化学制药与工艺 塞来克西

塞来克西的生产工艺原理 一．概述 1.商品名称：塞来克西（Celecoxib） 2.化学名称：4-[3-(三氟甲基) -5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺 3． 结构式 4.物理性质：浅黄色结晶，无臭，味苦，不溶于水，难溶于乙醇，溶于乙醚、乙酸乙酯和氯仿，熔点160.5-162.3摄氏度。 5.化学性质：选择性II型环氧化酶抑制剂。   COX-1 COX-2 分布 广泛分布，存在于正常各种组织中。 在正常机体组织内分布很少，存在于受损伤的组织中。 功能 保证细胞正常活动。 诱发炎症反应，引起发热疼痛等症状，促进肿瘤细胞生长。 抑制后的药理作用 引起胃肠道副作用。 治疗肿瘤如家族性结肠息肉和早老性痴呆（阿尔茨海默氏病），还可以用于预防心血管疾病。 抑制的药物 传统非甾体抗炎药（NSAIDs）如阿司匹林，萘普生，布洛芬等。 塞来克西（Celecoxib）， 罗非克西（Rofecoxib）。       ：COX-1在人体中是对人体好的，COX-2在人体中是对人体不好的，而传统药物在杀死COX-2时，会杀死COX-1，会引起肠胃道副作用，而塞来克西和罗非克西等选择性II型环氧化酶抑制剂可以不杀死COX-1。 6.药理作用：用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等炎症性疾病。 二．研究进展 1.塞来克西于1999年1月在美国首次上市的第一个II型环氧化酶（COX-2）抑制剂。 2.塞来克西被FDA以特快程序批准上市，1999年12月用于家族性结肠息肉的追加适应症获得通过，使销售额进一步上升。 3.和塞来克西同为选择性II型环氧化酶抑制剂的罗非克西，2004年9月30日，罗非克西因为在临床试验中发现心血管风险显著增加而在全球被召回，可能导致全球6万人死亡，市值损失超过250亿美元。 4.美国FDA专家咨询委员会于2005年2月16到18日举行了专家公开听证会，对所有现有数据进行全面回顾性审查，进行讨论分析，以评估患者用于治疗关节炎和关节疼痛药物的益处及风险。国食品药品管理局顾问委员会的32名权威专家投票决，以31赞成，仅1票反对的压倒性优势对它的继续使用作出肯定。故其仍然是骨关节炎、类风湿关节炎治疗的重要选择。 5.膝关节僵硬是膝关节周围创伤、骨折很常见的一种后遗症，临床常采用膝关节松解术进行治疗。此类患者尽管在术中松解效果很满意，术后很快接近术前水平，虽经功能锻炼往往效果不尽如人意，这与术后功能锻炼时膝关节及伤口周围疼痛、患者惧痛、膝关节很快发生炎性粘连关系密切。叶久敏[11]研究主要通过观察此类患者术后使用塞来昔布镇痛，并进行膝关节功能锻炼，观察其膝关节功能恢复情况。通过术后早期镇痛后指导患者积极进行功能锻炼，其膝关节活动度改善得到明显提高。通过该研究评价cox-2抑制剂对关节置换手术后疼痛的疗效，认为以塞来昔布为代表的cox-2抑制剂对关节松解手术后疼痛有明显的镇痛作用，通过在膝关节松解术后功能锻炼过程中使用塞来昔布镇痛，明显减少术后膝关节肿胀和疼痛,减轻疼痛的心理压力,更积极主动配合康复锻炼，从而获得一期优良功能。创伤性骨折是临床上最常见的骨性疾病，它的疼痛属伤害性疼痛，由较短时间内作用于机体组织的伤害性刺激所引起,多为急性疼痛，可导致伤员生理和心理功能异常,如剧烈的血压波动和脉搏改变,呼吸加快、变浅，咳嗽无力;肢体扭曲颤抖、面部表情痛苦;体温升高、出汗等。严重疼痛可导致机体强烈的应激反应，造成消化道溃疡，甚至出血。若疼痛得不到有效缓解，可能发展成为慢性疼痛，给患者带来机体和经济上的双重伤害。不少急性创伤患者深受疼痛的折磨，受伤至创伤愈合的一段时间内始终伴随着疼痛，使患者惧怕换药，惧怕体位改变，惧怕进食和排泄，影响患者睡眠、食欲及功能康复给救治及创口愈合带来不良影响，一定程度上增加了治疗难度。因此，急性创伤患者的疼痛处理至关重要。阿片类止痛药物(哌替啶、吗啡、曲马多等)是手术后止痛的常用药物。但手术后单纯使用这类止痛药存在止痛不完全、容易引起恶心和呕吐等不良反应，且使用阿片类止痛药还有成瘾之忧。新一代非甾体类消炎止痛药物(nsaids)为选择性环氧化酶抑制剂，在围手术期应用可以比单纯使用阿片类止痛药有更好的止痛效果。并可减少阿片类止痛药的用量及其不良反应，且没有传统nsaids潜在的影响凝血功能及对伤口愈合的不良反应。我们在创伤手术患者的围手术期使用塞来昔布，观察其对于减轻患者手术后疼痛、减少阿片类止痛药用量的效果及其对患者凝血功能的影响。 6.塞来昔布的安全性评价，在通过52项的研究试验：600个以上的研究单位14000例病人，西乐葆对骨关节炎能迅速解除疼痛，对类风湿性关节炎具持续的抗炎作用，对创伤性骨折围手术期止痛均有作用。且保护了肠结膜，大大减少了胃、十二指肠溃疡的发生率，并避免了出血和穿孔的危险。临床试验证明，即使在最高剂量也不明显抑制体内cox-1。在2倍于最大推荐剂量的情况下(300mg bid)，内镜下溃疡发生率与安慰剂差异无显著性;在3倍于最大推荐剂量的情况下(600mgbid)，而与nsaid(荣普生、双氯芳艘)比较差异有显著性(p<0.01)。血小板凝聚不受抑制，对肾脏、肝脏无毒性作用。所以,西乐葆有显著的安全性优势。 三．合成路线及其选择 （一） 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成 1.对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯缩合的路线 在甲醇钠作用下，该反应收率为94%，该路线原料价廉易得，总收率高。 2.对甲基苯乙酮与三氟乙酸?-三氟乙酯缩合的路线 在六甲基乙硅叠氮锂作用下，在四氢呋喃中缩合的该反应收率为86%，该路线所用试剂昂贵。 （二）  4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺(塞来克西)的合成 根据反应溶剂的差别，分为以下两种情况: （一） 乙醇为环合溶剂 1. 中性条件下环合 上述方法反应时间长，生成的异构体多，副产物多，收率低。 2. 酸性条件下环合 该方法得产品塞来克西质量和收率俱佳。 （二） 酰胺类溶剂 1. N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)为溶剂 收率为89.6%。 2. 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)为溶剂 异构体含量只有0.16%，收率为83%。 3. 1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)为溶剂 收率为85%，异构体含量只有0.03%。 上述方法反应条件温和，产品纯度及收率较高，但酰胺类溶剂DMAC，DMPU，NMP等用量大，成本较高。 故选择乙醇为环合溶剂，酸性条件下环合最合适。即， 四．生产工艺原理及其过程 以甲苯为起始原料，生产工艺路线如下： （一） 对甲苯乙酮的制备 1. 醋酐为酰化剂制备对甲基苯乙酮 （1） 工艺原理 甲苯与乙酸酐在无水三氯化铝存在下，经乙酰化得对甲基苯乙酮。芳香上的Friedel-Crafts酰化属于亲点取代反应。乙酸酐在Lewis酸三氯化铝催化下，形成乙酰基正离子进攻甲基的邻、对位。 （2）工艺过程 将干燥的甲苯和粉状无水三氯化铝加入反应瓶内，搅拌下滴加乙酸酐，温度逐渐升高至90摄氏度，反应放出大量氯化氢气体。反应至不再产生氯化氢气体，冷却室温，将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解为止。分出甲苯层，水洗，用10%氢氧化钠溶液洗涤至碱性，再用水洗。经无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏，收集93-94摄氏度/9.3MPa(7mmHg)馏分，得对甲基苯乙酮，收率86%。 （2） 反应条件及影响因素 1. 甲苯的Friedel-Crafts乙酰化可发生在对位，也可以发生在邻位。由于邻位的位阻效应，乙酰化优先发生在对位。如果反应温度过高，会增加临危乙酰化副产物的生成。 2. 催化剂的作用在于增强乙酰基碳原子的正电性，提高其亲点能力。Lewis酸的催化能力强于质子酸。常选AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸为催化剂。其中AlCl3因廉价易得和能溶于有机溶剂而备受青睐。 3. Friedel-Crafts酰化反应常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等。其中硝基苯与三氯化铝可形成复合物，反应呈均相，应用较广。甲苯乙酰化反应中，过量甲苯兼作溶剂。 2. 乙酰氯为酰化剂制备对甲基苯乙酮 （1） 工艺原理 甲苯与乙酰氯在无水三氯化铝作用下，乙酰化得对甲基苯乙酮。 （2） 工艺过程 将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合，再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率为65%（按乙酰氯计算）。 （3） 反应条件及影响因素 （4） 乙酰氯极易吸湿分解形成乙酸，故严格控制在无水条件下是反映成功的关键。 （二）1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的制备 （1）工艺原理 对甲基苯乙酮在甲醇钠作用生成a-碳负离子，后者对三氟乙酸乙酯的酯基进行亲核加成-消除，得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮。 （2）工艺过程 氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24小时后，将混合物冷至室温并浓缩。加入100ml的10%盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无需进一步纯化，可直接投入下一步反应。 （3） 反应条件及影响因素 对甲基苯乙酮的a-氢活性较小，在甲醇钠作用下缩合效果较好。甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比应为1:1.1左右；反映在无水条件下进行。 （三）4-[5-（甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺（塞来克西）的制备 （1）工艺原理 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮与对胺磺酰苯肼盐酸盐环合生成塞来克西属于亲核加成-消除反应。对胺磺酰苯肼盐酸盐的肼基的b-氮原子（末端氮原子）上的未共用电子对，对1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的3位羰基碳原子进行亲核进攻，脱去1分子水形成碳氮双键；对胺磺酰苯肼盐酸盐的肼基的a-氮原子的未共用电子对，再对1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮分子中的1位羰基碳原子进行亲核进攻，形成五元环状物，再脱去1分子水即得到吡唑衍生物塞来克西。 3. 工艺过程 等摩尔的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮与对胺磺酰苯肼盐酸盐环合生成塞来克西的反应需烯酸催化。等摩尔的1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮结构中与三氟甲基相连的3位羰基的亲电活性大于与苯基相连的1位羰基，烯酸催化剂优先使3位羰基活化，降低了活化能，缩短了反映历程，同时提高了反映区域选择性，生成更多的塞来克西，而异构体生成量很少。推测异构体的生成途径如下。 五．“三废”治理 塞来克西生产过程中生成的氯化氢气体可用水及碱液吸收，酸、碱等废水经常规的碱、酸中和处理。