大环内酯类药物在慢性鼻-鼻窦炎中的应用

环内酯类药物是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,自从被应用到临床以来,大环内酯类药物在上呼吸道和下呼吸道疾病的治疗中起着重要的作用,除了其抗菌效果,近十余年来,越来越多的证据明,部分大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节活性。许多体外和临床试验已经证实大环内酯类这方面的作用。慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)的发病机制是复杂的,解剖结构变异并不是主要的原因,CRS的主要病理学改变和病理生理学机制是炎性反应过程,而不完全是细菌感染的过程,对CRS治疗的主要目标是抗炎,而不是抗感染。小剂量、长期大环内酯类药物治疗CRS,已经被欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗意见书(EPOS 2007)作为A类药物推荐[1]。EPOS 2007是由国际知名鼻科学者根据循证医学研究证据而提出的,已经成为目前国际鼻科学界公认的指导性文件,国内目前也有相关研究的报道,但在临床应用上,仍未受到足够的重视。现就这方面的研究综述如下。 1 大环内酯类药物治疗CRS的临床研究 鼻内镜外科技术在临床上的应用给慢性鼻-鼻窦炎的治疗带来了革命性的变化,目前CRS治疗面临的窘境在于,各地方的内镜技术水平参差不齐,且几乎所有的患者都存在自身发病因素和发展过程,而现行的治疗却试图用同一种予以治疗,手术的并发症、长期使用类固醇的并发症以及CRS的术后的复发、症状的顽固,使人们认识到单纯一种治疗方案并不能完全适用每一个患者,CRS的治疗已趋向于多样化的综合治疗。日本人Kikuchi 及其合作者研究证明经过大环内酯类药物方案治疗的鼻窦炎研究对象在症状和体征上有近50%~100%的改善。Kikuchi[2]报道了接受柯-陆氏手术后症状无改善的慢性鼻窦炎26例,经过每天给予红霉素400~600 mg,平均持续7.9个月后,60% 流涕减少,50%后鼻滴涕减少,60% 鼻塞缓解,12%嗅觉减退好转,全部头钝痛均获缓解,且发现即使存在耐红霉素的流感嗜血杆菌也不影响疗效。1996年Hushiba和Baba[3]对45名成年慢性鼻窦炎(其中44%有前期鼻窦手术史)每天给予400 mg克拉霉素8~12周,治疗期结束后71.1%症状改善和鼻内镜检查好转。其中64%鼻分泌物黏滞度降低,56%鼻涕量减少,62%后鼻滴涕减少,51%鼻塞减轻。该研究同时发现,大环内酯类药物显示对慢性鼻窦炎的治疗效果是缓慢的,治疗2周后仅5%症状改善,4周后48%症状改善,8周后63%显示改善,12周后71%症状改善。Cervin[4]及其助手评估了大环内酯类(乙琥红霉素250 mg 2次/日或克拉红霉素250 mg 1次/日)在17位鼻窦炎手术后持续顽固鼻窦炎患者治疗效果,12人在治疗3个月有明显效果,并在治疗12个月后随访,3个月治疗后没有改善的患者放弃继续治疗,鼻内镜检查下鼻腔充血、脓性分泌物、鼻漏有明显的直观改善,同时患者的头疼症状也较少。国内方面,刘艳[5]等对80例CRS患者给予小剂量罗红霉素治疗,观察到明显的症状体征和相关检查上的改善。同样是罗红霉素的治疗,杨学明等[6]的治疗组的治疗效果明显高于对照组。 2 大环内酯类药物的抗炎作用机制 炎性细胞以及各种细胞产生的炎性因子是治疗炎症的重要环节。虽然大环内酯类的抗炎作用机制尚不完全明朗,也是目前对大环内酯类研究的焦点,但也已经获得相当部分的认识。大环内酯类主要通过影响中性粒细胞的功能,如细胞的移行趋化、脱颗粒、释放炎症因子等,以及抑制各种类型细胞产生炎性因子。已经有相当多的试验表明,无论是在体外还是体内,大环内酯类可抑制氧化剂的产生[7~10]。1996年Abdelghaffar[11]、2000年Schultz[12]分别报告了体外、体内大环内酯类还可抑制中性粒细胞脱颗粒,对中性粒细胞的移行和吞噬作用也有一定的影响。1996年Wenisch[10]等对口服阿奇红霉素、克拉红霉素、罗红霉素的研究发现,可明显影响多形核白细胞产生氧化剂,并降低其吞噬功能。大环内酯类对中性粒细胞的影响机制尚未清楚,可能是于蛋白激酶A[9]、磷脂酶生成D-磷脂酸的磷酸水解酶[11]等有关。大环内酯类潜在的影响细胞因子产生的机制尚未有明确的共识,可能与大环内酯类的抗菌作用机制一样,主要是通过影响微生物蛋白质的合成或控制基因表达而影响微生物蛋 白质的合成。2000 年Abe等[13]观察到克拉红霉素在人类支气管上皮细胞内抑制TNF介导的IL-8基因的表达。1999年Aoki等[14]的研究指出红霉素通过发挥活性氧中间物的抑制作用而对活化的人T淋巴细胞中NFKB转录活性产生抑制。慢性鼻窦炎中,大环内酯类药物通过抑制NF-kB的活性[15]产生强大的抗炎作用,在临床上取得了显而易见的效果。Nishi 等[16]给32例鼻窦支气管综合征患者每天应用400 mg克拉霉素后,进行症状及黏膜传输速率(糖精试验,STT),结果是鼻分泌物减少和sSTT增快,可明显改善由于炎症而导致的黏膜清除障碍。铃木等[17]给12例慢性鼻窦炎患者每天服用罗红霉素l50 mg治疗后,全部患者均获通气改善,并检测到鼻分泌物中中性粒细胞减少和IL~8水平下降。2002年,澳大利亚布里斯班的格里菲斯大学的一项体外研究[18]表明克拉霉素和泼尼松都能大幅度减少白细胞介素5 ,白细胞介素-8和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的生产,大环内酯类药物能够抑制炎性细胞因子产生的影响,其强度不低于类固醇,这更证实了大环内酯类潜在的强大抗炎作用。 3 大环内酯类药物对微生物的作用 CRS常易急性发作且迁延不愈,其重要的原因是细菌生物膜的形成。细菌生物膜可保护细菌逃避宿主的免疫攻击,逃避外界的物理化学刺激以及抗生素的杀菌作用。1999年, Costerton等[19]首先证实细菌生物膜存在,生物膜是慢性持续性感染的常见原因,细菌生物膜一旦形成就会具备两种对细菌本身的保护作用和滋生的园地,一是拮抗宿主的免疫保护机制,二是对抗生素产生抗药性,这是常规抗生素很难取得长期疗效的原因,生物膜还可不断的释放细菌,而导致局部炎症的迁延。细菌生物膜也是功能性内镜鼻窦手术后恢复不良的重要原因[20]。Takeda[21]观察到肺炎链球菌生物膜形成之后给予克拉霉素,生物膜在第2天开始被破坏,第3天明显减少,第5天完全消失,Richard等[22]证实了阿奇霉素可阻止铜绿假单胞菌生物膜的形成。大环内酯类药物可以从以下两个方面作用于细菌生物膜:①作用于细菌生物膜生成期所需的重要物质以抑制其形成:藻酸盐是生物膜初期形成的重要必需物质,在一项体外实验中,加入大环内酯类药物后的培养基中藻酸盐含量(4.91 mg)比没有加入的对照组(30.92 mg)明显减少(P<0.001)。在另一项小鼠体内实验中(肺中绿脓杆菌生物膜形成实验),提前给予克拉霉素干预的小鼠肺中没有生物膜产生,而未给予克拉霉素的小鼠则形成大量的生物膜。②对已经形成的细菌生物膜具有破坏作用并抑制其生长:大环内酯类药物通过作用于细菌生物膜的I基因区,导致细菌间沟通失败(细菌依靠I型菌毛的横向发展和Ⅳ型菌毛纵向发展以及细菌间的相互沟通保持其生长和性)、细胞膜功能缺失后降解。 大量研究[22~24]证实大环内酯类通过以上机制阻止生物膜的形成并破坏已形成的生物膜,从而到达彻底抗菌或者加强其他抗生素的杀菌作用,解决CRS迁延不愈或常急性感染的问。 4 大环内酯类药物治疗CRS的策略 大环内酯药物是一类含有14-16元环的独特抗生素。治疗CRS主要是作为抗炎药物使用,而不完全是抗菌。鼻黏膜慢性炎症是一个12周以上、非常缓慢的发展和修复的过程,因此,抗炎药物的使用原则上应不少于12周。2007 EPOS[1]更是对于大环内酯类药物在CRS的治疗给予了明确的,推荐14元环小剂量(常规抗菌剂量的1/2)长期口服,疗程不少于12周。这种治疗方法的探索始于20世纪90年代初期,文献报告大环内酯类药物一般在用药后2~4 h达到血液和组织中的最高浓度,然后逐渐下降,并以低浓度维持20 h以上,这种低浓度足以保证抗炎作用的持续性。大量的临床试验观察到,大环内酯类药物显示对慢性鼻窦炎的治疗效果是缓慢的,使用大环内酯类药物的CRS患者中,症状明显改善的基本上要在12周以后。而小剂量可以给予患者更好的耐受性,并能降低费用,有利于长期使用。有证据表明14元环大环内酯类药物(代表药物是克拉霉素)的生物利用度好、半衰期适中、对胃肠道的刺激小、肝脏解毒量小、患者耐受性好,可以长期(超过12周)使用。而 16元环、15元环由于药代动力学的差异,半衰期太长容易引起体内蓄积造成不良反应的增加(主要是消化系统),不适宜长期使用,对于其是否与14元环一样具有潜在的抗炎免疫调节作用,一直尚有争议。