盐酸西布曲明的合成

盐酸西布曲明的合成 中国医药工业杂志ChineseJournalmPharmaceuticals200l’i1j .t………’, :工艺研究: ,………., 文章螭号;1oo18255(2001)1000102 盐酸西布曲明的合成 张磊,谢立华,熊飞,杨硎萍 (华东师范大学化学系,上海200062) 摘要:对氯苯己腈与I.3一二溴丙烷反应得到1一对氯苯基环丁腈,然后经格氏反应后直接还 原,再经?,?二甲基化 即可得西布曲明游离碱,戚盐后即得盐酸西布曲明,总收率为5I.9. 美键词:盐酸西布曲明;合成 中国分类号:R979.9文献标识码;A 盐酸西布曲明(sibutraminehydrochloride,1), 化学名为:N一1一(1对氯苯基环丁基)-3一甲基丁基 Iv,?一二甲基胺盐酸盐一水合物,是一种5一羟色胺 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂.由德国Knoll公司 研制开发,于1998年4月首次在美国上市.商品名 -CNMg.]lal一 4 B~(CHT)】B 为Meridia口],用于肥胖症的治疗.它的上市弥补了 芬氟拉明和右芬氟拉明因伴有心脏瓣膜疾患问于 1997年被FDA撤消所造成的空缺. 文献.报道(图1)用对氯苯乙腈(2)为起始原 料,经与1.3-二溴丙烷反应生成3.3与异丁基溴化 c—, 3 ct一14CONHI… B”vN(c)2 器c争 a ? :H NI-IcH. 7 围11合成路线 镁进行格氏反应生成4.将4用NaBH直接还原制 得5.亦可将4水解得6(虚线)再到7.脱甲酰基得 收稿日期:2000-0322 作者筒介:张磊(1974),男.硕士,主要从事药物及药物中间体 的研究开发. Te【.021—62233176 E—mail{chemy@onlineshcn HCl一}},O 5,然后将5甲基化得1的盐基,加盐酸成盐之后即 得l.后法4到5收率(小于25)明显低于前法(大 于75). 操作过程中5和1的盐基均无须经过减压蒸馏 纯化即可用于下步反应,从2至1的总收率为 51.9(文献口]:39.2).1可通过丙酮/水重结晶 或用NaoH/CHCl返回其盐基再成盐纯化. : 实验部分 l对氯苯基环丁腑(3) 按文献操作.制得淡黄色油状物3(1]0.5g, 74),bp?5,125c/80,120Pa(文献:收率 74.bp?8,120?/200Pa). 1(1对氯苯基环丁基)3甲基丁基胺(5) 按文献.操作,制得黄绿色油状物5(62g, 94.5)(文献:收率76,bp12O,128C/33, 106Pa). 』,,一卜(卜对氯苯基环丁基)一3_甲基丁基一』,,,?一二 甲基胺(1盐基) 5(30.4g.0.121mo1)中加入甲酸(92m1.2. 39mo1)和甲醛溶液(18.4m1),于90,95?搅拌反 应1h.再加入甲醛溶液(18.4mI,总计0.49mo1), 于90,95?反应19h.得桔红色溶液.冷却至室温 后,搅拌下将其慢慢加入到碎冰(200g)和NaOH (13OmI,16mol/L)的混合液中,搅拌片刻后,以乙 醚(i00ml×4)提取,提取液用饱和食盐水洗(20ml ×2),水洗(20mI×2).MgSO干燥.旋转蒸发至 干,得桔红色油状物l的盐基(31.8g,94).冰水 冷却后,固化为土黄色固体,mp46,5O?(文献: 收率84.bp130,155C/130,170Pa,mp5l, 55?). 中国医药工业杂志chineseJourna】ofPharmaceuticals200】32(11 盐酸西布曲明(1) 1盐基(31.8g.0.?4mo1)中加入HCI(5mol/ L,31.8ml,0.16mo1),加热回流搅拌约20min 后,滴加乙二醇二甲醚(约2m1)形成桔红色透明 液.继续回流反应15min后.搅拌中自然冷却至室 温,冰水浴(0,j?)中搅拌3h.抽滤,丙酮洗涤,真 空(80?)干燥得无色或白色晶体l(30g,78.9). mp192,l94C(文献:收率83,mp191, 192C).元素分析与计算值偏差小于0.3.IR (KBr),MS,HNMR和”CNMR与结构符合 参考文献: [1]李明肥胖症治疗药西布曲明[J].国外医药——台成药,生 化药,制荆分册.199819(6){331. [2]蔡永昆.药物开发中的成功失败和冲击(一):J].国外药汛- l998.(4)I8l3 l3]JeffcryJEKozlikA.Wi[mshurstECSubstkutedeyclobu— tanesandpharmaceuticalpreparationscontainingthese… pounds[P].DE:32126821982—10—21(CA1983987154.1q) E4iHarrisPJ.BuckettWR.Sibutramine7J~DrugsFuture.1988. 13736737 [5jJefferyJE.KerriganF.MiHerTKSynthesisofsibu— tramineanovelcyeIobutylaIkyIamineusefulinthetreatmerlt ofobesityanditsmajorhumanmetaboIites[J:JChemSoc. PerkinTtans1.1998.(2】)25832j89 SynthesisofSibutramineHydrochloride ZHANGLei.XIELi—Hua,XIONGFei,YANGLi—Ping (Dept.ofChemzst~y,EastChinaN~malUniversitytShanghaz200062) ABSTRACT:4-Chlorophenylacetonitrilereactedwith1,3-dibromopropanegiving1一(4-chloropheny1) cvc1obutanecarb0nitrjle,whichunderwenttandemGrignardreductionandNtN—dimethylationgivin gthe freebaseofsibutraminefollowedbysaltformationtoaffordsibutraminehydrochloridein51.9overal1 yield. KeyWords:sibutraminehydrochloride;synthesis $32-01芳甲醒的脱甲基KulkarniPP等_JChemRe,each<s). 1999.3942 芳甲醚与盐酸吡畦混和.不需溶剂,用微波jfl{射14,16min可 脱甲基生成对应的酚.11例收卑为65,85. :贺宝元摘] $3202芳醛的1.1-二乙蘸醇选择性击保护基Mohammadpoor— Bahork1等_jChemResearch【s),1999:272] 芳醛的1,1二乙酸酯以AICI为催化剂在乙腈中回流5,20 min去保护基得到相应韵醛,l5侧收宰88,的.而酚羟基形成 的己酸酯不受影响 L贺宝元摘] $32—03微波促进Aldol缩台反应KadGI等[SynCommun- 19鲫.29}2883] 芳香醛与苯乙酮或丙酮在i0的NaOH溶液中经檄渡照射10 ,15min.生成相应的Aldo[绾合产物,8例收率50,95.其中4例 用常法不能反应,另几例反应需2,6h [黄伟摘]