卡马西平改性释药系统的构建与评价

卡马西平改性释药系统的构建与评价 单位代码 分类号: 密级:公开 学 号 博士学位论文 论文题目:卡马西平改性释药系统的构建与评价李厚丽 作者 姓 名 学院 名 称 医学院 专业 名 称 药理学 指导教师 郭瑞臣教授 . 合作 导师.导师的指导下.独立 容外,本论文不包含 。对本文的研究作出 明。本声明的法律责 论文作者签名:签垦匿 日期:垫堡: :班 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校 保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被 查阅和借阅:本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编 入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文 和汇编本学位论文。 保密论文在解密后应遵守此规定 论文作者签名:套厘函导师签名:堕兰日期山求人芈博学位论宜 目 录 中文摘要 .英文摘要缩略语说明 第一章前言??,埔溶法提高药物生物度的研究进展以超速薄膜冷冻法制备载 药系统的研究模型药物选择依据?. 本课题思想、研究内容及意义 第二章卡马西平处方前研究工作 与仪器?. 药品与试剂?. 仪器? 与结粜??,,?,??. .马西平体外分析方法的建立. .卡马两平基本理化性质的研究? 讨论? 第三章卡马西平改性释放纳米微粉的制备工艺及其药剂学性质的研究? . 材料与仪器? 药品与试剂 仅器? 实验方法??. .卡马西平纳米微粉的制备.卡马西平纳米微粉理化性质测定 .描于微镜分析.. .. . 差示扣描蚺热分析? ~? .粉求.射线衍射分析?. ..静态水接触舶的测定 ?末大学博士学位论文 动态水分吸附分析??一 ..卡尔一费休滴定法 .粉末密度与流动性分析 ..微粉中药物的含量测定??.. 体外释药特性研究.稳定性初步研究实验结果 卡马西平速释纳米微粉的制备工艺及其药剂学性质的研究 .卡马西平与速释辅料的相容性一“ .卡马西平速释纳米微粉制备工艺研究 . 卡马西平速释纳米微粉优化处方的验证及理化性质..体外释药特性的研 究??.??.. . 速释纳米微粉的稳定性 .卡马西平迟释纳米微粉的制备工艺及其药剂学性质的研究??. ..】卡马西平与肠溶辅料的相容性 .,卡马西平迟释纳米微粉制备工艺研究?. ..卡马西平迟释纳米微粉优化处方的验证及理化性质? ..体外释药特性的研究? ..迟释纳米微粉的稳定性? . 卡马西平控释纳米微粉的制备工艺及其药荆学性质的研究?. .卡马西平与控释辅料的相容性卡马西平控释纳米微粉制蔷工艺研究??.?. . 卡马西平控释纳米微粉优化处方的验证及理化性质. 体外释药特性的研究. 控释纳米微粉的稳定性讨论,? 第四章卡马西平改性释放胶囊的研制.. 材料与仪器 .药品与试剂??一. .仪器?.卡马西平改性释放胶囊的制备??. .差示扫描量热分析??.?. .动态水分吸附分析? .胶囊内容物的密度分析??..胶囊内容物中药物含量的测定? .胶囊内容物含水量的测定??.. 体外释药特性研究 .常规胶囊??.. . 微型胶囊.稳定性初步考察?~寸论 ?..第五章卡马西平改性释放胶囊大鼠体 内药代动力学研究 生物样品中乍马西平及其活性代谢产物,卜环氧化卡马西平体内分析方法 的建立.材料与方法 .药品与试剂仪器 色谱条件,标准溶液与质控样品的配豫?. 舡浆样品处理 数据处理? 结果.方法专届性 .绝对珂收牢.榭对刚收牢 ?~~ ~~ ~ ~ ~~ : 一 一 : ? : ? ~? ? ?~ ~ 一 一 线量 ~限 ~~ ~~~ ~ ? ~~ ~~ ~ ~ 一 一 : 一 一 一 一 一 ? ~ ~~ ~ ? ~ ? ? ? ~ ? ? ? ?~? ? ?~ ? ? 一 一 一 正 标砸轱稳 准低密定 曲定度性 一验 .~ ? ? ~~ ? ? ~ ? ? ? “ ? ~ ?帖%% ~实 一 一 : 一 一 一 一 一 一 一 末学博?学位论文?.? ..质控样品的监测 讨论 卡马西平的体内代谢 . 卡马西平及,一环氧化卡马西平测定方法? 卡马西平改性释放胶囊大鼠体内药代动力学柏研究??一? 材料与动物.. ..药品与试剂.. ..仪器?,. ..实验动物 .分析方法? .实验方法一 .动物分组与给药. ..样品的采集与检测, .? 一 数据处理? .马西平原料药大鼠体内药代动力学结果?. .卡马西平速释胶囊制剂大鼠体内药代动力学结果??.. .卡马西平迟释胶囊制剂大鼠体内药代动力学结果? .卡马西平控释胶囊制剂大鼠体内药代动力学结果 三组改性释放胶囊制剂大鼠主要药代动力学参数的对比与统计学分析 . .讨论? 全文结论 参考文献,? 致谢 攻读博士学位期间发和待发表的学术论文攻读博士学位期间参加的国内 外学术会议 附录? 附录英文论文??一 盯?让英文论文?承大学博岸怔论文??... . . . .. ...一:,..,.一 一 . . . , .. , 。., . .??....? .. . .??.. .. .. . ... ... ................ . ........... .?... .........? , .. .. ... . . . .. .末大学博十学位论文 . ?? . ~. ...?.. . . . ... ... . . . .. . ~ . ..?. ... ... ................ .. .......... . ......?.......? . .. ......... . ............ .,.. .. ... ...... .... . ? .?.?... . . ..?..... ...... ... . ?.??一?求犬学博学他论立 . ,. .. ?. .. ..一 . .??一 . 一 . % 一 .洒??一.. . .? . ,?... ? .. 一 . . .%.....................?......................................... ....... . .,............................................ ~.. . . ... . . 末大学博士学位论文??一? . ?.. ... . ............. . .. .. . . . ... . .... . ... . ... .......... . .?.. ,. .. ........?. ...?~ ? .. ? . 一. .?. . .... . . ... . ...? ??船 .?. ?.? .. “..?. . . . .? .... . .. ‘? . ... .?...?. 镒黜嚣嚣黼鬻 堡查堂壁:堡些堡兰 州?:已.,盔匹;型;三而赫矗叠;;;?叠鲞』盆山东学博学位论立 卡马西平改性释药系统的构建与评价 膊士研究生:李厚丽 专 业:药理学 导 师:郭瑞臣教授 .中文摘要 口服给药是临床上最方便、蛙常用.病人顺应性最好的给药方式。大部分的 药物都有上市的口服给药剂型。但是.据估计约有%的市售药物是难溶性的. 而在新药筛选中这类药物约达到了总数的%以上。难溶性药物口服吸收的速 度 和程度受到胃肠逆诸多因素的影响。尤其是慷环孢菌素、灰黄蒜素、伊曲鹰唑 等药物,它们属于药剂学分类系统中的类药物,在胃肠液中溶解度小、溶出速 率慢但通透性高。其在消化液中的溶出速度就成为了其体内吸收的限速步骤,因 此,提高类药物的溶出速率就成为了改善其生物利用度的关键。 卡马西平,,化学名为一二苯并,妇氯杂卓一一甲酰胺, 苴表观油水分配系数为.且几乎不满于水札‘。,。,是媳型的生物药 剂学分类系统中的类药物。卡马西平在临床上用于治疗癫痫、三义神经痛以及 跺狂抑郁等疾病已有四十余年的时问。卡马西平一般作为口服固体制剂应用.但 足由于其在消化中的溶出是该药驳收的限速步骤.造成了药物在胃肠道中吸收 缓慢且不,生物利用度低。血药浓度的个体差异大.而且治疗窗狭窄~ 工】“,极易产生毒剐作用。此外,卡马西平具有四种晶型,不同的晶型 在体内的溶解度和吸收速率也有明显的差异。因此提高暗马西平的溶解度和溶出 速率对改善马两平的生物利用度和临床疗教.减少『药最与用药次数,减小个 体箍片.避免薄剐;,具有极其重要的意义。环糊批包合物,嗣体分敞体,纳 米乳剂.微球.无定肜纳米微粉等释药系统已经被研究:成功川来改善陵药 的: 物药荆学特性,特别是无定彤态药物制剂亚足成为近年米该领域的研究热点。东大学博?学位论文 固体药物的无定形状态是药物分子排列的无序状态,这种物质状态可以促进 药物的快速吸收,增加药物的生物利用度,同时也有可能改变药物的疗效。与有 序的晶型状态相比无定形状态具有更高的分子流动性.表面自由能和墒。最常用 的制备无定形态药物的方法包括直接法,比如骤冷.喷雾干燥和研磨等,还有通 过特殊工艺,将原料药与适当的辅料同时加工成含无定形态药物的制剂。然而 由于无定形态药物呈高能状态,因此处于热力学和动力学的不稳定状态.极易向 低能稳定的晶体状态转变。此外。储存条件时闯,温度和湿度的改变也会导 致无定形态药物重结晶的发生。在大多数情况下,为了提高无定形态药物及其制 剂的物理稳定性,制备时通常将药物与聚合物辅料结合以减小药物分子的自由运 动空间.同时还可以提高制剂的玻璃化转变温度,通过干扰药物分子问的相互作 用,减缓药物的结晶过程。同一药物的无定形态制剂,在不同的制各工艺下, 也 可表现出不同的性质。因此,制各具有较高的固体溶解度.良好的相窑性和稳定 的动力学特性的固体药物的无定形剂型是新药研发过程中的重要研究内容。 超速薄膜冷冻法 陀,是基于表面冷冻薄膜技术的一种 革新。液滴在冷固体表面的碰撞和凝固已经被应用于电器和半导体产业来制各薄 层冻结物料。近年来这个技术才被用来改善难溶性药物的溶解度和生物利用度。 主要是将药物和辅料的溶液滴加于用液氮制冷的不锈钢转子的表面.溶液在 转子的表面形成一系列的冷冻圆形薄片,以液氮收榘薄片后.冷冻干燥即得所需 的无定形态纳米微粉。该方法可以大幅提高药物的溶解度从而增加药物的体内吸 收和生物利用度。 本课题的主要的是通过超速薄膜冷冻法构建可供口服给药的种卡马西 平改性释放纳米微粉并将优选处方制备为口服胶囊制剂.建立卡马西平体内外分 析方法,考察其药剂学特性和体内药代动力学特征,肌而评估超建薄膜冷冻法对 于制各难溶性药物口服无定形态制剂的潜在应用价值。 本研究的主要内容包括处方前研究、改性释放卡马西平纳米微粉的工艺筛选 与处方研究,卡马西平改性释放胶囊制剂的研制,?建立生物样品分析 方法以及?大鼠体内的药代动力学和生物利用度的研究等。 采用?建立了体外样品中卡马西平的分析方法,方法学考察符合要 求。处方前研究结果表明.卡马西平在胃肠道各值条件下的溶解度相近,可 认为其溶解度不受介质值的影响。卡马西平在不同值条件下的扩介于~的较 慢的溶 出速率应该是致使卡马西平服生物利用度低的主要原因。 对卡马西平改性释药体系进行处方筛选,主要包括:辅科种类的筛选; 药物与辅料比例的筛选。以研廓的方法制蔷药物与辅料的物理混合体系。本 研究选用的辅料有:速释辅料,主要包括聚乙烯毗咯烷酬 .羟 冈甲纤维素:肠溶辅料.主要包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸 酯,聚丙烯酸树脂回?和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯 ?;控释辅:主要包括聚丙烯酸树脂, 醋酸纤维素。药物与每种辅料的比例依次为:.:。:.:,:.: 和:。以药物与轴料物理混合体系的玻璃态转化温度珀为评价指标.采用差 示扫描量热分析法对药物与辅料的相容性进行研究比对。结果表明.药物与 所选 的所有辅料在任何实验比例下都是相容的.药物与辅料的混台体系的瑰随着 体 系中药物比例的增加均犬体出现降低的趋势。其中.尤其以 .和 .作为辅料时,降趋势特别明显。当以一:. 为辅料时,无论以何种比例混合,体系的砘始终处于较低水平。这些辅料对提 高 药物的瑰,改变药物的动力学特性贡献较小,可能会对豫终藏药体系的稳定 性带 来鞠患。 卡马西甲改性释放纳米微粉的研究 .忙马西平速释纳米微粉的制备工艺及药剂学特性的研究 以超速薄膜冷冻法成功的制备了仁马西平速释纳米微粉。样品观察 显示,两种样品在以药物辅抖比例为:时是完全可混容的。但是.在一些 结果中可以观测到重结晶的放热曲线.表明样品在制各过程中发生了相变。 结果表明卡马西平在药物载体比例至少:时处于无定形状态。在 观察下.微粉为疏松多孔状结构。选掉 :和 :两种处方在胃肠道模拟介质中进行溶出研究.至少有%的药物在 内全部溶出,这可能与馓粉的理化特性及辅料的亲水性有关。 .持?两避释纳米微粉的制蔷艺及药剂学特性的研究 以超述薄膜玲跞法成功的制蔷了卜马西’迟释纳米微粉。样仙观察 显示,:三种样品在以药物辅料比例为:时足完伞町混窖的。特别是以 .为找体。药物辅料比例商选:然足可溉弈的。是,末太学博学证论文 在一些结果中仍可以观测到重结晶的放热曲线,表明迟释的样品在制各过程 中也发生了相变。结果表明卡马西平在药物辅料比例至少:时处于无 定形状态。在观察下,微粉仍为疏松多孔状结构。此外,三种样品的引 湿性增加但总体变化不大。选择 :,? :和.:三种处方在胃肠道模拟介质中进行溶出研究,前 在酸性介质中至少有%的药物溶出,当转抉为碱性介质时.高达%的药 物在勾快速溶出,这是由肠溶辅料的溶解特性决定的。 膏马西平控释纳米微粉的制各工艺及药剂学特性的研究 以超速薄膜冷冻法成功的制备了卡马西平控释纳米微粉。样品观察 显示.两种样品在以药物载体比例为:时是完全可混容的。但是,不可避 免地还是在一些结果中观测到重结晶的放热曲线,表明控释的样品在制备过 程中也发生了相变。结果表明卡马西平在药物载体比例至少:时处于 无定形状态。在观察下.微粉依然为疏松多孔状结构。此外,两种样品 的引湿性不同且相差较大。选择:”和:两种处方 在胃肠道模拟介质中进行溶出研究,表明药物的溶出具有控制释放的特性且 溶出不受介质酸碱性的影响,这与控释辅料的不溶性相关。 卡马西平改性释放纳米微粉于室湿下真空干燥器中储存.在、、、个月 时分别以、药物的含量及含水量和体外溶出考察微粉的稳定性。根据考察结 果,选取三个处方.:。:和:进行 下一步胶囊制剂的研究。 为了获得更长期的物理化学稳定性,便于口服给药.将三种稳定的卡马西平 改性释放纳米微粉.硅化微品纤维素.硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠以不同的比 例? 通过干法制粒压片和研磨的方法成功制蔷了三种卡马西平改性释放胶囊制 荆。制 备前后,马西平在载药系统中为无定形状态.相关质量指标未发生明显改变: 初步稳定性实验显示其稳定性良好;体外释药试验结果表明.制备前后制荆 释放 规律基本相同.具有明显的速释,迟释和控释特征,制剂学特性良好。 采用?建立了犬鼠皿浆中卡马西平及其活性代谢产物.环氧化 仁马西平的含量检测的分析方法,方法学考察符合《化学药物非临床药 代动力学研究技术指导原则》要求。用 .药动学处理软件对大鼠口服山求人 学博学也地文 马西平原料药和三种改性释放胶囊雪一后的血药浓度数据进行处理, 求算药动学参数。对于扛马西平, 胶囊, .,胶囊和 .胶囊生物利用度分别为原料药组的 倍..倍和 倍:三组胶囊制剂 的。。均高于原料药组:原料药纽的值最蚝,的较短,. 的最短原料药组,? 胶囊,胶囊和胶囊的 。。值分别为,,和:对于卡马西甲的活性代谢产物?, 胶囊,腔囊和胶囊生物利用度分别为原料药组的 倍, .倍和.倍;三组胶囊制剂的。。也均高于原料药组;原料药组的值最长, ?的较短.? 的最短;原料药组,. 胶囊。 胶囊和胺囊的。值分别为.,和:与原料药相比, 纳米微粉改性释放胶囊可缩短膏马西平及?的‘并增大.尽管原料药组 撮长.但其.。犀低屉小。该实验表明。对于低溶出速率和体内药动学 参数欠佳的水难溶性药物卡马西平,采用纳米微粉体系可改善其药动学特 征。 本文成功地以超速薄膜冷冻法构建了供口服给药的卡马西平改性释药纳米 微粉.包括 :,:和:。为增加制 剂的稳定性,便于口服给药,应用于法制粒压片法和研摩的方法制备了供口服给 药的卡马西平改性释放胶囊。并对其进行了体内外评价。卡马西平在载药系统中 始终为无定形状态.溶解度平?溶出速率增加,具备良好的制剂学特性。大鼠口服 给药后能够极夫的改善卡马西平及其活性代谢产物.一环氧化卡马西平的生物 利用度。本文研究证实.改性释放纳米微粉可增加卡马西平的溶出度和溶出速率 并提高其口服生物利用度,足一种具有巨大研究价值和发展前景的新型口服给药 系统.而超速薄膜冷冻技术则是改善包括卡马西平在内诸多难溶性药物体内外功 效的重要途径。 关键词:卡马西平:超谜薄膜玲冻法;无定形;改性释放:药代动力学隶大学博士学位论文 . : 丑: :. .? . . , ? %% . , ., 船 ., 订, , .?,. 扩 / ., . . . .. ,’ . , ’,,, , . , ,?. ., , , ,, . , , . ,, .山求大学博?学位论文/ /缸, .. ? , . “ ,./ . : ;: : , : , ??? ?: ,?::;:: :;:;:;: ?豫’ ?. ,. . : : , 陀: : ? : : . 东太学博上学位论文% .州? : : :. . 拈: :, % :: ?: . % , % , ::.口:一 末人学博:学位论文【. : ?:, ? ,. . ‘..... ?蜊, 硒 . , , . . 一, .东上学博士学位论文 , “ ,?., ..,. , ? ?, ,? ?? .? ? 啪 ?, ? , / . ? . ? ?. . ., , .?,, ? 山末学博学位论立 ; :; ;; 束大学博。学位论文 符号说明 中文全称 英文缩写英文全称 水难溶性 卡马西平 ? .环氧化卡马西平 ,快速薄膜冷冻法 缸趔%生物药剂学分类系统紫外可见分光光度法 高效液相色谱 砒 标准差 相对标准偏差 踊 相关系数 不 质控样本 摄低定量限 溶解度参数 油水表观分配系数 扫描电子显微镜.射线衍射差示扫描量热分析 动态水分吸附聚乙烯吡咯烷酮 羟丙甲纤维素聚丙烯酸树脂肠溶 , 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸确 ?醋酸羟丙甲纤维索琥珀酸酯。? 聚丙烯酸树脂缓拄释 . 醋酸纤维索玻璃化转变温度 卡马西平纳米微耪制累计释放量硅化微晶纤 维索 硬脂酸镁 羧甲基淀粉钠 内标 细胞色素酶 细胞色素酶 大鼠 ? 药时曲线下面积 表观分布容积 清除率半衰期? 达峰浓度迭峰时间 “ 平均滞留问末大学博。学位论文 第一章前言 增溶法提高药物生物利用度的研究进展 在筛选新的药物活性产物和新制剂的优化制各中,难溶性药物的增溶是经常 遇到的挑战之雌。生物利用度是指药物活性成分吸收进入体内的速度和程度。 。实际 生物利用度的高低通常取决于药物的溶解度和药物通过质膜的渗透能力 上,只有溶解的药物分子才能通过细胞膜吸收到达药物的作用部位如血管内。 一个药物只存属于第?等级具有高的溶解度和渗透性才被认为是可生物相 容的忆 在体内药物主要是依靠被动扩散机制透过肠粘膜细胞,而扩散速率主要取决 下药物在细胞膜的转运,其次还与药物在肠道水层的停留时间有关”。亲脂性的 药物可以通过肠粘膜细胞转运进入体内,而亲水性的药物则可以通过细胞旁路转 运它们都要扩散通过充满水的细胞间隙。因此,增溶难溶性的药物可吼增加 药物的溶出速率.就有可能增加药物的吸收从而达到提高药物生物利用度的目 的。药物在肠粘膜的渗透性极大的影响着药物的口服生物利用度.因此药物渗透 作用的研究已经成为提高药物在肠粘膜上皮细胞吸收的最重要的内容”。蛋白 是在人体内多种组织中存在的膜转运噩自。增溶剂经常用于对于蛋白 具有抑制作用的药物制剂聃】。剐这类药物以及对蛋白的抑制程度对于药剂 学的研究具有极其重要的意义。当药物吸收的限速步骤是药物的溶解度时,有一 个简单有效的体外肠渗透技术来进行药物的快速生物利用度的预测?”.即小 肠翻转模型吸收实验。有研究使闱该模型后表明甘油醋酸酯.乙醇.尼美舒利溶液 与尼美舒利原料药粉末褶比能大幅提高药物的生物利用度?】。而一尼美舒利 固体分散体则优于溶液制剂【“。事实上,水动力条件‘可以使制荆在肠道上形成 一层薄膜.其中的尼美舒利浓度要远远高于原科药。 药物一旦成为溶液状态,它的吸收还要受到其化学稳定性的影响。通过增溶 可以极大的改变药物对于氧化、水解和细菌活性的稳定性”。当我们试图使用增 溶剂制各一个增溶体系时要特剐注意这方面的问题。无论药物是液体状态还是固 体状态.无论是运输、配方、存储还是应用时,也无论是血管内还是衄管外翁药,车学懈学位论文 溶的同时都应该为药物提供保护作用。 增加难溶性的药物的溶解度可以通过助溶剂.胶束体系,合成水溶性前体药 物.微乳和自微乳化体系,环糊精包含物等方式。 添加助溶剂 通过选择对难溶性药物易溶,与水有很好的槲容性的溶剂,即能大幅提高 药物的生物利用度‘“。等。‘研究表孵以乙孵为助溶剂能显著增加塞来昔 布、罗非昔布和尼美舒利的生物利用度,尤其三己醇一为混合助溶荆时提 高塌为显著。二甲亚砜等溶剂也因为对难溶性药物的溶解度大.体内毒性相对较 。 低而广泛的应用于提高药物的溶解度和生物利用度的研究 合成水溶性前体药物 通过成酯、成赫或进行分予结构修饰形成以批价键结合亲水性大分子的前体 药物.可增加难溶性药物的水溶性,有利于其在胃肠道的吸收。前体药物在体内 通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。等”合成了抗癌药 的水溶性前体药物,实验结果表明:在体内可迅速转变为; 时的溶出度分别比提高倍和倍以上。从而使 在.和 其可以制备成注射液等制剂。女捌,.圳形 成前药后.生物利用度都有所提高。 固体分散技术 难溶性药物口服固体甫剂的药物分敞状态是影响溶出和吸收的主要因素。固 体分敖技术是将水难溶性药物高度分放在另一种固体载体的新技术。在药剂学 中,固体分散主要足将水难溶性药物与一种生理条件下显惰性、易溶于水的固体 载体以熔融、溶剂或溶剂.熔融相结合的方法制成的药物在固体找体中高度 分散 的体系。由于载体材料的抑晶作用.此时药物以微晶态、无定形态,胶体分散态 或分子分敬态存在,具有很大的分散度.同时由干载体材料增加了药物的可润湿 性.从而在与胃肠液接触后加快了药物的溶出速率,促进了药物的吸收。常用的 速释】;体分敞体戡体材料有,、表活性制、等.缓释载体材料有纤 维索类、浆坷烯艘树脂类以及一些蜡质类材料。制备嘲体分敞体的咒键柜:形成 :侏持药物的岛艘分敞状志,埘二热稳定性站年?难溶常川有机溶刑们药物.则 使;增溶剂,混台溶剂以及喷雾二燥、冷冻:燥等制荆技术。龙际濉‘忱川 等为辅料.聚取溶剂法制蔷维酸体分做体,进而制成胶囊,述?末大学博?学位论立 维酸的溶出速率,提高其生物利用度。刘辉等脚以布地奈德作为模型药物,亲 水性聚合物为载体。采用新型固体分散体制备方法.超临界流体技术, 成功制各了布地奈德固体分散体,极大提高了其溶出度和溶出速率。 黄秀旺等硎研究表明.姜黄素一聚维酮固体分散体在胃肠道的吸收率是姜黄素混 悬液的.倍。姜黄素固体分散体灌胃可显著增加姜黄素的生物利用度.血药浓 度较高。黄爱文等蚓制各依托泊苷一固体分散体,大鼠实验表明,固体 分散体.溶出比原料药和物理馄台物均有显著提高。等啪用固 体分教体技术对进行改造,通过动物实验证明的生物利用度有 所提高。 应用周体分散体技术不仅可明显提高药物的生物利用度,而且可降低其毒副 作用。同前国内利用圃体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺 孕酮丸等。但固体分散体也可能增加有些药物的毒副作用。因此在制各及应用过 程中应引起注意删。 胶束体系 胶柬体系是近几年正在发展的一类新型药物载体,是由双亲嵌段共聚物在选 择性溶剂中发生微相分离而形成的一种自组装结构,因为其具有亲水性外壳及疏 水性内核,所以在水中溶解后曲发形成高分子胶柬,井完成对药物的增溶和包裹 洲,还可使药物逃避单核巨噬细胞的吞噬,即具有“睁形”性皿。胶束体系可分为 无交联胶束、核交联胶束、可降解胶柬、核与壳阐以非共价键连接的胶柬,以及 壳交联胶束。壳交联胶束是当前研究较多的一种胶束,可提高胶束的稳定性,且 核仍能保持一定的流动性:此外.胶束还具有载药量高、体内滞留时间长,可 提 高生物利用度等优点。这使得该体系作为难溶性药物的传递系统具有广泛的 应用 前景。 水毛蓟宾,是目前公认的疗效确切的肝损伤修复药物,临床 二主要用于治疗急慢性肝炎、各种肝损伤、肝纤维化和早期肝硬化等疾病, 但由于水飞蓟宾难溶于水.普通】服制荆生物利用度较低而影响疗效。等 以聚维酮.磷脂?胆酸盐为载体制各水飞蓟宾胶束.溶解度达到 ‖, 在家犬体内进行的药代动力学研究发现.浚水蓟宾腔柬与水蓟宾葡甲胺盐的 相对生物利用度为/,说明读水飞蓟宾制荆具有较好的缓释作用、较高的稳 定性和生物利用度。山东大学悼学位论文 微乳和自微乳化制剂 微乳是由乳化剂、助乳化荆、汕相和水相在适当比例条件自发形成的澄清 透明体系.属热力学稳定体系.其粒径多在~之州。微乳?油及表而 活性剂.主要用于增加亲脂性药物和水难溶性药物的溶?度和溶性能,提高生 物利用度.此外其还可延长水难溶性药物的释放。萁巾水包湖/型微乳足 水难溶性药物的良好载体,它对药物的增溶不仅是表而活性剂的作『】,堑是 由于 其内核汕相的作用。微乳制蔷工艺、药物性质如脂溶性空删结构对于微乳 的增溶效果均有明显影响。白微乳化制荆是由油相,非离予丧【丽活性剂和 潜溶剂 形成的均一透明的溶液,在设定的环境温度通常指。左右和温和搅拌的情 况下,由于表面活性剂的存在.自发乳化形成粒子粒径约岬的乳剂旧。药物存 在于这些细小的油浦中.油滴可以从胃中迅速排空.使药物在整个胃肠道中广泛 分布,从而减少了犬块药物与胃肠壁长时闯接触而引起的刺激。由于自微乳形成 的乳剂粒子细小,有较大的油/水界面.药物在油/水两相之间分配,依靠细小油 滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出度,提高了药物的生物利用 度,同时又避免了水不稳定药物的水解及药物对胃肠道的不良刺激”。 张新勇等呻憾过灯盏花素自微乳肠吸收实验,发现灯盏花素自微乳在肠吸收 明显好于普通片剂和灯盏花素粉灯盏花素白微乳的每小时吸收分数 ,普 通片荆和灯盏花索粉的肠吸收每小时吸收分数均.。姚静等四制备川际皮 素自微乳制剂.动物实验表明.川陈皮集自微乳制剂稳定,微乳对川陈皮素在大 鼠小肠的吸收有明显的促进作用。 环糊精包台物技术 ~ 环糊精是由~个葡萄糖单元通垃小,键环状连接而形成的内径 的中空分子,内部相对疏水,外部相对亲水.可分为?、或卜环糊精。 分子或基团可进入其空腔.形成分子包台物。这种水溶性的包台物与原料药相比, 更稳定、具有更高的水溶性,可润湿性和分敝度.因此药物得到了增溶.从而改 善芤体外溶特性和人体生物利用度,井~定程度的减少不瞧反成。 张学农等”采用水性好、雌性低的羟阿捧.环糊精??/包合材料。 制蔷?蔺二豢/..理化性质研究表‰包含物订盟并地捉廊。《『素溶 艄度、溶?速率和稳定性等作』。动物实验表?】,包合物能增加难溶性药物马黼 子索人鼠小肠的吸收速率和口服的‘扛物利用度。如酮衔芬的包?物内 隶学博学位论文 全部溶出,而原药粉末内只溶出.%”。此外.环糊精包合技术与其他 制剂技术帽结台提高药物溶出度的研究也根普遍.比较突出的是把喷雾干燥技术 应用于环糊精包合技术以改善水难溶性药物的溶出度和溶出速率。此外.卢 包合技术对提高中成药产品质量和临床疗效及产品科技含量具有重要意义,因此 该项技术在中药科研、生产中的应用有广阔的前景”。 超徽粉碎技术 ’扩散定律可知,一定温度下药物的溶出度和溶出速率与其比表面积 成正比,因此药物粒度大小可以直接影响药物溶出度、溶出速率,进而影响到临 床疗效。对水难溶性药物或溶出速率报慢的药物来说,药物的溶出过程往往成为 吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大,药物与介质的有效接触面 积增加,将提高药物的溶出度和溶出速率.因此减小粒径是提商水难溶性药物生 物利用度的有数方法。超微粉碎技术也称微粉化,是将药物粉碎到中心粒径达~ 以下.使药物的吸收增加.达到快速、高效的治疗效果。通常的超微粉碎 方法就是机械粉碎“,即通过机械力的作用使药物成为极细微粒.增加药物的比 表面积.从而使药物溶出度和溶出速率增加。但是这种方法可能使药物的内在性 质和外在性质发生改变。近年来.喷雾冷冻干燥法四和超临界流体技术 在超微粉碎技术中得到了较普遍应用。 刘建成等【晰将鱼腥草超微粉碎,在保持鱼腥草固有功能性成分的前提下.超 微粉与细粉比较,槲皮营和金丝桃苷溶出量差异显著.超微粉分别比细粉提高 %和.%.可见超微粉碎可提高鱼腥草功能性成分的释放量。如微粉化 醋酸炔诺酮比束微粉化的溶出速率要快很多,同时更多的保留活性成分【”.且稳 定性穗好。 磷膳复合铀 亲脂性药物固体制剂口服生物利用度都比较低。主要原因是其在胃肠道液体 的溶解度低,溶出速度慢或者溶出不完全。当这些药物与磷脂结合形成药物一磷 脂复合物,可使药物的理化性质如溶解性能发生显著改变。水难溶性药物与磷脂 形成复合物,可使其脂溶性显著增强,尽管药物在水中的溶出度并没有提高.实 际上还有所降.但山于磷脂与细胞膜的高度亲和性,町促进药物分予与细胞膜 结合面促进吸收.从而提高药物的生物利用度。严俊等四研制甘草酸铵磷脂复 合物注射液,家兔实验表丑.该注射液生物利用度较甘草酸二钱注射液有所提高。 末学博:学位论立 胃肠道生物粘附技术 该方法是利用某些材料埘生物黏膜表面的黏性,延长药物在黏附部位的停 尉和释放时『日,达到靶向与给药的目的,还能增加药物与吸收膜的接触,改变细 胞膜的流动件,增加药物对小肠应细胞的穿透力,因而可健进药物的吸收,提 岛药物的‘物利用度。张毕奎等四制备的格列齐特生物黏附性缓释片.其对 格列 卉特什的相对生物利辟度盘.%。向大雄等【”以普通片为参比制剂,鹞 根总黄酮缓释片在家犬体内的生物利用度为 %,并表现出较好的缓释特性。 脂质体和纳米脂质体技术 脂质体撤早是指天然脂类化台物悬浮在水中形成的具有双层封闭的泡囊.现 在也可由人工合成的磷脂化合物来制各。其对人体无毒性、无免疫原性、可生物 降解,可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的央层中,从而增加药物的溶解度。 纳米脂质体?小单室脂质体,是磷脂依靠疏水缔台作用在水中自发形成的一种分 子有序组合体,为多层囊泡结构,每层均为类脂取分子膜,层阃和脂质体内核为 水相,般分子膜问为油相,膜厚度约为.是粒径小于的一类单室脂质 体。纳米脂质体作为一种新型的药物截体,具有生物膜特性和药物传输能力.将 难溶性药物包裹在脂质积分子层中.可以动态地增加难溶性药物的溶解度,显著 提高药物的服跨膜吸收及体内生物利用度陆”;磷脂本身是细胞膜成分. 因 此纳米胎质体经口服进入体内无毒,生物利用度高,不引起免疫反应,在生物相 容性等方面具有显著优势,倥所载药物在人体内的传输卫为方便。对纳米脂 质体 表而进行修饰,还可达到靶向的作用。 等”制备了紫杉醇一纳米脂质体,得到的纳米脂质体平均粒径小于 ,包封率商。%。在药代动力学研究中发现,与紫杉醇对照制荆相比,紫杉 醇.纳米脂质体在血中的代谢速度相对较慢,血药浓度相对较高,治疗肺癌的效 果更好。等”用纳米脂质体作为的载体对人肠腺癌单层细胞的渗透率 等进行了研究,发现.纳米脂质体在肠内的袁观渗透速率远远高于撮佳肠 ,到达肠上发细胞后私滞在细『胞. 道吸收值,这可能是于在吸收过程一 从而发摊作。结果表明,纳米脂质体作为的找休能显著提商其生物利? 度。 共研磨技术 年药物与轴料批同研瓣技术不始祚药学领域麻】,它通过降低药物的东太学博学位论 结晶度、增加比表面积、改瞢可润福;:性等作用促进水难溶性药物的溶出.这种技 术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果明显等特点。等删选用聚 乙二醇和羟丙基甲基纤维素与硝苯地平共同研磨. 发现药物在共研磨混合物中以~的细小微粒存在,辅料中羟甲基的数目 可能与增溶效果直接相关,共研磨混合物有效地提高了硝苯地平的生物利用度。 固体鹰质纳米粒 利用类脂为载体材料,将药物包裹或内嵌于类腊核中.制成粒径约为~ 的固体胶粒给药系统。其突出的优点是所含有的固体脂质成分是机体可 利用、可生物降解的;与聚台物纳米粒子相比,它的毒性更低;由于药物被包封 在固体脂质形成的骨架中,不存在药物在贮存过程中的泄漏问题;具有缓释、控 释和靶向作用.同时避免了有机溶剂不能完全去除的缺点。实验还投现,脂质基 质的甘油酯脂肪酸链越长,其降解速度越慢.生物利用度越高洲。 等成功研制..口服给药后,.血药浓度在 恒定在~ 以,作用持久。市售的注射液给药后血药浓度峰值超过 腭,.药物的副作用较大,药效维持时间较短。柚等【”制各了多西他赛 固体脂质纳米粒,在药代动力学实验中发现,药物在血液中半衰期和平均滞留时 阐明显延长,可有效提高多西他赛的口服生物利度,减轻副作用。 纳米结晶 纳米结晶是近年来兴起的一种药物载体,能显著提高药物的溶解度和生物利 用度,不仅适用于难溶于水的药物.同时适用于难溶于脂的药物。纳米结晶仅山 药物和作为稳定剂的少量表面活性剂组成,不含基质材料。纳米结晶独特的 粒径 大小和组成决定了其更高的生物利用度、稳定性和安全性,从而为相关药物的开 发提供了更为广阔的前最。等帅‘以聚乙烯吡咯烷酮为稳定剂 采用湿磨法制各了达邪唑.纳米结晶粒径为,并与传统混悬剂粒径为 进行比较,发现其绝对生物利用度从.%提高到.%。此外,纳米结 晶也可以减少药物在胃肠道内的变化.消除食物教应的影响。等 在阿瑞毗坦人体药代动力学试验中发现,受斌者分别口服和 的阿瑞吡坦一纳米结晶,在饮食和禁食状态时药物的位分别为. 和 .几乎无食物效应的影响。岫等删研究也发现,纳米结晶药物的饱和溶 解度大、溶解速度快。相当于增加了局部剂量.且能改变肠壁通透性.从而提高求人学博?学也论文 生物利用度。 液固压缩技术 液周压缩技术是利用溶剂溶解水难性药物,然后用涂层材料吸收后得到固 体粉末的一种技术。逢秀娟婶“在尼莫地甲缓释片的制备】运用此种技术.使难 溶于水的尼莫地平溶出度增太.提高了生物利用度。 药物的口服吸收是一个复杂的生理过程,影响因素较多,相对于其他给药选 径.口服给药具有更大的不可预测性。难溶性药物的口服给药常由于吸收差、生 物利用度低而受到限制.随蓊药学领域中新技术、新材料的发展,这一限制已 逐 渐被打破,各种新的增溶技术和缓,控释制剂技术在水难溶性药物中已得到广泛 应用,难溶性药物通过口服给药也可获得较好的吸收和生物利用度。 以超速薄膜冷冻法制备载药系统的研究 超速薄膜冷冻法 ,是基于袭岭冻薄膜技术的一种 革新,可以柬制备药物粉末。液滴在冷【体表丽的冲击和凝固已经被应用于电 器和半导体产业米制备薄层冻结物料。此类制备过程的包括超速冷冻法,喷射成 型法,热喷圈层法,液滴玲冻法,淬火凝固法,血浆或粉末喷涂沉积等。近年来 这个技术才被用来改善难溶性药物的溶解度和生物利用度。超遮薄膜冷冻法是指 将药物和辅料的溶液滴加于导热系数为~低温冷冻;体表面的方法 甲一圃? ?“哑???? 嘲.超迪薄艘抟排刮;例小“”。制蔷过程如髑.所示,将不同的溶液从大约的高度湔加于旋转的充末大学博十学位论女 满了干冰或液氮的不锈钢转于上。为了尽量减少凝结在不锈钢转子上的水蒸气, 超速薄膜冷冻法的制各装置必须要放置在湿度小于%的干燥箱里。应用旋转 的 不锈钢转子的优点是可以连续不停的在低温下制备粒子。随着液滴撞击在低温固 体表面.一个薄薄的圆盘或晶片就形成了。并且迅速冷却直到凝固。凝固的圆形 薄片被刀片刮下.落盛满干冰或者液氮的接收盘里。当一批样品制备完后.接 收盘及所含的圆形薄片被一同转移到冻干机里进行冷冻干燥以除去所含的溶剂。 超速薄膜冷冻法在选择溶剂时,除了考虑溶质的溶解度和是否容易升华以外,还 应考虑溶剂在撞击和凝固时的流体动力学。因为快速的热传导,导致了较高的过 饱度和成核率.使得超速薄膜冷冻法像其他的冷冻技术一样,可以在冷冻过程中 阻止药物和辅料溶液的相分离,使药物以分予状态分散于辆料之,有望成为制 各共有良好理化性质的药物微粉的技术。 早期应用超速薄膜冷冻法,主要是研究纳米级药物微粉的理化性质,用以进 行概念验证【删,后来的研究慢慢扩展到对比不同的快速冷冻技术?。像其他的 快速冷冻技术一样,超速薄膜冷冻法制备的药物微粉也能形成多种粒予大小 和形 态。等强过改变溶剂系统,可以控制达那唑:纳米粒子的袭面形态 和颗粒形状。以乙腈为溶剂,得到的是均匀球形的选那畔:纳米粒子,如图? 所示。而以叔丁醉为溶剂,则得到的是一些球形颗粒和些扁平,条状及不规则 状的粒予。如图.所示。车立子的形态差异是由溶液的冷却速率决定的.由红外 酣. 粒子扫描电镜蹦选那唑:/乙腈选那畦:叔醇 :二 ,即砷 拍摄的照片可知,?厚的乙腈圆盘薄片要远比加凹,厚的叔丁醇圆盘薄片的 冷却速率更快。乙腈体系制备的药物微粉具有均一的粒径得益于其更快的冷却速率,有效地阻止了粒子在冷冻过程中的增长。虽然乙体系具有巫快的冷却述率. 但是随后的理化性质研究表』.两种体系制备的微粉的表面积,接触角和溶出性 质均无统计学差异,药剂学特性优异,.等.以法制备的牛清白蛋 ? ,粒子丝朴状.粒径约~,度多在~ .之间。制备纳米棒的溶剂的冷却速率在乙腈和叔丁醇之。有趣的是. 纳米棒的形态也是处于均匀球彤的达那唑:/乙腈体系和盘形的达那 唑:/叔丁醇体系之『】。因此,超速薄膜冷冻浊所制蔷的粒子的形态受冷却速 率影响较大.可以迸过选择不同的溶剂来控制。 超速薄膜冷冻过程所达到的冷却速率已足够保证能制备稳定的无定形态纳 米粒子。”等叫的研究表呱超速薄膜冷冻法的冷却速率只有,低 干喷雾冷冻液体法 /和喷雾冷冻干燥法。但是由超速薄膜冷 冻法制备的乳酸脱氢酶 ,纳米粒子的酶活性与喷雾 玲冻液体法制备的一致。且显著高于喷雾冷冻干燥法。因此,冷却速率在~ 并不是制各稳定的蛋白质微粉保持蛋白活性的必要条件。空气一水分 接触面积是其他冷冻技术中引起酶活性改变的主要因裘。实际上.可以优化超速 薄膜冷冻法,减少接触面积.保持酶的活性。对于古有大分子的制剂,微粉具有 极高的表面积会增加其内在的币稳定性,因为高表面积会引起高吸水性和潜在的 活性搅失,因此.需要更加仔细的构建制备过程。 等“以超速薄膜冷冻法成功的制备了以伊曲威唑为模型药物,以不 同比例的.或羟丙基甲基纤维素.为辅料的靶向药物传递 系统。不同的拽体在不同的比例下可以表现出不同的形态和表面积。 超速蕈膜冷冻法可以用来提高局部给药,如肺部给药的生物利用度。以伊曲 : 康唑:鼹酵:卵磷脂: /为处方的制剂,与先前喷雾冷冻法制备 的控释制剂相比,药物动力学参数有了明显的改善。这应该归功于纳米粒子粒径 的减小,表面积的增大和肺部促渗透剂一卵磷脂的应用。有研究表明无定形 态药 物进入肺组织后易溶解.达铡过饱平?状态并】以增加药物嗷收的动力““’。以 /制蔷为 超速薄楚冷冻法将他克莫司原羊药速冻.并将他克萸?:乳睁: 无定眵态纳米微粉。他兜萸??原料药:”燥过样巾暇咕黼形成他兜筵州纳米结 品。两种制剂与蟓料药扪比均能挺高浒?述率.而他克奠词:乳特配方在模拟删,