济南市高苯丙氨酸血症发病率调查及其临床表型、生化表型与治疗

济南市高苯丙氨酸血症发病率调查及其临床表型、生化表型与治疗 山东大学 硕士学位论文济南市高苯丙氨酸血症发病率调查及其临床表型、生化表型与 治疗效果和脑部MRI特征的关系 姓名:邹卉 申请学位级别:硕士 专业:儿科学 指导教师:汪翼 20061201 原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名: 幺髯 日 期: 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位沦文。 (保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名:婢导师签名: 山东人学硕士学位论文 济南高苯丙氨酸血症发病率调查及其临床表型 生化表型与治疗效果和脑部,,，特征的关系 中文摘要 第一部分:济南市高苯丙氨酸血症发病率调查 目的:对济南市新生儿进行新生儿疾病筛查，了解济南市新生儿高苯丙氨酸血症(,,,)发病率，以及经典型苯丙酮尿症和四氢生物蝶呤缺乏症的发病比例。 材料和:应用细菌抑制法对,,,,年至,,,,年济南市(包括市中、历下、槐荫、天桥、长清、历城六区和平阴、济阳、章丘、商河四县)新生儿进行筛查，血苯丙氨酸(,,,)浓度大于,,,,,,确诊为高苯丙氨酸血症(,,,);对血苯丙氨酸浓度浓度大于,,,,,,,者行四氢生物蝶呤(,,,)负荷实验，血苯丙氨酸浓度小于,,,,,,,者行苯丙氨酸、四氢生物蝶呤联合负荷实验，同时行尿喋呤谱分析以及红细胞酶学测定。血苯丙氨酸浓度在口服,,,后无明显变化，尿喋呤谱分析基本正常的患儿诊断为经典型苯丙酮尿症:血苯丙氨酸浓度在口服,,,后下降至正常，尿喋呤谱生物喋呤降低的患儿诊断为,,,缺乏症。分析济南市高苯丙氨酸血症的发病率并计算经典型苯丙酮尿症和,,,缺乏症患者比例。比较济南市高苯丙氨酸血症发病率和全国高苯丙氨酸血症发病率。 结果:济南市共筛查了,,,,,,例新生儿，确诊高苯丙氨酸血症患儿,,例，发病率,:,,,,，与全国总发病率,:, ,,,,比较差异具有显著性意义(,,,(,,)，其中经典型,,例，占,,,的,,(,,,，,,,缺乏型,例，占,,,的,(,,,，与国内目前报道的发病率占,,,的,,,,,相比，差异无显著性意义(,,,(,,)。 结论:济南市高苯丙氨酸血症发病率为,:,,,,，高于全国高苯丙氨酸血症发病率，四氢生物蝶呤缺乏症发病率与国内报道比较差异无显著性。 山东大学硕士学位论文第二部分高苯丙氨酸血症临床表型、生化表型与治疗效果的关系 目的:研究不同类型高苯丙氨酸血症临床表型、生化表型(苯丙氨酸浓度)与治疗效果的关系。 材料和方法:济南市确诊的,,例高苯丙氨酸血症(其中经典性,,,,,例，,,,缺乏症患儿,例)和山东省其他地市确诊的,,例,,,缺乏症患儿共,,例患儿作为研究对象，经典型苯丙酮尿症患儿给予低苯丙氨酸饮食，根据年龄不同按每日摄入苯丙氨酸量,,,,, ,,,,,不等，每,,蛋白质摄入量不低于,,, , ,蝇，以保证供给足够的蛋白质及热量以满足患者生长发育的需要。,,,缺乏症患儿给予三种药物:四氢生物蝶呤、左旋多巴及,一羟色氨联合治疗，同时正常饮食。治疗过程中监测血苯丙氨酸浓度，定期测定患儿的身高、体重、头围，评价体格发育情况，治 疗,年后通过,,,,,,,量表测发育商，对经典型,,,患儿根据控制血,,,浓度不同分为三组:控制不良组:浓度大于,,,,,,,;控制不稳定组:浓度控制,,,, ,,,,,，波动大;控制良好组:浓度持续小于,,,,,,。,,,缺乏症患儿按照确诊时是否出现神经系统症状分为两组:有神经系统症状组和无神经系统症状组。应用,,,,,,,’精确概率检验比较,组患儿的体格发育和智力发育情况。 结果:,组患儿之间的身高、体重指标差异无显著性意义，与同年龄组正常儿章相比差异也无显著性意义。经典型,,,患儿控制不良组发育商为,,(,,;控制不稳定组发育商为,,(,,，控制良好组发育商为,,(, ,,。控制良好组发育商高于控制不良组及不稳定组，差异具有显著性，(,,,(,,)，控制不良组与不稳定组之,’日,发育商差异无显著性意义，(,,,(,,)。,,,患儿有神经系统症状组发育商为,,一,,，无神经系统症状组发育商为,,(,,,，后者比前者发育商高，差异具有显著性意义，(,,,(,,)。 结论: 不同临床表型和生化表型的高苯丙氨酸血症患儿经治疗后体格发育无差别，但智力发育有差别。经典型,,,智力发育水平与血苯丙氨酸浓度相关，浓度的升高或波动较大均能严重影响患儿智力水平。,,,缺乏症患儿治疗效果与丁,始治疗的时间密切相关。 山东大学硕士学位论文 第三部分高苯嚣氨酸蓝症患歹,艟叁蒺瘸变范豳与 临床表型、生化袭型的关系 目的:研究不同临床表型、生化表型(斑苯焉氨酸浓度)离苯霹氨酸血疫患者脑白质病变,刚异常范围的差异。 糖辩窝方法:艨雳豢鼹,?鼓零对,,铡经过派疗,筝爆瓣毫笨嚣氨酸囊瘥患儿进行脑,,，扫描，观察其脑部白质病变范围，并根据,,,,,,,,的方法对,,,， ，,鑫蔟舅鬻范匿翊分凳,缀。瓣经典黧,,,壤摇不翳悫,,控麓矗,,,浓度不嗣分为三组:控制不良组:浓度大于,,,,,,,，,例;控制不稳定组:浓度波动失,—,,,,,,,，,铡;控簸良好缀:浓度小于,,,,,,，,,铡。对,,,缺乏症患儿按照确诊时是否出现神经系统痰状分为丽组:蠢神经系统症状缀,,例鞠无神经系统症状组,例。应用秩和检验比较,组患儿在治疗盾,,，脑部白质瘸变评缀的差冥。 结果:所有患者的,姒均显示不同程度的脑白质病变。病变程度分级在,,缓之阕。黪经龚登,,,恚，,，盘,,,浓爱控潮爱黟缝黪患,,蕊郭爨葳痿交湃级比控制不良组和控制不稳定组患儿脑部自质病交评级要低，差异有显箸性,,,,(,,);斑,,,浓液控铺不受组帮控割不稳定组患儿的藏囱质病交评级差辫无显著性(,,,(,,)。对,,,缺麓症患儿，在治疗前未发现神经系统受损症状的患,,在治疗后脑部白质瘸变评级要低于猩治疗前如现神缀系统受损害患,,的评缀。 结论:派疗后熙有患,‘仍有不爨程度蛉簸自质瘸交。对手经典型,,,惑，,，低浓度并且平稳的, ,,,水平有助于减少脑自质病变范围。对,,,缺乏症患儿，在渗疗藜来发褒享孛经系绞受援疰麸豹患,,焱溘疗嚣魄在治疗藩窭瑶秘经系绞受损害患儿的脑部自质病变范围缩小，提示对,,,患儿的早期鉴别和正确治疗只有羹要意义。关键词:高苯丙氨酸血症经典型苯丙酮屎症四氨生物蝶呤缺乏癜发病率 脑暾质病变核磁必振脱髓鞘 瀣东大学矮士学每论文 ,,, ,,,,,,,，，,,,,,,,《, ,, ,,,,,,,,,瑗,,,,,。,,酬嚣,,,越、, ,玳,, ,，,,,，,薯,,,,, ,嚣,,姒,, ,薹戤,’, ,,,旺, ,,, ,,,(:王趣豫,,,,,,,,,,,,，,,，, ,，,, ,,,,,,,,雕, ,,,,,, ,,,?限, ,嚣,,,譬,零 ,,,, , ,,, ,,;,,,,;, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,),, ,,,,, ,,,,,,;, ,,,,;,:,,,, ,,, ,,;,,,,;, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,),, ,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,,,,,，,,;,,,,,, ,,, ,,;,,,,;, ,,, ;,,,,,;,, ,,,,,, ,,, ,,,,;,,,;,( ,,,,,,,:,,,,, ,,,,,,, ,;,,,,,,, ,,,枞,, ,,;,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,(,，,, ,,,,,, , ,,, ,, ,,,, ,，, ,,,,,(,,, ,,,, ,,,,, ;,,;,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,(,,,),, ,,,,,, ,,,, ,,,,,, ;,, ,, ,,,,,,,,, ,, ,,,(,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,, ;,,,,,;,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,;,,,;,(,,,,,,, ,,, ,,;,,,,;, ,,量董,, ,, ,,,,, ,,, ,,, ,,,;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,, ,,,, ,,, ,,,,, ;,,,,,,( ,,,,,,:,, ,,,,,,,,, ,, ;,,,, ,, ,,, ,,,, ,,, ,:,,,, ,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,;,,,,;, ,, ,,,,,’,;,,,,,,,(,,, ,,;,,,,;, ,, ,,, ,, ,,,,, ,, ,,,,,, ,,,, ,,,, ,, ,,,,, ,,,,, ;,,,,,,。,,,,, ,,, ,,,懿,, ;,,,,(,,,,, ,,, ,, ,,,,, ,,;,,,,,;,, ,,, ,,,, ;,,,, ,, ,,,, ,,, ,,, ,,,;,,,,,, ,, ,(,,,(,,,;, ,,, ,, ,,,,,,,;,,,, ,,,,,,,,;,,,,,,,,,,;, ,,,, ,,, ,,,;,,,,,, ,,, ,,, ,,,,, ;,,,,,, ,,,;,,,,,,:,,, ,,;,,,,;, ,,, ,,, ,, ,,,,, ,, ,:,,,,，,,,;, ,, ,,;, ,,,,,,,,,, ,,,, ,, ,, ,,, ,,,,, ;,,,,,,(,(,,,,,嚣,, ,,,,, ,瓣,嚣,, ,, ,,,,,。,,,,,, ,,;,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,,;,,,,,, ,,, ,,, ,,,, ;,,,,,,( , 山东大学硕士学位论文 ,,,, , ,,, ,,,,,,,,孵, ,,,’, ;,,,,; 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,,,,;,;,;, ，,’, ,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,( 【,,, ,,,,,〕,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,(,,,),,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,;,(,,,,)，,,,,,,,,,,,,,(,,,),,,,, ,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,; ,,,,,,,;, ,,,,,,,，,,;,,,,;,，,,,,,,,,,,,, , 山东大学硕士学位论文 符号说明,,, 高苯丙氨酸血症,,, 苯丙酮尿症,,, 四氢生物蝶呤,,,, 四氢生物蝶呤缺乏症,,, 苯丙氨酸,, 发育商,,, 核磁共振,,,, 高效液相色谱仪 山东大学硕士学位论文 刖 吾 新生儿疾病筛查始于,,世纪,,年代，由于其良好的社会效益及经济效益， 逐渐被国际各国广泛接受并普及，成为预防医学的一项重要。中国新生儿疾 病筛查起步于,,世纪,,年代初，近年来发展迅速，,,,,年底卫生部正式下发 《新生儿疾病筛查技术》，加大了对这项工作开展的支持力度，目前筛查覆 盖人口占全国出生人口的,,,左右。高苯丙氨酸血症(,,,)，包括经典型苯丙 酮尿症(,,,)和四氢生物蝶呤缺乏症(,,,,)是国家立法筛查病种之一，发病率 较高、危害严重但有早期诊断方法及良好 治疗效果，近年来对其研究越来越深入，对于其疾病分型、不同类型的病变基础、基因分析均有了新的认识。特别是,,,缺乏症病例较少，国际目前在治患几约,,,余例，而国内得到确诊的患儿只有百余例川，尚有一部分患儿由于发现过晚丧失了最佳治疗时机，对其诊断治疗仍存在许多问题。根掘目前的报道，,,,发病率有地域性差异，中国北方地区较南方发病率为高，而在中国北方已诊断出的,,,缺乏症中，,,,左右病人为山东人，提示山东是,,,和,,,缺乏症的高发区，济南市是山东省会且为人口最为集中的大城市，了解济南的,,,发病情况对该病的深入研究有着重要的流行病学意义。 由于全国新生儿疾病筛查覆盖率在,,,左右，仍有许多地区尚未开展此项工作，特别是由于四氢生物蝶呤缺乏症的鉴别试验技术水平要求较高，国内不展此项工作的医院较少，多数,,,患儿未进行鉴别诊断即开始按照经典型,,,治疗，以至于造成许多四氢生物蝶呤缺乏症患儿的误诊，并贻误了对其治疗的最佳时期。目前四氢生物蝶呤缺乏症全国在治患儿仅有百余名?,。济南地区新生儿疾病筛查工作在困内开展较早，有规范的技术操作及诊治常规，属于高苯丙氨酸血症发病率较高且病源较集中的地区，对各种类型的鉴别诊断方法齐备，本课题除对济南市出生新生儿进行了大规模的筛查外，还进行了二百余例外地,,,患儿的鉴别诊断，诊断并收治四氢生物蝶呤缺乏症患儿,,例，其中包括,例经早期筛查未出现临床症状的患儿。目前对于山东省地域性发病特点研究尚无报道，本课题的研究将填补这一空白。国内外鲜有采用核磁共振的检测法方法确定高苯 山东大学硕士学位论文丙氨酸血症的脑白质病变，研究,,,患儿智力低下的病理基础，相信该研究成果对于其他地市开展新生儿疾病筛查工作会有很好的借鉴意义。 由于目前高苯丙氨酸血症病例数较少，缺乏对其临床分型、各种类型患儿的临床表型、生化表型(苯丙氨酸浓度)、脑白质病变及其 涞牧 档南低逞芯俊, 昀垂 谕舛愿弑奖 彼嵫 ?难芯咳鹊阏 腔 诨级 裕拢龋吹姆从Χ 鹌浼膊?嘈鸵约叭范ㄖ瘟品桨福 淳 瘟频幕级 橇Φ拖碌姆?』 硪约捌淠白质病变是否可逆，疾病的,临床表型、生化表型是否与治疗效果和脑白质病变相关，这些问题目前均在探讨研究中，这也是本课题的主要研究内容。 本课题主要研究内容分为以下三部分: 第一部分:主要通过对济南市新生儿高苯丙氨酸血症的筛查，得出济南市的发病率，并和全国的发病率进行比较;同时对,,,患者进行,,,缺乏症的鉴别诊断，计算,,,缺乏症占,,,的百分比，并与全国的百分比进行比较。 第二部分:通过对不同临床表型生化表型的,,,进行治疗，分析不同血,,,控制水平的经典型,,,患儿的体格发育、智力发育和血液中,,,的关系，特别提出血,,,浓度不稳定对预后的影响;分析,,,缺乏症患儿治疗时机对体格发育、智力发育的影响。 第三部分:对不同临床表型生化表型的,,,患儿进行,砒检查，分析血液,,,控制水平和经典性,,,患儿脑白质受损范围的关系，分析,,,缺乏症患儿治疗时机与患儿脑白质受损害范围的关系。 , 山东大学硕士学位论文 第一部分:济南市高苯丙氨酸血症发病率调查 自,,世纪,,年代以来，中国新生儿疾病筛查开始起步并于近年来得到迅速 发展。,,,,年底卫生部正式下发《新生儿疾病筛查技术规范》，迸一步加大了新 生儿疾病筛查工作开展的力度。高苯丙氨酸血症(,,,)，包括经典型苯丙酮尿 症(,,,)和,,,缺乏症(,,,,)，是国家立法筛查病种之一，发病率较高， 国内报道约为，:,,,,,，但有地域性差异，北方地区的发病率高于南方地区‘,,。 济南地区 新生儿疾病筛查工作在国内开展较早，有规范的技术操作及诊治常规， 本课题通过对济南地区,,,,年至,,,,年新生儿高苯丙氨酸血症的筛查结果分 析，报告了济南地区高苯丙氨酸血症的发病率，并分析了经典型苯丙酮尿症和,,,缺乏症的比例，以了解高苯丙氨酸血症在济南地区的发病特点。 材料和方法 ,、研究对象:,,,,年至,,,,年济南市(包括市中、历下、槐荫、天桥、长清、历城六区和平阴、济阳、章丘、商河四县),,,,,,例新生活产婴儿(包括早产)进行筛查、诊断与鉴别诊断。 ,、设备和方法: ,(,新生儿高苯丙氨酸血症筛查和确诊 ,(,(,仪器和材料 仪器:平板玻璃(,,(,;,,,,(,;,)，有机玻璃框架，超净工作台，,,”,培养箱，芬兰产荧光读数仪，自动洗板仪，孵育,振荡仪，加样器，,,,打孔器，,,,实验血片塑料支架，冰箱。 材料:新生儿疾病筛查滤纸干血标本应用,,,,,,滤纸按照新生儿疾病筛查滤纸干血斑标本采集方法采集;苯丙氨酸标准浓度纸片， ,,,,,公司产,(,,,,,,,,,—,噻酚丙氨酸，枯草柯菌,,,,,,,,芽孢悬液，青霉素酶，,,,,,,’,培养液:芬兰,,,,,,,,,,苯丙氨酸荧光测定法试剂盒。 ,(,(,应用美国,,,,,,,博士创建的细菌抑制法进行筛查，步骤如下 (,)制作培养板:琼脂,(,,加蒸馏水,,,,,后置于,,,,,三角烧瓶中，在沸 , 山东大学硕士学位论文水浴中使其加热充分溶解，自然冷却至,,,,,,?后加入,,,,,,’,培养液,,,,，,(,,,,,,,，抑制剂,(,,,，枯草杆菌孢子悬液,(,,,,，青霉素酶液,(,,,,，充分混允后倒入大平板培养盘，冷却凝固后防御,”,冰箱中备用。 (,)加样:将含有培养基的平板放在预先编有号码的纸模板上，用,,,直径的打孔器打下标准血片，质控血片，和待测血标本，用镊子将血片放在相应的编号上，然后盖上玻片。 (,)孵育和观察:将上述平板放入,,,培养箱中过夜(,,(,,,)，次日取出，在该琼脂板上量取标准品和待测血标本四周的细菌生长环直径，通过标准曲线的回归方程，计算标本中的苯丙氨酸含量。 (,)血苯丙氨酸浓度大于,,,,,,者视为可疑阳性，先行原标本复查，再召回新生儿进一步取样复查，进行苯丙氨酸定量分析。 ,(,(,苯丙氨酸定量分析 新生儿疾病筛查血苯丙氨酸浓度大于,,,,,,者召回复查，做苯丙氨酸定量 分析，具体步骤如下: (,)用打孔器在滤纸上围绕血样中央对称地打下,,,直径的标准品、质控物和待测标本，并依次放置到洁净的白色酶标板孔内。 (,)每孔加入,,,(,,的,,,乙醇溶液，用塑料粘胶盖密封酶标板孔，室温振荡 (,,,转,分),,,,,( (,)用多道加液器转移,,,,洗涤液到另一块白色酶标板内，加,,山反应混合液后用塑料粘胶盖密封酶标板空，室温振荡(,,,转,分),,,,，在,,?保温,,分钟。 (,)每孔加,,,,(,,冷的铜试剂，用来冷却反应混合物至室温。 (,)室温保温,,分钟。 (,)),,,入铜试剂后,,,,,,,,内在荧光读数仪上检测每孔的荧光值，发射波长为,,,,,，激发波长为,,,,,。 (,)利用电脑酶标工作软件，自动处理绘制标准曲线，计算待测标本的苯丙氨酸浓度，判定结果。 大于,,,,,,者确诊为高苯丙氨酸血症。 ,(,经典型,,,与,,,缺乏症的鉴别诊断。 山东大学硕士学位论文 根据卫生部下发的《新生儿代谢性疾病筛查》中的鉴别诊断方法，对确诊的高苯丙氨酸血症患儿行进一步鉴别诊断。 ,(,(, ,,,负荷试验 ,)血浓度大于,,,,,,,者行,,,负荷实验 若 患儿初始血浓度大于,,,,,,,，予口服,,, ,,,,,,,。服后,小时、,小时、,小时、,小时、,,小时分别采血，应用,(,(,的荧光测定法测血苯丙氨酸浓度。 ,,)血浓度小于,,,,,,,者行苯丙氨酸、,,,联合负荷实验 若患儿初始血浓度小于,,,,,,,，先口服苯丙氨酸,,,,,,,,，之后,小时、,小时、,小时采血测血苯丙氨酸浓度，之后口服,,, ,,,,,,,，服后,小时、,小时、,小时、,小时、,,小时分别采血，应用,(,(,中所采用的荧光测定法测血苯丙氨酸浓度。观察血苯丙氨酸浓度变化。 ,(,,尿喋呤谱分析 行负荷实验时，口服,,,之前及口服,,,后,小时留患儿尿液，采用高效液相色谱仪(,,,,)进行尿喋岭谱分析。具体步骤如下: ,)尿标本处理:新鲜尿液收集后马上加入抗坏血酸(每,,尿液加入,,,,,抗坏血酸)，滴注在专用滤纸上避光晾干，用,,,直径打孔器打下,,个点，加入双蒸水,,,，避光振荡,小时，将尿液溶出过滤，测定时尿液离心过滤后取上清液,,,，,,,，加入,,,, ,,,,,,(，，再加入,,,,,,,,，离心过滤，测定肌酐浓度，并以,(,,,, ,,,稀释使肌酐浓度在,,,,,,,,。 ,,)在用,,,,分析时选用不同浓度甲醇作为流动相，碳(,,组成层析柱为固定相，用反向层析法进行尿蝶呤分析。先将标准品注入,,,,中每次注射,,，,,,，经检测器检测显示出各标准蝶呤浓度的蝶呤峰，从中得出,种蝶呤(,,,,,,,,,、,,,,,,,,,、 ,,,,,,,,,,,,,,,)的峰面积，再逐个注入待测尿标本，每个尿标本重复两次注入,,,,，与标准品注射量相同，得出待测标本的蝶呤峰面积，经统计处理计算出待测样本,,,,,,,,,(,)和,,,,,,,,,(,)的含量( ,(, ,红细胞内二氢蝶呤还原酶(,,,,)酶的测定: 干血滤纸片测定红细胞内,,,,酶活性，以确定是否为,,,缺乏症中,,,,缺乏型。 山东大学硕士学位论文 ,(,(,疾病类型判断: 经典型苯丙酮尿症:血苯丙氨酸浓度在口服,,,后无明显变化，尿喋呤谱 分析基本正常; ,,,缺乏症:,,,负荷试验:血苯丙氨酸浓度在口服,,,后下降，其中, 一丙酮酰四氢蝶呤合成酶(,,,,)缺乏型,—,小时降至正常，二氢蝶呤还原酶 (,,,,)缺乏型,小时后降至正常: 尿喋呤谱分析:,,,,缺乏，生物喋呤明显降低，新蝶呤明显增加，生物喋 呤(,)与新喋呤(,)比值降低，,,(,,,，,)往往小于,,,;,,,,缺乏时 新蝶呤可正常或稍高，生物蝶呤明显增加，,,,降低，,,增高或正常。 ,(,统计学方法以中华预防医学会报告中国主要筛查实验室的,,,万新生 儿筛.