鼻腔给药的研究进展

鼻腔给药的研究进展 鼻腔给药研究进展 余婷 药学一班 2010071118 【关键词】鼻粘膜给药;鼻腔生理;脂质体;吸收促进剂 鼻粘膜给药(intranasal administration)不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始 到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域:?鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒;?呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位;?嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递 至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上 皮，含有较多杯状细胞，基底膜较厚。上皮细胞纤毛的摆动，可把黏着的细菌或异物向咽部推进，然后经口腔咳出。鼻腔黏液中含有约95%的水、2%的黏蛋白、1%的盐和1%的其他蛋白质，如白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶以及乳铁传递蛋白等，以及<1%的脂质。黏液的黏弹性主要归功于黏蛋白。黏蛋白由多肽主链和寡聚糖链连接组成。鼻腔黏液中的肽酶和蛋白水解酶是影响多肽蛋白质类药物鼻腔吸收的因素之 一[5]。Kristian P Doyle等[6]发现，通过鼻腔给药，骨桥蛋白多肽类物质在中风治疗中有神经保护作用。 3.鼻腔给药的优点 3.1 使用方便，患者顺应性好，特别适合婴幼儿与某些特殊病症 鼻腔给药制剂携带与使用均较为方便，不必考虑饭前饭后的给药时间间隔。婴幼儿患病时往往不能配合治疗，因此，即使病症适合，但大部分常规剂型不方便使用，而鼻腔给药以其使用方便的优势易于被婴幼儿接受[7]。 3.2 吸收迅速 鼻腔黏膜上有众多的细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积，上皮下有丰富的毛细血管，故药物吸收迅速;而鼻咽部丰富的淋巴管对一些药物的吸收也起着重要作用[8]。 3.3 吸收充分，副作用小 药物吸收后直接进入体循环，不经门静脉，无肝脏首过效应，特别是对在胃肠液与胃肠壁中易代谢的或首过效应较大的药物确是有效的给药途径，而鼻腔黏膜对药物代谢极微弱[9]。 3.4 鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的新途径 鼻腔、鼻窦与颅脑关系极为密切，不仅鼻颅之间存在潜在的细微通道，而且12对脑神经中有3对(三叉神经的眼支及上颌支，嗅神经和面神经分支)分布于鼻腔黏膜。因此，药物经鼻后可刺激鼻内神经，使其产生反射性调节，调节脑部和内脏功能，从而对脑部和全身起到治疗作用。鼻黏膜可吸收被动扩散和主动转运的药物及亲脂性和亲水性药物或分子量小于1000的药物，若加入适当吸收促进剂，分子量大于6 000 的药物也能被较好地吸收。胃肠道难以吸收的水溶性大的极性药物，通过鼻黏膜会有很好的吸收[10]。 艾片经静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究表明，小鼠静脉给予艾片后迅速分布到各组织器官，之后在组织器官迅速消除，随着时间的延长，药物在各组织器官中的浓度逐渐降低，在体内没有蓄积。鼻腔给药吸收分布较快，在给药1min即能在各个组织中检测出龙脑。比较AUC的大小可以发现，鼻腔给药和静脉给药的AUC大小顺序分布几乎一致，都是在心、脑、肾中分布较多，在肺、脾、肝中分布较少;而鼻腔给药的相对靶向系数均在50% , 70%，相对脑靶向性最大，为68.37%，脑靶向效率也最大，为26.07%[11]。 Clovis O. Da Fonseca等[12-13]对晚期复发性胶质母细胞瘤进行给药方式研究，结果表明鼻腔给药单贴紫苏醇，能成功治疗晚期复发性胶质母细胞瘤。Guoliang Zhang等[14]睾丸酮对大鼠鼻腔给药，能增加其运动、探索等行为。 二、影响鼻粘膜吸收的因素 1.生理因素 (1)吸收途径:鼻粘膜吸收途径包括经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道。以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。许多亲水性药物或离子型药物从鼻粘膜吸收比其他部位黏膜好，因为鼻粘膜上水性孔道分布较丰富。药物经鼻粘膜吸收的机制为主动转运或被动扩散[15]。 (2)鼻腔pH:鼻腔的pH是影响药物吸收的因素之一。成人鼻腔分泌物的正常pH为5.5-6.5，婴幼儿为5.0-6.0。由于鼻腔黏液较少，每天仅分泌1.5-2.0mL，缓冲能力差，鼻用制剂的pH对药物的解离度和吸收有较 大影响，通常在pH4.5-7.5间选择一个最佳值以提高药物的吸收[15]。 (3)鼻腔血液循环:鼻粘膜极薄，黏膜内毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解。有些口服首过效应很强的药物，如尼莫地平纳米乳鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当[16]。鼻腔的血液循环和分泌机制对外界影响或病理状况均很敏感。 (4)纤毛运动:鼻粘膜纤毛清除作用可能缩短药物在鼻腔吸收部位滞留时间，影响药物的生物利用度。有些药物鼻腔吸收良好，生物利用度与静脉注射相当，但可能对鼻粘膜纤毛具有严重毒性，可不可逆地抑制纤毛运动。 对人参皂苷Rg1鼻腔给药的可行性研究中，研究人员采用“在体蟾蜍上腭法”考察人参皂苷Rg1对纤毛的毒性;采用HPLC法考察人参 皂苷Rg1对大鼠鼻腔酶和pH的稳定性;采用“大鼠在体鼻腔循环灌流法”考察人参皂苷Rg1鼻腔黏膜吸收的特点。试验结果: 2%的人参皂苷Rg1溶液无纤毛毒性,因此人参皂苷Rg1鼻腔给药是安全的。人参皂苷Rg1对鼻腔的酶和pH稳定,可以通过鼻腔给药。人参皂苷Rg1的相对分子质量为800,小于1000。因此从理论上来说,可以通过鼻腔黏膜吸收。实验数据也证明了人参皂苷Rg1可以通过鼻腔吸收。在250,1000 mg/L,随浓度增加,药物的吸收速率有先升高后降低的趋势。但总体吸收的速度较慢,说明鼻腔对药物的吸收还是较少,提示在处方筛选时要考虑加入吸收促进剂。人参皂苷Rg1对纤毛运动无影响、对鼻腔的酶和pH稳定,且其水溶液的pH在生理可以接受的范围内、通过鼻腔有一定的吸收[17]。 2.剂型因素 鼻粘膜给药常采用溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂以及吸入剂等，发挥局部或全身治疗作用。近年来生物粘附性微球和凝胶剂取得一定进展。鼻腔气雾剂、喷雾剂、和吸入剂在鼻腔中的弥散度和分布面积较广泛，药物吸收快，生物利用度高，疗效一般优于同种药物的其他剂型。溶液剂在鼻腔中扩散速度较快，分布面积较大，药效也较好。混悬剂的作用与其粒子大小及其在鼻腔吸收部位中保留的位置和时间有关。凝胶剂和生物粘附性微球因黏性较大，能降低鼻腔纤毛的清除作用，延长与鼻粘膜接触时间，可改善药物的吸收[18]。 三、鼻腔给药新剂型 1.脂质体 在鼻腔给药制剂中，脂质体已经研究较多。由于其主要成分为磷脂和胆固醇，它们包裹药物表面形成“保护膜”，这样就决定了脂质体能够更好地与机体细胞组织相容，使其生物依从性良好;并且药物不能直接接触黏膜，不被蛋白酶分解，从而减少了其对机体的不良反应[19]。 在卡巴拉汀脂质体的制备及其大鼠鼻腔给药的药代动力学研究中，研究者制备了卡巴拉汀脂质体, 研究其在大鼠鼻腔给药的药代动力学。采用硫酸铵梯度法制备包载卡巴拉汀的脂质体, 考察粒径、zeta电位和包封率, 测定脂质体在磷酸盐缓冲液中的释放; 大鼠鼻腔给予卡巴拉汀脂质体,以安替比林为内标, 采用高效液相色谱?串联质谱法 (HPLC/MS) 测定血浆中卡巴拉汀的浓度, 运用DAS 2.0软件拟合药代动力学参数。经筛选制备的脂质体包封率为 (33.41 ? 6.58) %,平均粒径在154,236 nm, zeta电位 (?10.47 ? 2.41) mV。脂质体的体外释放符合一级动力学方程。大鼠鼻腔给药后, Cmax, Tmax 和 0.15) mg/L, 15 min 和 (89.06 ? AUC0??分别为(1.50 ? 8.30) mg?L?1?min。可见卡巴拉汀制备成脂质体经大鼠鼻腔给药后, 吸收迅速、血药浓度可以达到一定水平[20]。 研究人员对大鼠鼻腔给以载有柔性脂质体的氢溴酸加兰他敏后，对乙酰胆碱酯酶抑制剂的药代动力学参数做了研究，发现，制备成脂质体给药，有良好的效能[21]。 2.吸收促进剂 大多数多肽蛋白质类药物鼻粘膜吸收的生物利用度较差，可通过 一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用。良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激小，促进吸收作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。近年来对鼻腔吸收促进剂研究较多，主要有胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂等。 环糊精及其衍生物是常用的吸收促进剂。药物与环糊精形成包合物，可减少药物与酶的接触，抑制药物降解，提高药物在鼻腔环境的稳定性。与其它常用表面活性剂类促透剂相比，环糊精类对鼻黏膜局部刺激性较小，浓度小于10,时对鼻黏膜通透性的影响具有可逆性，有较高的安全性和耐受性。当鼻腔给予药物- 环糊精包合物时，药物可透过鼻黏膜吸收，环糊精则被纤毛清除，较少吸收，作为鼻腔给药赋形剂，具有广阔的应用前景[22]。 3.鼻腔疫苗 鼻腔疫苗作为注射以外的免疫途径是近年来鼻腔给药研究的一个新方向。目前绝大部分的免疫采取的都是注射途径，显然患者的依从性低，尤其对于儿童。而且，耐药性菌株产生的周期不断缩短，新近禽流感(H7N9)等疫情的连续爆发，这些都不仅迫切要求疫苗的有效性和安全性，尤其还要求其能够实现迅速普及性免疫。由此，科研工作者们开始积极开发新型的更理想的免疫途径。研究发现，鼻腔黏膜免疫不仅能够诱导局部黏膜免疫应答，而且也能诱导系统免疫应答，尤其能更有效地预防那些经鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果与皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更强烈。同时，鼻腔黏膜免疫给药方便，较之注射用疫苗不会给病人带来痛苦，改善了患者的依从 性，适合大范围人群免疫而无注射针头引起交叉感染之虞并降低治疗费用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取决于抗原的剂型[23]。 四、结语 近年来，鼻腔给药的研究发展迅速。在基础理论的深入研究，高分子聚合物的合理创新应用，新的给药装置的完善下，相信在不久的将来我国将有更多的鼻黏膜给药的新产品投放市场，从而最终实现鼻腔给药制剂市场利益最大化，从而更好地服务于人类健康。 【参考文献】 [1] 任晓辉，陈新梅.胰岛素黏膜给药研究进展.中国医院用药评价与分析,2013,13(1):87-89. 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