp量表评分 所有患者在停药后第1次正常月经来潮前的第5,10天行drsp量表评分。评估患者的情绪相关症状(包括抑郁、焦虑、明显的情感脆弱、明显的易生气或易激惹、易与人发生冲突等);躯体症状(包括乏力、疲倦、失眠或嗜睡、乳房胀痛、头痛、关节或肌肉痛、水肿或体重增加等)以及其他表现(包括对日常生活的兴趣下降、注意力下降、食欲改变、感到压力过大或失控等)。 1.3.2 一般体格检查 血压、心率、体重。 1.3.3 妇科检查 包括盆腔b超检查;乳房触诊以及宫颈液基细胞学检查(筛选前半年内检查正常者及无性生活史者免做)。 1.3.4 实验室检查 取血前一晚10点后禁食，清晨空腹取血5ml，检测项目包括:血常规、肝功能、电解质、血糖、甲状腺功能、血脂;尿常规及尿妊娠试验。 1.4 统计学方法 应用spss15.0统计软件进行数据，连续变量以平均值?标准差表示，采用t检验及单因素方差分析。分类变量采用x2检验。p ,0.05认为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 drsp量表评分 试验组drsp分值下降>50%的患者百分数为46.1%，安慰剂组的分值下降率(>50%)为31.6%，两者相比，差异显著，有统计学意义(图1) p=0.014 2.2 不良事件发生率 试验组和安慰剂组的严重不良发生率均为0, 试验组发生轻度恶心1例,未退出试验。两者相比，无差异。 2.3 实验室指标: 两组实验室指标如表一,两组间各项指标无显著差异。 3 讨论 70-90%的育龄妇女在黄体期可能出现一系列躯体及情绪症状，包括乳房胀痛、腹胀、头痛、肢端肿胀、疲劳、痤疮、食欲亢进、易怒、紧张焦虑、情绪波动、失眠健忘、自闭等，这些症状影响正常生活质量则定义为经前综合征(pms)，约占育龄妇女的20-40%，程度严重者称为月经前心境恶劣障碍(pmdd)，约占育龄妇女的3-8%[6]。pms/pmdd的病因尚不确切，目前研究认为经前周期出现 的一系列精神及躯体症状是性激素与内啡肽、γ-氨基丁酸(gaba)、5-羟色胺等中枢神经递质交互作用的结果[7]。已有的研究表明pms/pmdd与黄体期血清gaba浓度下调及gaba受体敏感性降低、血清5-羟色胺能神经功能失调以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)激活有关[8]。雌激素通过活化raas介导血管紧张素原合成增加，盐皮质激素醛固酮作用增强引起水钠潴留及周期性体重增加，而孕激素则通过抗盐皮质激素活性与之拮抗。以往对pmdd的药物治疗主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssris)、抗焦虑药、gnrh-a及螺内酯。而研究发现pms/pmdd的发生与下丘脑-垂体-卵巢轴密切相关。freeman认为pms/pmdd与排卵后性激素水平有确切关联。pmdd在妊娠、青春期前、绝经后期女性以及无排卵性月经周期的妇女中罕见。因此，复方口服避孕药(coc)可通过抑制排卵达到治疗pmdd的目的。 yasmin 是一种新型口服避孕药[9]，含3mg屈螺酮(drsp)和30ug炔雌醇，该药由德国scheringag公司生产，已于2001年获得美国fda及其他欧洲国家的许可用于口服避孕。其活性药物成分之一drsp是第4代孕激素，是第一个合成的抗醛固酮螺内酯衍生物。其药动力学特性与天然孕酮相似。drsp无抗糖皮质激素活性，但具有弱的盐皮质激素活性和抗盐皮质激素活性[10]，因而可以拮抗雌激素诱导血管紧张素原合成时引起的醛固酮增高，减轻水钠潴留以及 周期性的体重增加，和其他雌激素诱导的与体液潴留相关的症状，此外，drsp还能增强血清5-羟色胺能活性，因此理论上可以改善月经前的不适症状，用于pmdd的治疗。故避孕效果肯定、耐受性良好及副作用小的屈螺酮/炔雌醇合剂，较其他coc对pmdd的治疗更为有效。 目前，临床试验已证实[11]:yasmin可有效改善潮红和增加髋关节骨密度，安全性指标和脂代谢参数令人满意。未见drsp有明显降低雌二醇对脂代谢保护作用的证据[12]。国外研究证实[13]:drsp可显著抑制子宫内膜增生，在停药1,2年后仍有内膜保护作用，而无增生或癌症发生。为drsp的临床应用提供了安全性保障。多项研究均无证据证明含屈螺酮的coc对患者的糖脂代谢、血压、体重、血钾水平存在影响以及增加患者血栓事件发生风险[14]。国内最新有研究[15]证实yasmin对pmdd患者有治疗作用,但对其安全性尚缺乏有效的评估。本试验结果提示:yasmin可显著缓解月经周期的情绪和躯体症状，与安慰剂组比较对受试者的心血管系统无明显不良影响，不增加妇科肿瘤的发生，肝脏负荷小，临床安全性高。因此，yasmin可作为治疗pmdd的药物之一，但其临床应用的安全性尚需要大规模、多中心的双盲临床试验加以证实。 4 结论 yasmin可显著缓解月经周期的情绪和躯体症状，是有避孕需求的pmdd患者的安全有效选择。 参考文献 [1]张玉勤译. 经前期综合征 病理生理学研究. 国外医学情报 1998;19(6):37. 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