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【doc】内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响

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【doc】内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响【doc】内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响 内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应 的影响 药品评价2005年第2卷第5期 I3一内酰胺酶抑制剂对I3一内酰胺抗生素后效应的影响 倪芳.童明庆 (南京医科大学第一附属医院临床检验中心,江苏南京21OO29) 【中图分类号】R978.11【文献标识码】A【文章编号】1672-2809(2005)05-Q377-03 B一内酰胺类抗生素是抗感染效果很好的一类 抗菌药物,一直在在临床上得到广泛应用.但是随着 在多种感染性疾病中,产B一内酰胺酶细菌的增多, 导致了对...
【doc】内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响
【doc】内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应的影响 内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺抗生素后效应 的影响 药品评价2005年第2卷第5期 I3一内酰胺酶抑制剂对I3一内酰胺抗生素后效应的影响 倪芳.童明庆 (南京医科大学第一附属医院临床检验中心,江苏南京21OO29) 【中图分类号】R978.11【文献标识码】A【文章编号】1672-2809(2005)05-Q377-03 B一内酰胺类抗生素是抗感染效果很好的一类 抗菌药物,一直在在临床上得到广泛应用.但是随着 在多种感染性疾病中,产B一内酰胺酶细菌的增多, 导致了对B一内酰胺抗生素的耐药性的增加,限制了 此类抗生素的应用.解决产酶菌耐药问的方法之 一 是开发B一内酰胺酶抑制剂,通过B一内酰胺酶抑 制剂灭活B一内酰胺酶,保护B一内酰胺环.B一内酰胺 酶抑制剂与B一内酰胺抗生素具有协同作用,B一内酰 胺酶抑制剂不仅增强了B一内酰胺抗生素的抗菌活 性,也扩大了其抗菌谱.B一内酰胺抗生素一直作为 时间依赖性抗生素,对革兰阴性杆菌有很短或没有 后效应.近年来越来越多的国内外学者开始重视对 B一内酰胺酶抑制剂与B一内酰胺抗生素复合制剂的 后效应,B一内酰胺酶抑制剂后效应的研究. 1B一内酰胺酶及D一内酰胺酶抑制剂 B一内酰胺类抗生素的主核结构上都含有B一内 酰胺环,细菌产生水解B一内酰胺环的酰胺键使其断 裂的酶,称之为B一内酰胺酶.该酶广泛存在于革兰 阳性菌和革兰阴性菌及放线菌,分枝杆菌中,它能使 B一内酰胺类抗生素失去抗菌活性,使敏感菌株变为 耐药菌株【".目前常用的B一内酰胺酶抑制剂有克拉 维酸(clavulanicacid,CA),舒巴坦和他唑巴坦,三者 都属于竞争性的不可逆的B一内酰胺酶自杀性抑制 剂[21.CA是氧青霉烷类抑制剂的典型代表,舒巴坦和 他唑巴坦是合成的青霉烷砜类化合物.三者同属C1 位含杂原子(S)的B一内酰胺酶抑制剂,虽然抗菌作 用很弱,但这三种B一内酰胺类化合物的酶促中间产 物均可与B一内酰胺酶一起形成牢固的不可逆的失 活酶复合体,使酶不能水解B一内酰胺类抗生素,从 而使这些抗生素发挥它们原有的抗菌作用【3I41. 2抗生素后效应 —— 377—— ? 综述? 抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)是指 细菌与高浓度抗生素短暂接触,清除药物后,细菌生 长仍受到持续抑制的效应.PAE于7O年代中期,由 McDonld和Craig等提出旧,是抗菌药物对致病微生 物所特有的效应.B一内酰胺酶抑制剂后效应(post B—lactamaseinhibitoreffect,PLIE)是指细菌与B一内 酰胺抗生素/B一内酰胺酶抑制剂复合制剂接触一段 时间,去除B一内酰胺酶抑制剂后,细菌生长受到持 续抑制的效应,于1992年由ThorbumCE等首次提 出【句,并陆续被证实17][81,它代表了细菌被B一内酰胺酶 抑制剂抑制后,细菌重新产足够酶以水解B一内酰胺 抗生素的时间.PLIE的提出较大地完善了药效学评 价指标. 3p一内酰胺酶抑制剂对p一内酰胺抗生素后效应的 影响 青霉素类和头孢类药物对革兰阳性球菌显示较 长的PAE,但对革兰阴性杆菌却产生很短甚至负的 PAE(<O.5h)(碳青霉烯类抗生素除外)0】.然而,1992 年ThorburnCE等【q研究显示阿莫西林/克拉维酸对 产酶的流感嗜血杆菌有长的PAE和PLIE.近几年, 有关复合制剂的PAE及PLIE研究越来越多. 表1复合制剂对产酶株的体外PAE(h) 作者简介:倪芳(1969一),女,山东滕州人,硕士研究生,主管检验师,专业方向:抗茵药 药效动力学研究. 通讯作者:童明庆(1944-),男,安徽寿县人,博士生导师,从事医学检验研究及教学工 作. —— 378一 从表l可见,复合制剂的PAE基本上大于0.5h .目前对复合制剂的PAE研究最多的药物是阿莫西 林/克拉维酸,从革兰阳性球菌到革兰阴性杆菌均有 涉及.其中,对革兰阳性球菌的PAE有的大于2h, 而对革兰阴性杆菌(大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌1的 PAE一般比较短,均小于1h[7,11,12].头孢他啶/舒巴坦 对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的PAE也均小于lh. 刘皈阳,王睿等【3】研究了舒巴坦对头孢哌酮体外抗 生素后效应的影响,发现合用舒巴坦后,头孢哌酮对 革兰阴性杆菌产酶株的PAE均较单用头孢哌酮有 不同程度的延长,与以上结果不同的是有些PAE是 大于1h的. 目前,国际上对PLIE的研究才刚刚起步.从 1992年正式提出至今,也只有几篇文献发表,见表 2.其中,除外2000年MurbachV掣4】报道阿莫西林/ 克拉维酸对大肠埃希菌PLIE为22h,其他报道,不 管是头孢他啶/舒巴坦,还是阿莫西林/克拉维酸,其 对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的PuE均在几小时 以内,而且一般都长于对应的PA,8,15,16].需要指出 的是.阿莫西林/克拉维酸对流感嗜血杆菌的PLIE 可达到十几个小时[15,1q. 表2复合制剂对产酶株的PLIE(h) 4复合制剂PAE和PLIE的产生机制 体外PAE和PUE的机制仍然是假设的. ThorburnCE等17]在研究阿莫西林/克拉维酸的PAE 和PLIE时发现产酶的流感嗜血杆菌的PAE与细菌 的生长速率明显有关.2xMIC的阿莫西林,克拉维酸 对产酶的流感嗜血杆菌(generationtime,32.2min)的 PAE为1.74h;当此产酶株生长速率(generationtime, 120min)较慢时,阿莫西林,克拉维酸的PAE增长至 3.22h.资料显示,不管是PAE,还是PLIE,其值主要 受培养物生长率(growthrate)的影响,生长速率越 低,PAE和PUE越长.肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌 的PAE一般比较短,但这些菌株的PUE近似于或 稍长于PAE,并且呈现出与产酶量有关.菌株产B一 内酰胺酶的量越大,PLIE就越短.如果B一内酰胺酶 Drugevaluation,2005Vo1.2No.5 的产量确实决定的PLIE的长度,那么有关PLIE的 一 个可能机制就是B一内酰胺酶被抑制剂抑制后, PLIE是足够新酶产生之前的延迟时间,或是细菌潴 留抑制剂的时间. 2004年,LavigneJP等阎在研究头孢他啶/舒巴坦 对产酶的阴性杆菌的PAE和PLIE中.发现产不同 ESBLs的肺炎克雷伯菌,其PAE是相似的;PLIE随着 B一内酰胺酶类型的不同而不同;而产相同ESBLs的 不同菌株的PLIE有相似结果;同时,他们也发现体 外的PLIE与长的PAE有关,并且PUE比PAE长. MurbachV等【5】在研究阿莫西林/克拉维酸对产 酶的肺炎克雷伯菌的PLIE中显示,如果肺炎克雷 伯菌先单独与2mg/L的CA作用,去除抑制剂后, 再加入阿莫西林,未产生PLIE.相反,细菌先用含 有相同浓度的阿莫西林/克拉维酸冲击,产生了持 续0.5h,4.5h的PUE.这说明阿莫西林在接触阶段 对酶抑制剂有部分加强作用.如果细菌先单独与高 浓度(4mg/L)的抑制剂作用,去除抑制剂后,再加入 足够高浓度的阿莫西林(16mg/L),同样产生了 PLIE.在这里,阿莫西林似乎补偿了CA的不足.这 一 加强作用的可能解释是:阿莫西林的杀菌活性允 许CA更好地进入细胞周质,而细胞周质是革兰阴 性杆菌产生B一内酰胺酶的主要区域. 总之,现阶段的研究表明,B一内酰胺抗生素,B一 内酰胺酶抑制剂对产酶菌株的PAE和PLIE的产生 机制与以下几点有关:细菌的生长速率,细菌的产酶 量,p一内酰胺酶的类型和p一内酰胺抗生素/B一内酰 胺酶抑制剂的协同作用. 5PAE,PLIE在药效学上的意义 13一内酰胺抗生素,B一内酰胺酶抑制剂在整个用 药间隙,甚至当酶抑制剂的血清浓度很快降至抗菌 活性浓度以下时,仍能保持有效.Strayer掣7】在感染 模型中发现,哌拉西林与他唑巴坦每6h和每8h给 药,其杀菌活性是相同的,而他唑巴坦的浓度在用药 后2h或3h已低于必需的MIC.Behre掣8】在最近研 究的治疗儿童急性中耳炎中表明,阿莫西林,克拉维 酸一天2次或一天3次的治疗效果也是相同的. AguilarL等【在体外模仿体内血清的CA浓度 (125mg/L),用阿莫西林,克拉维酸与金黄色葡萄球菌 接触8h后,虽然克拉维酸的浓度已接近0,但金黄 色葡萄球菌的B一内酰胺酶活性仍然很低.总之,由 于p一内酰胺酶的加入,p一内酰胺抗生素,p一内酰胺 药品评价2005年第2卷第5期 酶抑制剂对一些产酶菌株有了一定的PAE,PIlE,使 PAE,PLIE在用药间隙,对保持B一内酰胺抗生素的 抗菌活性做出了贡献. 6 总而言之,PAE,PLIE作为重要的药效动力学参 数,可应用于评价新抗菌药物的药效学和优化给药 .对同时具有长的PAE和长的PIlE的B一内酰 胺抗生素,B一内酰胺酶抑制剂在对敏感菌的治疗中, 可以首先考虑PAE和PIlE,然后再考虑药物的半衰 期.同时,体外PAE及体外PIlE的研究对进一步研 究动物试验模型很有价值.所有这些将导致B一内酰 胺抗生素,B一内酰胺酶抑制剂的新组合,以及临床用 药的新思路,以期达到抑制日益增多的由B一内酰胺 酶产生的耐药菌的问题. 7参考文献 【1]SehitoGC,PesceA,DebbiaEA.1一Stabilityinthepresenceof widespreadbeta-lactamases.Aprerequisitefortheantibacterial activityofbeta-lactamdrugs叨.Drags.1994;47Suppl3:1—8; discussion8-9. [2]张致平.抗菌药研究的新新进展叨.中国临床药理学杂志,2000, 16(2):139. [3]ListerPD,PrevanAM,SandersCC.Importanceofbeta—lactamase inhibitorpharmacokineticsinthepharmacodynamicsofinhibitor— drugcombinations:studieswithpiperacillin—tazobactamand piperacillin-sulbactam叨.AntimicmbAgentsChemother,1997,41 ~):721-727. 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