康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构和功能的影响

康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构和功能的影响 康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构和功能 的影响 中国临床康复第卷第期2006-07—15出版 ChineseJournalofClinicalRehabilitation,July152006Vo1.10^o.26 康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构和功能的影响冰? 毕研贞,余茜 151 ? 综述? 泸州医学院附属医院康复医学科,四川省泸州市646()0O 毕研贞?,男,1970年生,山东省菏泽市人,汉族,泸州医学院在读硕士, 主治医师,主要从事中枢和外周神经功能康复的研究. 通讯作者:余茜,博士,副教授,硕士研究生导师,泸州医学院附属医 院康复医学科.四川省泸州市646O0o 四川省科学技术基金资助项目(20o2—20) 中圈分类号:R742文献标识码:B文章编号:167l一5926(2006)26-0151-03 收稿日期:2006-04-30修回日期:2006-05—28(O6-55—4—3019/SN?Q) Efleetsofrehabilitationtrainingonthestructureandfunction ofbraintissuesinratswithcerebralinfarction BiYon?zhen.YuOion DepartmentofRehabilitationMedicine.AmliatedHospitalofLuzhon MedicalCollege,Luzhon6460OO,SichuanProvince,China BiYon?zhen*,Studyingformaster'sdegree,Attendingphysician,Depart? mentofRehabilitationMedicine.A佑liatedHospita10fLuzhouMedical College.Luzhon6O00,SichuanProvince,China CorrespondenOeto:YuQian,Dactor,Asseciateprofessor,Tutorofmaster, DepartmentofRehabilitationMedicine,AffiliatedHospitalofLuzhon MedicalCollege,Luzhou昏}6O0o,SichuanProvince,China Supportedby:theScienceandTechnologyFoundationProgramof SichuanProvince.No.20o2—20 Received:20o6—O4—30Accepted:2(306-05—28 Abstract OBJEL3lVE:Itisagreedthattherehabilitationtrainingresultsinneural functionalrecoveryaftercerebralinfarction.whileitsdefinedmechanismis notclearatpresent.Toreviewtheeffectsofrehabilitationtrainingonthe braintissuestructureandfu【nctionrecoveryinratswithcerebralinfarction andsummarizeitspossiblemechanism. DATASOURCES:Acomputer.basedonlinesearchofMedlinedatabase wasundertakentoidentifyarticlesaboutrehabilitationtrainingandratsof cerebralinfarctionorcerebralischemiapublishedfromJanuary2000to October20o5byusingthekeywordsof"cerebralischemiaorcerebralin? farction.rehabilitationtrainingorphysicaltraining,rat"English.Atthe sametime,ChineserelevantatticlesweresearchedinChinaJoumalFull- tooxtDatabase(cJFD)Chinesetechnologyperiodicaldatabasepublished hetweenJanuary2000andOctober2005withthekeywordsof''cerebral infarction.rehabilitationtraining,rats". STUDYSELEC11.0N:Inclusivecriteria:tlledatawereselectedfirstly, andallarticlesrelatedtotheinfluenceofrehabilitationtrainingonbrain tissuestructureandfunotionalrecoveryinratswithcerebralinfarction wereselected.Exclusivecriteria:reviewsandelinicalresearcharticles wereexcluded. DATAEXTRACT10N:Totally65articlesofratswithcerebraljnfarction orcerebralischemiawithrehabilitationtraining.Atierreadingabstractor fu11.text.thecontentsofthesearticleswereclassifiedandarranged,of which17articleswereassociatedwithreviews.Thesearticlescontained8 articlesoneffectofrehabilitationtrainingonbraintissuestructfireplastici? tyinratswithcerebralinfarction.3articlesaboutrecombinationandele? vationofneurofunction,6articlesoneffectanditsmechanismofprotein andgenomics.Thus,48articleswereexcludedbecauseofthekeyofdis? cussionandsimilarcontent. DATASYNTl町IS:?Rehabilitationtrainingaftercerebralinfarction couldmakebrainregionaajacenttoinfarctedcerebraltissueschange adaptivelyandplastically,nerveprecursorcellsindentategyrusprolifer— ate.astroeytesincrease,numberofsynapsisincrease,conductiveftInction strengthenandstructurerefine.(Therehabilitationtrainingwasgoodfor theminificationofcerebralinfarctedvolume,improvesthebloodsupplyat oppositebrainandinfarctedregion.?Therehabilitationtrainingcould markedlyacceleratetherecoveryoflimbmotorfunctionandlearningmem? oryfu【nctioninratswithcerebralinfarction.?Therehabilitationtraining couldenhancetheexpressionofmultipleneuroprotectivefactorsaftercere? bralinfarction.whichinducedtissuerear,up?regulationofmarkedfac— tarsexpresgionofnervecellsanditsregeneratedsynapsis.Theseup?regu? lationofproteinfactorsreflectedthattherehabilitationtrainingcouldac. celeratetherecoveryofneuralfunctioninratsaftercerebralinfaretion fromdifferentallgles.atthessinetime,italsoshowedthatthemechanism ofrehabilitationtrainingfacilitatingneuralfunctionalrecoveryaftercere? bralinfarction. CoNCLUSIoN:Therehabilitationtrainingcanpromoterecoveryoflimb motorfunctionandabilityoflearningandmemoryinratsaftercerebralin. fraction,shorteninfarctedvolume,increasesynapticplasticityofsurvival cerebraltissue,andincreasethegeneticexpressionofprotectiveprotein factorinbraintissues. BiY-Z,Yu0Effectsofrehabilitationtrainingonthestrudureandfundionofbrain tissuesinratswithcerebralinfordion.~ttongguoLinchuangKandu2006;10{26}:151- 3{Chinal 毕研贞,余茜康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构和功能的影响uJ.中国临床康复, 2006,10(261:151—3[www.zglddcam} 摘要 目的:康复训练促进脑梗死后神经功能恢复已成共识,而其确切机制目 前尚不明了,综述康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构与功能恢复的影 响,归纳其可能的作用途径. 资料来源:应用计算机检索Medline2o00—0l/20o5一l0期间与脑梗死或 脑缺血,康复训练和大鼠相关文献,检索词:"cerebralischemiaorcere? bralinfarction,rehabilitationtrainingorphysicaltraining,rat",并限定语 言种类为English,以及中国期刊全文数据库,中文科技期刊数据库 2000一O1/2005—10期间的文章,限定文章语言种类为中文,检索词"脑 梗死,康复训练,大鼠". 资料选择:纳入标准:对资料进行初审,选择包含康复训练对脑梗死大 鼠脑组织结构与功能恢复影响的基础研究文章,排除标准:筛除综述类 及与临床研究的文章. 资料提炼:选出以康复训练对脑梗死或脑缺血大鼠为研究对象的文章 65篇,通过阅读摘要或全文对文章内容进行分类整理,其中l7篇与综 述内容关系密切,l7篇论着中包含:关于康复训练对脑梗死大鼠脑组织 结构可塑性的影响8篇;关于神经功能的重组和提高3篇;相关蛋白质 和基因组学的作用及其机制6篇.因论述侧重点及内容相似等原因排 除48篇. 资料综合:?脑梗死后的康复训练可使与梗死脑组织毗邻的脑区发生 适应性可塑性改变,齿状回神经前体细胞增殖,星形胶质细胞增多,突 触数目增加,传导功能增强,结构更精细.?康复训练有利于脑梗死体 积的缩小,改善对侧大脑和梗死区周围的血液供应.?康复训练可明显 促进脑梗死鼠肢体运动功能和学习记忆能力的恢复.?康复训练促进 脑梗死后多种神经保护性因子的表达,使组织修复,神经细胞及其突触 再生的标志性因子表达上调.这些蛋白质因子表达上调,从不同角度反 映了康复训练可促进大鼠脑梗死后神经功能的恢复,同时也揭示了康 复训练促进脑梗死后神经功能恢复的机制. 结论:康复训练可促进脑梗死后大鼠肢体运动功能及学习记忆能力恢 复,使梗死灶体积缩小,增强健存脑组织的突触可塑性,提高脑组织内 保护性蛋白因子的基因表达. 主词:脑梗塞/康复;大鼠;功能恢复;疾病模型,动物 O引言 目前,康复训练促进脑梗死后神经功能恢复已逐 渐形成共识,而其确切机制目前尚不明了.本文应用计 算机检索Medline2000—01/2005—10期间与脑梗死或 脑缺血,康复训练和大鼠相关文献,以及中国期刊全文 数据库,中文科技期刊数据2000—01/2005一10期间的 152 ISS|N167l一5926CN21—1470/R. L:c?kf23385083L~siaa.com毕研贞.等.康复训I练对脑梗死大鼠脑组织结构和功 能的影响 文章,将康复训练对脑梗死大鼠脑组织结构与功能恢 复影响的研究进展综述如下. 1康复训练对脑梗死大鼠脑组织形态学的影响 近来,网状滚筒运动,转棒运动,平衡木行走,网屏 训练,踏车运动等都已被应用于提高脑可塑性和功能 的动物研究中,成年脑的损伤可导致与损伤脑组织毗 邻的脑区发生适应性可塑性改变.脑损伤后的康复训 练可调整这种可塑性改变,康复训练对神经元和突触 结构的影响是神经功能提高的基础【".体力活动通过作 用于神经干细胞增殖来刺激神经再生,许多特殊功能 如运动学习可以从细胞池中募集具有神经再生功能的 细胞参与受损神经的功能恢复圆.脑梗死大鼠运动训练 后可见星形胶质细胞和突触数目呈同步增多,突触传 导功能增强,损伤对侧的后肢感觉运动代表区?/?层 每个神经元的树突分枝和神经毡体积都明显增大,结 构更精细p卅.康复训练可能通过以下途径促进缺血性 脑损伤后齿状回神经前体细胞增殖:?激发缺血性脑 损伤后海马区神经生长因子的释放.?促进,诱导脑内 DNA的合成,激发细胞的有丝分裂.?通过促进脑内 血液循环,影响缺血性脑损伤后海马区兴奋性氨基酸 受体,5一羟色胺作用通路中谷氨酸和5一羟色胺的代 谢.另外,有研究发现,经康复训练的脑缺血大鼠都可 见到齿状回颗粒神经元数目增加,处于齿状回分子层 内外的每个神经元突触数目也都有增加【".还发现动作 练习可以独立地使分子层内外的突触前末梢内的线粒 体数目增加,这提示在与损伤区毗邻的脑区存在着行 为训练和突触可塑性的联系,突触前末梢线粒体数目 变化可能是突触可塑性的相关代谢变化.进一步的突 触构型分析表明,进行屏蔽训练和成对饲养的脑缺血 鼠,突触再生以单个突触结为主,而在复杂环境中进行 技能学习训练的脑缺血鼠突触再生以多个突触结为 主,并且穿孔性突触的密度增加四. 大部分研究结果证明康复训练有利于脑梗死体积 的缩小,改善对侧大脑和梗死区周围的血液供应.康复 运动可使大鼠梗死灶周围区神经细胞数目明显增多, 侧枝循环得到改善,组织水肿减轻,有助于早期梗死体 积减小.继续康复训练使梗死区边缘有大量的胶质细 胞增生,并有散在的小血管芽向坏死区生长,使梗死体 积进一步减小,并促进梗死灶周围及正常脑组织结构 的重组和功能水平的改变[61.但亦有人发现,一旦脑梗 死已发生24h,随意运动的介入将对组织学和生理学 上的改变没有影响,这种差异可能因训练方式及运动 介入时间不同所致,所以,对梗死体积的影响因素有待 于进一步研究.使动物随意运动30d后与制动动物相 比,前肢运动皮层代表区第V层血管密度明显增高, 康复训练可使运动皮层血管密度增加更明显同.Swain 等[Sl对进行踏车训练30d及未训练对照组大鼠摄取运 动皮质前肢代表区MRIrr2加权像,质子信号强度在 运动组明显减低,这个结果与运动皮层前肢代表区的 毛细血管贯注及血容量明显相关,延长运动时间可增 加毛细血管储备,说明发生在大脑皮层运动区的毛细 血管增生是对延长运动训练有力的适应. 2康复训练对脑梗死大鼠行为学的影响 许多研究发现进行平衡,旋转,抓握力,行走等功 能训练的脑梗死大鼠,在神经行为,平衡及协调能力, 协调整和功能,前爪抓握力及肌力等,各项功能评估中 成绩均明显优于制动组,证实康复训练对偏瘫鼠神经 功能恢复起着重要的作用. 研究表明,损毁双侧海马动物的学习记忆能力明 显下降,大鼠的分辨学习,防御条件反射的保持及空间 习得能力都有破坏[91.余茜等【明证明经康复训练的脑梗 死大鼠Y迷宫分辨学习能力明显高于未经训练的脑 梗死大鼠;在一次性被动回避反应记忆测试中,康复组 大鼠的记忆保持能力明显好于对照组,说明康复训练 可促进脑梗死大鼠学习记忆能力的恢复.其机制可能 为康复训练使大鼠健侧海马突触体胞浆游离钙离子浓 度明显升高(但未达到使细胞损伤的程度),原因是健 侧海马神经元钙通道发生了某种形式的可塑性变化, 使Ca内流发生易化,Ca内流引起细胞兴奋有利于激 活更多蛋白的表达,在形态上表现为健侧大脑突触结 构参数的改变,突触界面曲率,突触后膜致密物厚度和 穿孔性突触百分率增加.同时海马N一甲基一D天冬氨 酸受体通道开放电导水平,开放时间和开放概率的改 变,进一步增强了突触传递功能,使其习得性长时程增 强(L1rI))形成速度明显加快,结果是影响整个脑的场 电位P300,平均峰潜伏期缩短,进而影响梗死大鼠的 学习记忆行为,记忆痕迹更巩固[1q.目前,康复训练后 患侧海马是否发生同样的变化尚需进一步研究. 3康复训练对相关生化化学,基因组学及蛋白质组学 的影响 3.1脑源性神经营养因子的基因表达康复训练可明显 提高脑内脑源性神经营养因子及其酪氨酸激酶B受 体的水平,运动训练增强脑组织对损伤的适应性反 应,部分地是通过上调神经营养因子表达如脑源性神 经营养因子来实现的【互嘲.Vaynman等【卅在大鼠运动训 练期间用脑源性神经营养因子受体抗体选择性阻断 海马区的脑源性神经营养因子分子作用,1周后发现 运动训练队大鼠认知功能的促进作用被阻断,学习记 忆能力降低到了静止对照组水平.这说明运动训练提 高大鼠的学习记忆能力与脑源性神经营养因子的提 高有关., 脑源性神经营养因子是突触可塑性重要的调制因 ISSN1671-5926CN21—1470/Rl如t如中国临床康复'2006年7月15日第1o第塑 子,是学习效率的标志性物质.采用PCR技术发现运 动训练可从不同途径诱导脑源性神经营养因子,酪氨 酸激酶B受体,反应元件结合蛋白,突触蛋白I的 mRNA水平增加.康复训练还可通过提高突触蛋白I 和脑源性神经营养因子的磷酸化水平,而影响他们的 活化状态,进而影响神经元的可塑性.脑源性神经营 养因子还可同时升高自身和酪氨酸激酶B受体的 mRNA水平旧.这表明运动训练可以通过一反馈环路 增强脑源性神经营养因子对突触可塑性的影响. 3.2Tubulin蛋白质表达Tubulin是神经细胞发生的标 志蛋白,段淑荣等[161发现脑梗死大鼠康复训练7d 后,梗死灶周围Tubulin的表达明显较造模对照组强 (P<0.05),且于康复训练14d后梗死灶周围Tubulin 表达达高峰,21d后略有回落,但仍保持较高水平,明 显高于造模对照组<0.05).神经功能恢复的机制可 能为康复训练可促进梗死灶周围神经组织Tubulin的 表达,抑制脑损伤后Ca2+内流,钙蛋白酶激活和微管蛋 白的分解,从而减轻神经细胞骨架崩解,阻止延迟性 轴突断裂的发生,减少神经元死亡,有助于神经功能 恢复. 3.3其他相关蛋白质因子的表达神经细胞黏附因子是 免疫球蛋白超家族成员,在神经系统发育,损伤后修 复及可塑性变化中具有重要作用.贾子善等【71将大脑 中动脉闭塞大鼠进行跑笼训练后,观察梗死灶周围皮 层神经细胞黏附因子mRNA的表达,结果梗死灶周围 皮层神经细胞黏附因子mRNA表达明显高于非训练 组(P<0.05).突触素是突触小泡膜上的一种含糖的 膜结构蛋白,该蛋白在研究领域被广泛用于标记轴突 终末,是突触重建的重要标志之一,也是监测神经发 育和突触密度的一种重要标记物.康复训练的脑梗死 大鼠于7,14,21d突触素表达均较未训练脑梗死大鼠 明显提高,差异显着(P<0.05),反映了康复运动可增 加对皮层的信息输入,引起梗死灶周围突触发芽和突 触再生.突触数量及密度的增加. Fos蛋白在一定程度上可反映神经元的功能活 动,常被用于示踪神经功能通路.实验中发现Fos阳性 神经元在大鼠脑梗死后出现,康复训练后大量增加, 且梗死侧和对侧大脑皮质均出现Fos阳性神经元,而 对侧皮质的阳性神经元明显多于梗死侧,提示康复训 练可使皮质神经元功能激活.此外,大鼠脑梗死后,康 复训练还可使皮质梗死灶周围出现S-l00,胶质原纤 维酸性蛋白和Nestin阳性染色细胞,并随时间延长反 应增强;诱导缺血周边区神经生长因子,转化生长因 子,碱性成纤维细胞生长因子等神经营养因子的表 达;促进缺血周边区生长相关蛋白43,微管相关蛋白 2及降钙素基因相关肽的表达上调. 153 总之,在脑梗死后这些蛋白质因子,或者是神经保 护性因子,可促进损伤组织修复,促进神经元和神经胶 质细胞生长,促进神经元轴突和突触再生;或者是组织 修复,神经细胞及其突触再生的标志性因子.所以这些 蛋白质因子表达上调,从不同角度反映了康复训练可 促进大鼠脑梗死后神经功能的恢复,同时也揭示了康 复训练促进脑梗死后神经功能恢复的机制. 4展望, 脑血管病已成为当今社会第三大死亡原因及首位 至残因素.随着中国老龄化社会的到来,发病率呈明显 上升趋势.对脑血管病患者发病早期进行及时,有效的 康复训练是提高脑血管病患者生活质量,减少残疾,最 大限度回归社会的一个重要措施.动物实验证明运动 训练对大鼠脑组织结构和神经功能恢复均能产生积极 的影响,所揭示的康复训练促进脑梗死后功能恢复的 机制,能更有效地指导人类脑卒中后的功能恢复,而目 前这种恢复机制的生物学基础研究还相当不充分.相 信随着神经生物学,分子生物学等基础学科及临床康 复学的发展,康复训练促进脑卒中后神经功能恢复机 制的研究必将有更大突破. 5参考文献 1BrionesTLsuhEjozsaLetaLChangesinnumberofsynapsesandmitochon- driainpresynapticterminalsinthedentategyrusfollowingcerebralischemia andrehabilitationtraining,BrainRes2005;1033(1):51—7 2KempermannG,VanPraagH,GageFH.Activity-dependentregulationofneu? renalplasticityandselfrepair.ProgBrainRes2000;127:35-48 ,等.脑梗死大鼠运动训练后星形胶质细胞与突触和 3谭来勋,孙圣刚,张双国 运动功能的变化叨.中华物理医学与康复杂志,2005,27(10):581-4 4ChuCJjonesTA.Experience-dependentstructuralplasticityincortexhetero- topictofocalsensorimotorcorticaldamage.ExpNeurol2000;166(2):403-14 5BrionesTLSuhEjozsaLeta/.Behaviorally-inducedultrastructuralplasticity inthehippocampalregionaftercerebralischemia.BrainRes2004;997(2):137— 46 6MatinR,WilliamsA,HaleS,eta/.Theeffectofvoluntaryexerciseexposureon histologicalandneurobehavioraloutcomesafterischemiebraininjuryinthe rat.Physiol^2003;80(2—3):167—75 7KleimJA,CooperNR,VandenBergPM.Exerciseinducesangiogenesisbutdoes notaltermovementrepresentationswithinratmotorcortex.BrainRes2002;934 (1):1-6 8SwainRA,HarrisAB,WienerEC,eta1.Prolongedexerciseinducesangiogenesis andincreasescerebralbloodvolumeinprimarymotorcortexoftherat.Neuro- science2003;117(4):1037-46 9HigashiH,MenoJR,MarwahaASta/.Hippoeampalinjuryandneurobehavioral deficitfollowinghyperslycemiccerebralischemia:effectoftheophyllineand ZM241385.JNeurosurg2002;96(11:117—26 1O余茜,李晓红,何成松.康复训练对脑梗死大鼠学习记忆与健侧海马突触体胞 浆游离Ca2+浓度的影响【J]冲华物理医学与康复杂志'2Oo4,26(4):209-11 11余茜,李晓红,何成松.康复训练对脑梗死大鼠学习记忆与听觉P300认知电 位的影响【J].中华内科杂志,2004,43(1):52—3 12KimMW,BangMS,HanTR,eta1.ExerciseincreasedBDNFandtrkBinthe eontralateralhemisphereoftheischemieratbrain.BrainRes2005;1052(1):16— 2l 13KhimJAjonesTA,SchallertT.Motorenrichmentandtheinductionofplastiei- tybeforeorafterbraininjury.NeurochemRes2003;28(11):1757—69 14VaynmanS,YingZ,Gomez-PiniHaF.HippoeampalBDNFmediatestheefficacy ofexerciseonsynaptieplasticityandcognition.EurJNeurosci2004;20(101: 2580-90 15VaynmanS.YingZ,Comer-PinillaF.Interplaybetweenbrain-derivedneu- rotrophiefactorandsignaltransduefionmodulatorsintheregulationoftheel- fectsofexerciseonsynapfie-plasticity.Neuroscience2003;122(3):647—57 16段淑荣,张璇,王勋.等.康复训练对脑梗死大鼠梗死灶周围微管蛋白表达的 影响【J].中华物理医学与康复杂志,2005,27(7):387-90 l7贾子善,赵大为,槐雅萍,等.运动训练对局灶性脑梗死大鼠梗死灶周围皮层 NCAMmRNA表达的影响忉冲国康复医学杂志,2005,20(7):502—3