危重患者的抗生素个体化给药

临床综述:危重患者的抗生素个体化给药 2014-10-18 10:25 来源:丁香园作者:步步非烟 澳大利亚昆士兰大学烧伤、创伤及危重病研究中心Roberts等对危重症患者的抗生素给药进行综述,了危重症患者常见病理生理改变导致的药代动学特征变化难点,提出ICU经常遇到的细菌抗生素敏感性下降问题所带来的挑战,并针对个体化给药策略中面临的难题提供解决方案。该综述发表于The Lancet Infectious Diseases杂志。 前言 重症监护病房(ICU)患者与普通病房住院患者相比具有很大不同,并且死亡率较高。这部分患者通常病情危重,疾病严重程度与患者身体病理生理改变密切相关,常需进行积极的临床干预。 临床医生如今面临治疗越来越多的危重患者,但这些患者的临床预后却没有太大改善。尤其是治疗那些合并脓毒血症、感染性休克或急性肾损伤的危重患者时,感染科医生、ICU医生、肾脏病学家、临床药师和药理学家都面临着巨大的挑战。 脓毒血症和感染性休克相关研究显示,优化抗生素给药方案可以改善患者的临床预后。早期并合理地予以抗生素治疗可降低危重患者死亡率,但目前尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据。 尽管体外和动物实验都积累大量数据,证实了抗生素暴露与杀菌作用之间的相关性,但目前还没有准确定义抗生素暴露因素对死亡率的影响,而一些对这方面的研究也多为观察性或回顾性的研究。Lent-Evers等进行过一项有关氨基糖苷类抗生素的随机对照临床试验,结果显示,接受专门治疗药物监测干预(也称为治疗药物管理)的患者(平均住院20.3天[SD 1.4])与没有监测的患者(平均住院26.3天[SD 2.9])相比,住院时间显著减少。 一些关于不同抗生素如喹诺酮类、β-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺的回顾性队列研究显示,所能实现的目标血药动学/药效学指标与这些药物临床治愈率和死亡率密切相关。而临床医生面临的主要挑战,就是如何确保对所有患者的给药物剂量,能够获得这样的药动学/药效学目标。 抗生素药品说明上会指导能给予患者的最佳给药剂量,但通常并不包括特别针对危重症患者有效给药剂量的相关信息。此外,说明书上的用药信息也是基于非危重症患者的临床试验给来,该指导数据外推到危重症患者可能并不十分准确。 许多危重症患者药动学特征已发生严重改变,继而可能降低了获得药动学/药效学目标(与改善积极临床结局可能性相关的)的机会。由于危重症患者体内存在极大的药动学改变,即使为ICU患者制订的普通给药指南也没能很好地解决这一棘手问题。而这种药动学 变异又限制了对该人群的个体化抗生素给药治疗,潜在地进一步恶化了患者临床结局。 对危重症患者人群以“通用”策略实施抗生素给药方案已历经多年,很有必要转变策略到实现个体化给药方案。此外,受诸多因素影响,如抗生素发展进步有限、日益严重的抗生素耐药问题等,都使“更 好地利用现有抗生素”变得势在必行。 挑战1:危重病对抗生素药动学影响 概况 危重病患者发生一个或多个器官系统的功能障碍,与普通患者相比,其体内抗生素血药浓度可能发生了极大地改变。若没有合理地调整给药剂量,那么这些血药浓度变化可能剂易导致患者临床治疗失败、出现耐药菌感染甚至药物毒性反应。因此,下面就从心血管、肾、肺和肝脏系统的功能障碍角度分别加以阐述。 心血管系统 危重病人常常因感染性或非感染性因素引发病理学改变,导致出现全身炎症反应综合征。引发全身炎症反应综合征的一个重要结果,就是体液从损伤内皮细胞和毛细血管漏过度渗透到组织间隙。这种情况在重症脓毒症和脓毒症性休克患者中尤为明显。 这种所谓外渗到第三间隙的行为,导致患者出现低血压;相应地,临床医生就会对患者补充大量的复苏液,这些液体可能还会进入间隙液中,进而导致间隙液体容积大幅增加。 对于亲水性抗生素而言,间隙容积增大可能导致药物分布容积大幅增加;与之相反,亲脂性抗生素(例如氟喹诺酮类和大环内酯类)本身存在较大分布容积,往往不太容易受到这种补液行为或体液转移的影响。 危重病人与普通病人相比,亲水性抗生素如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺,其体内药物分布容积可能会增加两倍之多。低白蛋白血症是指血清白蛋白浓度小于25g/L,在ICU常见(发病率达40-50%)但往往被忽视。Ulldemolins等对低白蛋白血症进行了详细地归纳总结,结论认为这种病生改变对危重病人抗生素药动学特征可发挥重要临床影响。 白蛋白浓度降低可能会增加蛋白结合药物(如抗生素类)中未结合药物比例增加,而非蛋白结合性抗生素比例不仅对药物清除有意义,更对药物体内分布具有重要作用。对于中-高度蛋白结合性抗生素 而言(如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南和达托霉素),患低蛋白血症的危重病人药物分布容积可增加达100%。 机械通气患者发生体液转移和药物蛋白结合比例改变的情况较常见,因而更易出现药物分布容积增加。而药物分布容积增加可能降 低药物浓度峰值,反过来减弱浓度依赖性抗生素(如氨基糖苷类)的药效。为了获得最大杀菌效力,这类药物需要一个游离抗生素最大药物浓度与最低抑菌浓度较高的比值,以及浓度-时间曲线下面 积和最低抑菌浓度较高的比值。 相反,对于时间依赖性β-内酰胺抗生素而言,药物分布和蛋白结 合容积改变,可导致危重病人在给药间期出现较低的游离药物浓度。危重病人游离抗生素浓度可能会降至亚治疗作用水平,进而将患者置于治疗失败的风险中。 重要的是,由于病情程度加重与药物分布容积增加有相关性,所以病情最重的患者若按剂量给药,很有可能在治疗最初几天时间内,接受最低剂量的抗生素暴露。随着感染状况的改善,药物分布容积恢复正常水平,故在随后的长期治疗过程中,往往需要对给药方案进行调整。包括浓度依赖性抗生素在内,对所有类型抗生素而言,药物分布容积增加可能延迟达到治疗浓度的时间。 因为感染常发生在组织间隙,所以抗生素药物浓度在组织间液中需达到有效浓度。然而,严重感染可引起血管功能障碍,发生如微循环衰竭等,进而影响到药物运送至机体组织内。 若干研究证实,严重感染者机体组织对抗生素渗透作用受损。这些研究所涉及到的抗生素包括头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星,在给药治疗早期,所有这些抗生素在组织中出现亚治疗浓度